精神神经疾病治疗药.ppt

第六章 精神神经疾病治疗药 Psychotherapeutic Drug Central Nervous System Drug 1 n根据其作用特点和临床应用可分为： n抗精神病药或称抗精神分裂症药，主要 用于各种精神分裂症， n 抗抑郁药，主要用于治疗情绪过分低落 等情感障碍性疾病。 n抗焦虑药，主要用于消除精神官能症的 焦虑状态及改善睡眠。 n抗躁狂药，主要用于治疗情绪过分高涨 等情感障碍性疾病。 2 第一节 经典抗精神失常药 Antipsychotic Drugs 3 多巴胺(DA)是脑内传递神经冲动的一种化学 物质。运动功能、自律过程、情绪和行为的控 制，都与多巴胺神经的活动有关。 多巴胺神经过度激活是产生精神病的原因， 而抑制多巴胺神经是精神病药物的基础。 4 n精神分裂症的病因是由于脑内多巴 胺（Dopamine）神经系统的功能 亢进，使脑部多巴胺过量、或者是 由于多巴胺受体超敏所致。 n药物的抗精神分裂症作用主要与阻 断多巴胺受体有关。 5 6 n多巴胺神经还和运动功能有关，阻断 了多巴胺神经受体，也必然损伤运动 功能，出现运动功能障碍的锥体外系 症候群。早期药物常有这种副作用， 称为经典抗精神失常药。 n锥体外系症候群：急性肌张力障碍， 即不自主地僵硬性收缩躯体的肌肉； 静坐不能，表现为坐立不安、不停地 动作；震颤麻痹症候群，表现为震颤 、僵硬，以及意识、记忆功能的明显 损伤。 7 多巴胺功能： 1调控锥体外系运动功能：黑质-纹状体，DA 的主要作用是调控姿势反射和运动功能 2调控精神活动：中脑-皮层-边缘叶，认知、 意识、情绪、感情 3调控垂体激素分泌：下丘脑-漏斗柄-垂体， 催乳素、黄体激素 4呕吐反应：中枢性呕吐是延脑DA神经元D2 功能兴奋的表现。 8 n经典抗精神失常药按其化学结构分 为5类: 1. 吩噻嗪类 2. 噻吨类 3. 丁酰苯类 4.取代苯甲酰胺类药物 5.二苯二氮卓类 9 1. 吩噻嗪类 吩噻嗪类化合物早在吩噻嗪类化合物早在18831883年已经合成，并无抗精神年已经合成，并无抗精神 病作用。是在研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪的构效关系病作用。是在研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪的构效关系 时发现的。时发现的。 10 n为了使吩噻嗪的中枢神经系统抑制作用与抗 组胺作用分开，对其结构进行了较小的改造， 将主环与侧链的两个氮原子之间的碳链改为直 链，异丙嗪抗组胺作用减弱而镇静作用加强， 进一步在环上2位引入氯原子，如氯丙嗪，临 床证明为很强的抗精神病药，从而使精神病的 治疗发生了根本的变化。 氯丙嗪氯丙嗪 11 吩噻嗪类药物的构效关系 2位取代能增强活性， 1，3，4位取代则活性降低。 2位取代基的作用强度与其吸电子 性能成正比，其抗精神病活性是 CF3ClCOCH3H0H。 12 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪母核与侧链上碱 性氨基之间相隔3个碳 原子是吩噻嗪类抗精神 病药的基本结构特征， 任何碳链的延长或缩短 都将导致抗精神病作用 的减弱或消失。 氯丙嗪氯丙嗪 13 吩噻嗪类药物的构效关系 侧链末端R1的碱性基团常 为叔胺，可为直链的二甲 胺基，也可为环状的哌嗪 基或哌啶基。其中含哌嗪 侧链的作用较强。 侧链碱性基团上的哌嗪环 上的羟基用长碳链羧酸形 成脂溶性酯后得到长效的 药物。 14 吩噻嗪类药物的构效关系 吩噻嗪母核中的硫原子和氮原子都可以用其电子等 排体来取代，硫原子可用-O-、-CH2-、-CHCH-、 -CH2CH2-等来取代，形成各种不同的杂环结构。 