生物信息学的研究内容、方法及意义.pptVIP

生物信息学 1 生物信息学 说文解字：生物 + 信息 + 学 (bioinformatics) biology + information + theory 广义 应用信息科学的方法和技术，研究生物体 系和生物过程中信息的存贮、信息的内涵和信 息的传递，研究和分析生物体细胞、组织、器 官的生理、病理、药理过程中的各种生物信息 ，或者也可以说成是生命科学中的信息科学。 狭义 应用信息科学的理论、方法和技术，管理 、分析和利用生物分子数据。 2 生命信息系统 生物所处的时空系统 物质系统，信息传递与控制，能量 3 相关学科图示 4 广义概念图示 5 狭义概念图示 6 总结：生物信息学 生物信息学(Bioinformatics) 是一门新兴的交叉学科 ，是生命科学领域中的新兴学科，面对人类基因组计 划等各种项目所产生的庞大的分子生物学信息，生物 信息学的重要性将越来越突出，它将会为生命科学的 研究带来革命性的变革。 生物信息学是在生命科学的研究中，以计算机为工具 对生物信息进行储存、检索和分析的科学。 生物信息学是当今生命科学和自然科学的重大前沿领 域之一，同时也将是21世纪自然科学的核心领域之一 ，其研究重点主要体现在基因组学(Genomics)和蛋 白组学(Proteomics) 。 7 生物学基础速递 细胞(分子水平) 个体生命 生命之树 8 生命的分子基础 细胞/分子水平 DNA/RNA 蛋白质 糖 脂类 9 DNA结构和碱基互补原理 10 中心法则 11 生物信息学的历史 从人类基因组计划（从人类基因组计划（HGPHGP）说起）说起 12 曼哈顿原子弹计划 阿波罗登月计划 人类基因组计划 13 60年代初，美国总统Kennedy提出两个科学计划： 登月计划 攻克肿瘤计划 人类遗传信息的复杂性 人类基因组计划 (HGP，Human Genome Project) 目标：整体上破解人类遗传信息的奥秘目标：整体上破解人类遗传信息的奥秘 为什么提出为什么提出HGPHGP？ 14 生命活动三要素：物质、能量、信息 DNA: 遗传物质(遗传信息的载体) 双螺旋结构 A, C, G, T四种基本字符的复杂文本 基因（Gene）：具有遗传效应的DNA分子片段 DNADNA、基因、基因组基因、基因组 15 基因组(Genome)：包含细胞或生物体全套的遗传信息的全部 遗传物质。原核生物(细菌、病毒等) 真核生物(真菌、植物、动物等) 人类基因组： 3.2109 bp 16 HGPHGP的历史回顾的历史回顾 1984.12 犹他州阿尔塔组织会议，初步研讨测定人类整个基 因组DNA序列的意义 1985 Dulbecco在Science撰文 “肿瘤研究的转折点:人 类基因组的测序” 美国能源部(DOE)提出“人类基因组计划”草案 1987 美国能源部和国家卫生研究院（NIH）联合为“人类 基因组计划”下拨启动经费约550万美元 1989 美国成立“国家人类基因组研究中心”，Watson担任 第一任主任 1990.10 经美国国会批准，人类基因组计划正式启动 17 1995 第一个自由生物体流感嗜血菌(H. inf)的全基因组测序完成 1996 完成人类基因组计划的遗传作图 启动模式生物基因组计划 H.inf全基因组Saccharomyces cerevisiae 酿酒酵母 Caenorhabditis elegans 秀丽线虫 18 1997 大肠杆菌(E.coli)全基因组测序完成 1998 完成人类基因组计划的物理作图 开始人类基因组的大规模测序 Celera公司加入，与公共领域竞争 启动水稻基因组计划 1999.7 第5届国际公共领域人类基因组测序会议，加快测序速度 大肠杆菌及其全基因组 水稻基因组计划 19 1999.7 第5届国际公共领域人类基因组测序会议，加快测序速度 2000 Celera公司宣布完成果蝇基因组测序 国际公共领域宣布完成第一个植物基因组拟南芥全基 因组的测序工作 Drosophila melanogaster 果蝇 Arabidopsis thaliana 拟南芥 20 