15 吩噻嗪类药物的空间构象 n吩噻嗪类药物分子与多巴胺受体表面的三个不同部位A 、B、C 相互作用而起效的。三个部位对药物结构专属 性要求的次序是BCA。 nB部位结构专属性最大。三碳链是抗精神病作用最适宜 的长度。 16 n受体表面的C部位含有吩噻嗪环沿N-S轴折叠,使两个苯环 平面互相垂直。由于分子是沿N-S轴折叠，因而X-取代基 也远离受体表面,使其仅有很小的空间影响。然而X-取代基 电性效应却明显影响环系统的电子密度。 nA部位要求药物分子结构的碱性基团必须与受体上的窄缝 相适应。若侧链氮上以庞大的取代基相连，则活性明显降 低。 吩噻嗪类药物的空间构象 17 吩噻嗪类药物的代谢 n此类药物的代谢产物极为复杂，代谢过程主要有 硫原子氧化为亚砜、苯环羟基化、侧链N-脱甲基和 侧链的N-氧化等。盐酸氯丙嗪可检测的代谢物有100 多种，仅尿中就存在20多种代谢物，其中7-羟氯丙嗪 、脱甲基氯丙嗪和二脱甲基氯丙嗪等为活性代谢产 物。 氯丙嗪氯丙嗪 18 氯丙嗪的代谢氯丙嗪的代谢 19 盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine Hydrochloride 化学名为N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐， 又名冬眠灵。 本品有吸湿性，盐酸氯丙嗪的水溶液显酸性反应，5%水 溶液的pH值为45。 氯丙嗪及其他该类药物具有的吩噻嗪母核，环中的S和N 都是很好的电子给予体，所以特别容易氧化。氧化产物非常 复杂，大约有十几种，最初的氧化产物是醌式化合物。 10 20 盐酸氯丙嗪的合成（掌握）盐酸氯丙嗪的合成（掌握） 21 奋乃静 Perphenazine n奋乃静的分子结构中含有吩噻嗪环，对光敏感，易 被氧化，在空气或日光中放置，会氧化逐渐变为红 棕色。本品的水溶液中加入氧化剂浓硫酸，呈品红 色，加热颜色变深。本品溶于稀盐酸，加热到80 ，加过氧化氢数滴，药物被氧化呈深红色，放置后 ，红色渐褪去。 n奋乃静具有安定作用，抗精神病作用比氯丙嗪强6 8倍。用于慢性精神分裂症、躁狂症、焦虑症及 精神失常等，亦有镇吐作用。可产生严重的锥体外 系副作用。 22 吩噻嗪类药物的稳定性（毒副作用） 过敏反应 23 噻吨类化合物结构特征 n将吩噻嗪环上的 氮原子换成碳原子 ，并通过双键与侧 链相连，形成噻吨 类，亦称硫杂蒽类 。 2. 噻吨类（硫杂蒽类） 吩噻嗪类吩噻嗪类 噻吨类噻吨类 24 几何异构体 侧链与母核2位上的取代基在同边者称为Z型（顺式异构体，cis -isomer），在异边者称为E型（反式异构体，trans-isomer）。 活性一般是顺式大于反式（如氯普噻吨顺式作用约为反式的7倍 ）。 2 2 25 氯普噻吨 Chlorprothixene n化学名为（Z）N,N -二甲基-3-(2- 氯- 9H- 亚噻吨基-9-)-1-丙胺 。 n氯普噻吨具有碱性，侧链的二甲胺基能 与盐酸成盐。 n氯普噻吨在室温条件下比较稳定，在光 照和碱性条件下，可发生双键的分解。 1 2 3 9 26 3.丁酰苯类 n丁酰苯类药物的发现： n对4-苯基哌啶类化合物进行系统研究时，合成了许多N-取代的 衍生物，当用丙酰苯基代替哌替啶氮上的甲基后，发现该类似 物镇痛效果较吗啡强100倍； n延长丙酰基得到丁酰苯基化合物，其镇痛效果仍比吗啡强，但 也惊奇的发现该化合物还有类似氯丙嗪的作用。 n当用简单的OH代替羧酸酯基后，发现化合物的阿片样作用消 失，而抗精神病活性增强，和氯丙嗪相比无论在活性还是强度 上均相当。 