2001年2月15日Nature封面2001年2月16日Science封面 2000.6.26 公共领域和Celera公司同时宣布完成人类基因组工作草图 2001.2.15 Nature刊文发表国际公共领域结果 2001.2.16 Science刊文发表Celera公司及其合作者结果 21 我国对人类基因组计划的贡献 22 HGPHGP带来的科学挑战带来的科学挑战 随着实验数据和可利用信息急剧增加，信息的管理和 分析成为HGP的一项重要的工作 发现生物学 规律 解读生物 遗传密码 认识生命的本质 研究基因组数据 之间的关系 分析现有的 基因组数据 利用数学模型 和计算技术 23 各学科参与、协作：生命科学、数学、物理学、化学、计算机 科学、材料科学以及伦理、法律等社会科学 首要科学问题 如何找到记载在基因组DNA一维结构上控制生命时间、空间 的调控信息的编码方式和调节规律。 应用数学、复杂系统理论、信息论、非线性科学 催生生物信息学、计算生物学 芯片技术 交叉性技术领域：物理学、微电子信息技术、生化技术、信 息技术、自动化、材料科学 结构生物学 前沿领域之一：生物物理学、生物化学、晶体学、波谱学、 光谱学以及X射线晶体衍射技术、核磁共振技术 24 生物信息学的发展历史 生物信息学 基本思想的产生 生物信息学 的迅速发展 二十世纪 50年代 二十世纪 80-90年代 生物科学和 技术的 发展 人类基因组 计划的 推动 25 20世纪50年代，生物信息学开始孕育 20世纪60年代，生物分子信息在概念上将计算 生物学和计算机科学联系起来 20世纪70年代，生物信息学的真正开端 20世纪70年代到80年代初期 ，出现了一系列著 名的序列比较方法和生物信息分析方法 20世纪80年代以后，出现一批生物信息服务机 构和生物信息数据库 20世纪90年代后 ，HGP促进生物信息学的迅速 发展 26 关于生物信息学发展历程中的重要大事， 请参见下面两个网站的介绍： /Education /BLASTinfo/milestones.html、 /bioinformatics/ 。 27 生物信息学的研究内容 1、 生物分子数据的收集与管理 2、 数据库搜索及序列比较 3、 基因组序列分析 4、基因表达数据的分析与处理 5、蛋白质结构与功能预测 6、基因-蛋白相互作用网络 7、整个系统调控网络 28 基因组 数据库 蛋白质 序列 数据库 蛋白质 结构 数据库 DDBJ EMBL GenBank SWISS-PROT PDB PIR 生物分子数据的收集与管理生物分子数据的收集与管理 29 数据库搜索及序列比较 搜索同源序列在一定程度上就是通过序列比 较寻找相似序列 序列比较的一个基本操作就是比对（ Alignment），即将两个序列的各个字符（ 代表核苷酸或者氨基酸残基）按照对应等同 或者置换关系进行对比排列，其结果是两个 序列共有的排列顺序，这是序列相似程度的 一种定性描述 多重序列比对研究的是多个序列的共性。序 列的多重比对可用来搜索基因组序列的功能 区域，也可用于研究一组蛋白质之间的进化 关系。 30 基因组序列分析 遗传语言分析天书 基因组结构分析 基因识别 基因功能注释 基因调控信息分析 基因组比较 31 基因表达数据的分析与处理 基因表达数据分析是目前生物信息学研究的 热 点和重点 目前对基因表达数据的处理主要是进行聚类 分 析，将表达模式相似的基因聚为一类，在此 基 础上寻找相关基因，分析基因的功能 所用方法主要有：相关分析方法、模式识别 技术中的层次式聚类方法、人工智能中的自 组织映射神经网络、主元分析方法 等 表达数据缺点：仅反映mRNA丰度，噪声， 32 蛋白质结构预测 蛋白质的生物功能由蛋白质的结构所决定 ， 蛋白质结构预测成为了解蛋白质功能的重要 途径 蛋白质结构预测分为: 二级结构预测 空间结构预测 蛋白质折叠 33 二级结构预测 在一定程度上二级结构的预测可以归结为模式识别问 题 在二级结构预测方面主要方法有： 立体化学方法 图论方法 统计方法 最邻近决策方法 基于规则的专家系统方法 分子动力学方法 人工神经网络方法 预测准确率超过70%的第一个软件是基于神经网络的 PHD系统 34 