27 氟哌啶醇（Haloperidol） n化学名为1-（4-氟苯基）-4- 4-（4-氯苯基）- 4 - 羟基- 1- 哌啶基-1-丁酮 n氟哌啶醇对光敏感，需避光保存。 1 4 28 氟哌啶醇(Haloperidol) 三氟哌多(三氟哌啶醇 ,Trifluperidol) 苯哌利多(Benperidol) 29 丁酰苯类药物的构效关系 n丁酰苯结构中的第4个碳原子 上必须连有叔胺基团，这是保 持其抗精神失常活性所必需的 。尽管丁酰苯类与吩噻嗪类的 基本结构差别很大，但其侧链 部分仍有某些相似之处，如丁 酰苯类中的 Ar一C一C一C一C 一N 结构就与吩噻嗪类的侧链 部分Ar一N一C一C一C一N十 分相似。 30 丁酰苯类药物的构效关系: n所有的有效化合物在苯环的 对位都为氟所取代。 n酮基若被硫代羰基、烯基、 苯氧基取代或被还原，则抗精神 分裂作用减弱。 n延长、缩短三个碳原子的侧 链，或引人支链，都会引起活性 下降。 n叔胺常结合于六元杂环中， 如哌啶、四氢哌啶，哌嗪，通常 在环的4位上还有其它取代基。 31 4.取代苯甲酰胺类药物 舒必利(Sulpiride) n具有旋光异构体，其中左旋体为活性异构体。 n本品临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症，也有止吐 作用，既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应，止吐 ，抑制胃液分泌 n选择性拮抗D2、D3、D4受体，非经典药 舒必利舒必利 硫必利,新药 32 舒必利 （Sulpiride） n化学名为N- (1-乙基 - 2 - 吡咯烷基 ) -甲 基 -2 - 甲氧基 - 5- (氨基磺酰基)- 苯甲 酰胺 n舒必利在氢氧化钠中加热，水解释放出 氨气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝。 33 取代苯甲酰胺类药物 n 瑞莫必利 萘莫必利 n(Remoxipride) (Nemonapride) 34 n当将吩噻嗪分子 中的5位的硫原子 被-NH-取代及10位 的氮原子被-NC- 取代，得二苯二氮 卓类药物。 5二苯二氮卓类 吩噻嗪吩噻嗪 二苯二氮卓类二苯二氮卓类 35 氯氮平 氯噻平 洛沙 平 阿莫沙平 （Clozapine）（Clothiapine） （Loxapine） （Amoxapine ） 36 氯氮平（Clozapine）的特点 n特异性地作用于中脑皮层的多巴胺神经元 ，氯氮平对治疗精神病有效，而较少产生 锥体外系副作用 n为5-HT2A/2X拮抗剂，非经典药。 37 第二节 非经典的抗精神病药物 38 氯氮平 （Clozapine） n化学名为8-氯-11-（4-甲基-1-哌嗪基）-5H-二苯并 b,e 1, 4 二氮卓。又名氯扎平。 39 n氯氮平作用于脑边缘系的多巴胺受体，调 节多巴胺与D1受体和D2受体的结合功能， 本品还能与许多非多巴胺能的受体相结合 。 n氯氮平的口服吸收迅速，几乎100，吸收 后迅速广泛分布到各种组织，由于其亲脂 性强，可通过血脑屏障。本品对精神分裂 症的各种症状都有较好的疗效，是广谱的 抗精神病药，尤其是适用于难治疗的精神 分裂症。有严重的副作用，主要是粒细胞 减少症，但锥体外系副作用低。长期用药 会有成瘾性。 40 第三节 抗抑郁药 (Antidepressants) 15-34岁 死亡首位 中国每年28万自杀死亡 200万自杀未遂 41 2010年9月21日浙江高院副院长童兆 洪自缢身亡事件 n童兆洪遗书 n齐院长： n我得抑郁症数月，实在不堪忍受，难受至极，失 去信心，特别是不能工作了，真遗憾添乱了，谢 谢您的关心。 