空间结构预测 在空间结构预测方面，比较成功的理论 方法是同源模型法 该方法的依据是：相似序列的蛋白质倾 向于折叠成相似的三维空间结构 运用同源模型方法可以完成所有蛋白质 10-30%的空间结构预测工作 35 生物信息学当前的主要任务 当今生物信息学界的大 部分人都把注意力集中在基 因组、蛋白质组、蛋白质结 构以及与之相结合的药物设 计上，随蛋白组学、代谢组 学进一步的发展，将在整体 水平进行 36 基因组 新基因的发现 通过计算分析从EST（Expressed Sequence Tags）序列库中拼接出完整的新基因编码区， 也就是通俗所说的“电子克隆”；通过计算分析从 基因组DNA序列中确定新基因编码区，经过多年 的积累，已经形成许多分析方法，如根据编码 区具有的独特序列特征、根据编码区与非编码 区在碱基组成上的差异、根据高维分布的统计 方法、根据神经网络方法、根据分形方法和根 据密码学方法等。 37 非蛋白编码区生物学意义的分析 38 非蛋白编码区约占人类基因组的95%，其生物学 意义目前尚不是很清楚，但从演化观点来看，其中 必然蕴含着重要的生物学功能，由于它们并不编码 蛋白，一般认为，它们的生物学功能可能体现在对 基因表达的时空调控上。 对非蛋白编码区进行生物学意义分析的策略有两 种，一种是基于已有的已经为实验证实的所有功能 已知的DNA元件的序列特征，预测非蛋白编码区中 可能含有的功能已知的DNA元件，从而预测其可能 的生物学功能，并通过实验进行验证；另一种则是 通过数理理论直接探索非蛋白编码区的新的未知的 序列特征，并从理论上预测其可能的信息含义，最 后同样通过实验验证。 39 基因组整体功能及其调节网络的系统把握 把握生命的本质，仅仅掌握基因组中部分 基因的表达调控是远远不够的，因为生命现象 是基因组中所有功能单元相互作用共同制造出 来的。基因芯片技术由于可以监测基因组在各 种时间断面上的整体转录表达状况，因此成为 该领域中一项非常重要和关键的实验技术，对 该技术所产生的大量实验数据进行高效分析， 从中获得基因组运转以及调控的整体系统的机 制或者是网络机制，便成了生物信息学在该领 域中首先要解决的问题。 40 基因组演化与物种演化 (生命之树) 41 尽管已经在分子演化方面取得了许多重要的成就， 但仅仅依靠某些基因或者分子的演化现象，就想阐明物 种整体的演化历史似乎不太可靠。例如，智人与黑猩猩 之间有98%-99%的结构基因和蛋白质是相同的，然而 表型上却具有如此巨大的差异，这就不能不使我们联想 到形形色色千差万别的建筑楼群，它们的外观如此不同 ，但基础的部件组成却是几乎一样的，差别就在于这些 基础部件的组织方式不同，这就提示我们基因组整体组 织方式而不仅仅是个别基因在研究物种演化历史中的重 要作用。由于基因组是物种所有遗传信息的储藏库，从 根本上决定着物种个体的发育和生理，因此，从基因组 整体结构组织和整体功能调节网络方面，结合相应的生 理表征现象，进行基因组整体的演化研究，将是揭示物 种真实演化历史的最佳途径。 42 基因组对生命体的整体控制必须通过它所表达的全 部蛋白质来执行，由于基因芯片技术只能反映从基因组 到RNA的转录水平上的表达情况，由于从RNA到蛋白质还 有许多中间环节的影响，因此仅凭基因芯片技术我们还 不能最终掌握生物功能具体执行者蛋白质的整体表 达状况； 近几年在发展基因芯片的同时，人们也发展了一套 研究基因组所有蛋白质产物表达情况蛋白质组研究 技术，从技术上来讲包括二维凝胶电泳技术和质谱测序 技术。通过二维凝胶电泳技术可以获得某一时间截面上 蛋白质组的表达情况，通过质谱测序技术就可以得到所 有这些蛋白质的序列组成。这些都是技术实现问题，最 重要的就是如何运用生物信息学理论方法去分析所得到 的巨量数据，从中还原出生命运转和调控的整体系统的 分子机制。 蛋白质组 43 基因组和蛋白质组研究的迅猛发 展，使许多新蛋白序列涌现出来， 然而要想了解它们的功能，只有氨 基酸序列是远远不够的，因为蛋白 质的功能是通过其三维高级结构来 执行的，而且蛋白质三维结构也不 一定是静态的，在行使功能的过程 中其结构也会相应的有所改变。因 此，得到这些新蛋白的完整、精确 和动态的三维结构就成为摆在我们 面前的紧迫任务。目前除了通过诸 如X射线晶体结构分析、多维核磁共 振（NMR）波谱分析和电子显微镜 二维晶体三维重构（电子晶体学， EC）等物理方法得到蛋白质三维结 构 蛋白质结构 44 另外一种广泛 使用的方法就是通 过计算机辅助预测 的方法，目前，一 般认为蛋白质的折 叠类型只有数百到 数千种，远远小于 蛋白质所具有的自 由度数目，而且蛋 白质的折叠类型与 其氨基酸序列具有 相关性，这样就有 可能直接从蛋白质 的氨基酸序列通过 计算机辅助方法预 测出蛋白质的三维 结构 45 新药设计 46 随着结构生物学的发展，相当数量的蛋白质 以及一些核酸、多糖的三维结构获得精确测定， 基于生物大分子结构知识的药物设计成为当前的 热点。生物信息学的研究不仅可提供生物大分子 空间结构的信息，还能提供电子结构的信息，如 能级、表面电荷分布、分子轨道相互作用等以及 动力学行为的信息，如生物化学反应中的能量变 化、电荷转移、构象变化等。理论模拟还可研究 包括生物分子及其周围环境的复杂体系和生物分 子的量子效应。 结构 功能 行为 47 但生物信息学的任务远不止于此。在 以上工作的基础上，最重要的是如何运用 数理理论成果对生物体进行完整系统的数 理模型描述，使得人类能够从一个更加明 确的角度和一个更加易于操作的途径来认 识和控制自身以及所有其他的生命体 48 生物信息学不仅仅是一门科学学科， 它更是一种重要的研究开发工具。 从科学的角度来讲，它是一门研究生物和生物相关系 统中信息内容物和信息流向的综合系统科学，只有通过生 物信息学的计算处理，我们才能从众多分散的生物学观测 数据中获得对生命运行机制的详细和系统的理解。 从工具的角度来讲，它是今后几乎进行所有生物（医 药）研究开发所必需的舵手和动力机，只有基于生物信息 学通过对大量已有数据资料的分析处理所提供的理论指导 和分析，我们才能选择正确的研发方向，同样，只有选择 正确的生物信息学分析方法和手段，我们才能正确处理和 评价新的观测数据并得到准确的结论。 49 生物信息学的研究意义 生物信息学将是21世纪生物学的核心 认识生物本质 了解生物分子信息的组织和结构，破译基 因组信息，阐明生物信息之间的关系 改变生物学的研究方式 改变传统研究方式，引进现代信息学方法 在医学上的重要意义 为疾病的诊断和治疗提供依据 为设计新药提供依据 50 生物信息学系统化概图 51 生物信息学所用的方法和技术 1、数学统计方法 (高维、样本量的问题) 2、动态规划方法 3、机器学习与模式识别技术 （从数据中学习） 4、数据库技术及数据挖掘 5、人工神经网络技术 6、专家系统 7、分子模型化技术 8、量子力学和分子力学计算 9、生物分子的计算机模拟 10、因特网（Internet）技术(Grid计算) 。 52 目前进展 生物信息学与系统生物学(Systems Biology) 还原论 整体论 系统生物学的4个层次：【？】 系统的结构 系统的动力学 系统的控制 系统的设计 生物系统的复杂性! 53 一切从基因组开始 “基因组到生命”（Genomes to Life，GTL）计划 54 国内外状况 国外 /Top/Science/Biology/Bi oinformatics/Research_Groups/ 国内 北大、清华 上海生物信息中心 华大基因组信息中心(北京 杭州 深圳) 天大生物信息中心 中科院计算所生物信息中心 复旦理论生物中心 。 55 炎黄项目中基因与疾病相关部分将实现以下四个大的目 标： 1)选取一个代表中国人，建立覆盖95%序列以上的全基因组精细图谱 ； 2)选取包括汉族、少数民族、东亚地区不同国家人群在内的100个个体 ；测序约400个覆盖度，找到能够覆盖所有大于1%的突变的大约100万 个分子标记，建立东亚人种特异性的高密度、高分辨医学遗传图谱； 3)利用医学遗传图谱，建立包括可用于筛查疾病相关基因的分子标记 集，大规模筛查中国（东亚）人群特异性疾病。