n我妻子和儿子都是很好很好的好人，我的行为使 他们不幸，希在可能情况下予以帮助。 n我骗妻子到外散步走出来，我想工作我真想去办 公室办公。 n希望大家都要保重身体！ 42 n抑郁症病因复杂，其中一种机制认为与脑 内单胺类功能失调有关。 n单胺类是机体内最重要的和最普遍存在的 神经递质之一。它们广泛分布人体大脑和 内脏。有去甲肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺 。 43 抗抑郁药和抗躁狂药是通过调节脑内去甲肾上腺素的 过少或过多以及提高5-羟色胺的含量达到治疗效果。 缺乏正常的5-羟色 胺和去甲肾上腺素 可致精神失常。去 甲肾上腺素功能亢 进表现为躁狂症， 低下时表现为抑郁 症。 44 抗抑郁药 n1.单胺氧化酶抑制剂 n25-羟色胺重摄入抑制剂 n3去甲肾上腺素重摄入抑制剂 n4.2肾上腺素受体阻断剂 45 1.单胺氧化酶抑制剂 n用异烟肼(Isoniazid)治疗结核病, 发现许多 结核病患者意外地产生情绪提高的副反应, 并能逐渐达到拟精神病状态。 n后来发现异丙烟肼为强的单胺氧化酶抑制 剂。因此异丙烟肼及其它肼类化合物临床 用作抗抑郁药。 n这是通过临床观察副反应而发现的新药。 46 47 单胺氧化酶抑制剂 n脑内具有两种单胺氧化酶亚型，即 单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化 酶B(MAO-B)。MAO-A选择性使5- HT和去甲肾上腺素代谢脱胺，故 认为MAO-A应是抗抑郁药的主要 靶酶。 48 单胺氧化酶A抑制剂 49 吗氯贝胺（Moclobemide） n化学名为4-氯-N-2-(4-吗啉基)乙基苯甲 酰胺。 n吗氯贝胺是特异性单胺氧化酶A(MAO-A)的 可逆性抑制剂。临床用于治疗精神抑郁症 。 50 吗氯贝胺的合成吗氯贝胺的合成 51 n摄入抑制剂抑制神经元对5-羟色胺的摄入， 延长5-羟色胺在突触作用部位的作用时间， 增强5-羟色胺引起的神经递质活性。 n选择性5-羟色胺摄入抑制剂，如氟西汀及其 代谢产物去甲氟西汀，帕罗西汀，舍曲林， 氯伏沙明，氟伏沙明都强烈抑制5-羟色胺的 再摄入，而对中枢的去甲肾上腺素和多巴胺 的摄取无影响。 25-羟色胺重摄入抑制剂 52 5-羟色胺摄入抑制剂 氟西汀 R = CH3 氯伏沙明 X = Cl 去甲氟西汀 R = H 氟伏沙明 X = CF3 53 5-羟色胺摄入抑制剂 帕罗西汀 舍他林 54 n万拉法新 (Venlafaxine)具有抑 制5-羟色胺和去甲肾 上腺素再摄入的作用 ，作用机制类似于三 环类化合物和选择性 5-羟色胺再摄入抑制 剂的。 55 5-羟色胺摄入抑制剂 56 帕罗西汀（Paroxetine） n化学名为(3S-反式) -3- (1,3-苯并二噁茂-5-基氧)甲基 -4-(4-氟苯基)-哌啶 n帕罗西汀有两个手性碳，其合成方法涉及到不对称 合成形成手性碳。现有的路线 11是首个不对称催化合 成帕罗西汀的方法，路线简洁，收率高。 n11 Johnson T A, et al. J. Am. Chem. Soc., 2001, 123(5):1004. 57 帕罗西汀的合成帕罗西汀的合成( (了解了解) ) 58 丙米嗪 (imipramine) 地昔帕明 (Desipramine) 氯米帕明 (Clomipramine) 安全可靠，起效迅速 3去甲肾上腺素摄入抑制剂 59 二苯并环庚三烯类 n普罗替林（ Protripty-line）对 去甲肾上腺素重 摄取的抑制作用 ，强于阿米替林 。 60 普罗替林 (Protriptyline) 阿米替林 (Amitrityline) 61 62 盐酸阿米替林（Amitriptyli