初步选择高血压、高 血糖、血脂异常、骨质疏松四种高发多基因复杂疾病，通过疾病和正 常个体的比较，识别出疾病表型强关联性遗传多态性位点组合，用于 这些疾病的预测； 4)专利疾病关联多态性位点（约100个），与商业操作相结合，扩大样 本量，并结合个体所处的环境因素，验证候选位点，合理进行疾病的 预防和个性化诊疗； 5)对疾病相关位点进行功能分析，阐明疾病致病机理，从而加快基因 研究成果进入临床的步伐。 摘自华大深圳研究院网 站 56 机遇 生物信息学人才需求 学校的人才培养(系统化训练) （深圳大学、大学城、南方科技大学） 公司/企业 微芯生物 是国内研发小分子专利创新药物的标志性企业 ，其自行构建的基于化学基因组学的集成式药物创新与 早期评价体系是当今国际新药研发的最重要手段之一（ 2005年被批准成为“深圳市化学创新药物工程技术中心” ） 。 医疗机构（北京大学深圳医院） 57 机遇 个性化医疗（疾病的治疗是一种艺术） 诊断(家族历史) 治疗(基因治疗) 制药(中药现代化) 58 机遇 芯片技术产业与服务 第一种分类：微阵列芯片和微流控芯片 (第二种分类：主动式芯片与被动式芯片 ) 微阵列芯片 基因芯片 蛋白芯片 组织芯片 由科技部主办，清华大学、中国医药生物技术协会、 中国医药生物技术协会生物芯片分会、中华医学会健康管理 学分会、生物芯片北京国家工程研究中心承办的“生物芯片 在医学和食品安检中的应用大会”于2008年4月21日23日 在北京中关村生命科学园内召开。 会议就生物芯片在肿瘤研究、生殖发育研究、临床诊断 、个体化医疗、农兽药残留检测、致病微生物检测和药物研 究及开发中的应用等主题，还举办了生物芯片及相关设备试 剂展览。 59 机遇 生物数据挖掘与服务 基因筛选 基因识别与发现 基因功能预测 蛋白结合位点预测 蛋白组数据分析 。 60 挑战 民间的合作 学校与学校 学校与企业 深圳、香港、珠三角产学研合作 61 时刻铭记 实验永远起着决定作用 计算/理论生物学的发展离不开实 验生物学的贡献 实验生物学日益依赖计算/理论生 物学的指导 重视基础研究，原创！ 21世纪生命科学 理论 计算 实验 数学与物理科学 62 学习和超越 上海生物信息技术研究中心() 2002年8月，上海市科学技术委员会依托中国科学院上海生命科学研 究院、国家人类基因组南方研究中心、复旦大学、上海交通大学、上海第 二医科大学、上海医药工业研究院和中国科学院上海有机化学研究所等单 位，整合上海生物信息学主要研究力量，正式组建了上海生物信息技术研 究中心（以下简称“中心”）。“中心”作为上海市编制的自收自支的独立事业 法人单位，是我国第一个以推动我国生物信息学数据共享为目的，完全从 事生命科学数据库建设、生物信息学软件开发的地方政府支持的独立事业 法人单位。 63 生物信息学 国际著名的生物信息中心 NCBI National Center for Biotechnology Information (US) EBI European Bioinformatics Institute (EU) HGMP Human Genome Mapping Project Resource Centre (UK） ExPASy Expert of Protein Analysis System (Switzerland ) CMBI Centre of Molecular and Biomolecule (The Netherlands) ANGIS National Genome Information Service (Australia) NIG National Institute of Genetics (Japan) BIC National Bioinformatics Centre (Singapore) 64 分子生物学网站 NCBI: EMBL: ExPASy: http:/www.expasy.ch UCSC： NIG: http:/www.nig.ac.jp 65 DNA 数据库： EMBL ：欧洲分子生物学实验室（欧洲的分子 生物学实验室）核酸序列数据库 NCBI：美国国家生物技术情报中心，美国最主 要的核酸序列数据库，世界两大核酸数据库之 一。 DDBJ ：日本国立遗传学研究所（日本国家的学 会 DNA 数据库为数据生物学）维护集中。位于 日本的核酸序列数据库，为亚洲主要的核酸序 列数据库。 66 蛋白质序列数据库： SWISS-PROT：1987年由日内瓦大学医学生物化 学系和欧洲分子生物学实验室共同维护；现在由 EMBL分支机构EBI维护。 PIR：（Protein Identification Resource）由美国国家 生物医学研究基金会所支持，德国马普学会慕尼黑 蛋白质序列信息中心（MIPS）和日本国际蛋白质 序列数据库（JIPID）共同维护。 TrEMBL：（Translated EMBL, TrEMBL）。是从 EMBL中翻译出来的氨基酸序列。 PDB：（protein databank, PDB）蛋白序列三维立体 结构数据库，由美国自然科学基金会、能源部和国 立卫生研究院共同投资建设。 67 基因组及其它数据库 GDB：人类基因组数据库。支持构建人类基 因图谱和测序。其主节点移至加拿大多伦多 儿童医院生物信息超级计算中心。 GeneCards：基因及其产物以及生物医学应 用的文献库。以色列魏茨曼科学研究所维护 。 其它：UniGene（表达谱信息）、RefSeq 、 dbEST、dbSTS、dbSNP、CDD（ Conserved Domain Database，蛋白结构域 数据库）、OMIM （online mendelian Inheritance in Man）：是孟德尔人类遗传学 （MIM）的持续更新的电子版等等。 68 National Center for Biotecnology Information (NCBI) 69 NCBI起源和任务 NCBI于1988年11月4日创立，由于参议员 Claude Pepper意识到信息计算机化过程方法对指导 生物医学研究的重要性，于是提案立法设立NCBI 。其隶属于NIH的国立医学图书馆（NLM）的一个 分支，NLM负责创立生物信息学数据库。 NCBI的任务是发展新的信息学技术以提高对 控制健康和疾病的基本分子和遗传过程的理解。 70 NCBI的主要作用 建立关于分子生物学，生物化学和遗传学知识的存 储和分析的自动系统 实行关于用于分析生物学重要分子和复合物的结构 和功能的基于计算机的信息处理的先进方法的研究 加速生物技术研究者和医药治疗人员对数据库和软 件的使用。 全世界范围内的生物技术信息收集的合作努力。 71 NCBI的维护 NCBI有一个多学科的研究小组包括计算机科 学家、分子生物学家、数学家、生物化学家、实 验物理学家和结构生物学家，集中于计算分子生 物学的基本的和应用的研究。 他们一起用数学和计算的方法研究在分子水平 上的基本的生物医学问题。这些问题主要包括基 因的组织、序列的分析和结构的预测。 72 NCBI所含的数据库 点击 73 NCBI-Databases There are three major public DNA databases GenBank DDBJ EMBL Housed at EBI European Bioinformatics Institute Housed at NCBI National Center for Biotechnology Information Housed in Japan 74 数据库选择 75 NCBI中一些常用的数据库资源 PubMed: The biomedical literature (PubMed) Nucleotide: sequence database (GenBank) Protein: sequence database Structure: three-dimensional macromolecular structures Genome: complete genome assemblies SNP: single nucleotide polymorphisms OMIM：online Mendelian Inheritance in Man 76 PubMed is 是美国国立医学图书馆（National Library of Medicine, NLM）的国家生物信息中心（Nation