开浦兰-左乙拉西坦专题.doc

第6册: 开浦兰注射剂目录第一部分: 引言和学习目标 1.1引言 1.1学习目标 1.1第二部分: 背景 2.1抗癫痫药物注射使用的规则 2.1癫痫持续状态 2.2第三部分: 临床前的数据资料和实用性 3.1临床前的数据资料 3.1包装形式 3.1使用 3.1相容性 3.1第四部分: 临床数据资料 4.1开浦兰注射剂研究 概述 4.1研究1: N01077 4.2研究 2: N01165 4.6研究 3: N01166 4.9开浦兰注射剂临床概要4.10开浦兰注射剂与其他剂型 片剂和口服液制剂的比较 4.11第五部分: 竞争产品 5.1药物信息 5.1临床研究 概要 5.8第六部分: 营销6.1SWOT分析6.1销售信息 6.2第七部分: 与竞争产品的销售竞争 7.1与丙戊酸钠的销售竞争(丙戊酸钠) 注射剂 7.1与苯妥英钠的销售竞争(苯妥英) 注射剂7.1与苯妥英(Epanutin) 注射剂的销售竞争 7.1与安定(Diazemuls)注射剂的销售竞争 7.2与氯氮平注射剂(Rivotril) 的销售竞争 7.2与劳拉西泮注射剂(Ativan) 的销售竞争 7.2参考文献 7.3自我测试 7.5缩略词表缩略英文全称汉语AEadverse event不良反应AEDantiepileptic drug抗癫痫药物AUCarea under the curve曲线下面积A-Vatrioventricular心房与心室的b.i.d.bis die (twice daily)每天2次Cmaxmaximum concentration最大浓度CNScentral nervous system中枢神经系统EDemergency department急诊部EEGelectroencephalograph脑电图raperitoneal腹膜内的ravenous静脉内的ITTintent-to-treat意向性治疗MCAmiddle cerebral artery大脑中动脉MedDRAmedical dictionary for regulatory activities常规使用医学词典pKdissociation constant解离常数p.o.oral (by mouth)口服PTZpentylenetetrazole戊四唑PVCpolyvinyl chloride聚氯乙烯SAEserious adverse event严重的不良反应SDstandard deviation标准差SmPCsummary of product characteristics产品参数的概要SWOTstrengths, weaknesses, opportunities, and threats优势、不足、机遇和挑战TEAEtreatment-emergent adverse event治疗出现的不良反应tmaxtime to maximum concentration达到最大浓度的时间第一部分: 引言和学习目标引言口服是抗癫痫药物标准服用方法，开浦兰口服制剂（左乙拉西坦）作为治疗合并或不合并全身性癫痫次发关键点开浦兰注射剂根据浓度稀释用于静脉使用。.作的成人和儿童（四年以上癫痫病史）的部分性癫痫发作的辅助用药。这些服用制剂为病人提供了癫痫控制、安全和简单使用的组合体。然而，如果口服制剂不可行，开浦兰可供选择的其他使用方法为治疗提供了灵活性。开浦兰是第一和唯一的新型的可以根据稀释浓度进行静脉使用的抗癫痫药物。远程学习项目的这个单元包括药理学和临床数据用于支持开浦兰在癫痫成人病人的静脉使用。另外，本单元包括经营的详细资料，竞争者的规划和市场的焦点。这种特殊的背景知识便利开浦兰注射剂型的有效宣传推广。本单元仅限于内部使用。尽管我们尽力去比较开浦兰和它的竞争者，但这是观点不能作为推广促销的论调。本单元提及的癫痫持续状态仅用作参考，或者与开浦兰的竞争药物的安全性和耐受性有关，在这项指示性说明中对于开浦兰注射剂没有重叠部分。 本单元在开浦兰新剂型最终获得欧洲市场批准之前草拟，同之后的SmPC可能存在一些变化。学习目标一旦你完成本单元的学习，你将能够： 列出开浦兰注射剂适用的治疗领域 给出开浦兰注射剂管理的详细资料 讨论支持开浦兰注射剂药理、疗效、安全性和耐受性的临床研究 讨论开浦兰的相关竞争注射制剂的临床研究 概括用于支持开浦兰注射剂的市场信息利用市场销售情报销售开浦兰抵御相关竞争药品第二部分:背景抗癫痫的注射用药物在某些环境下，它可能会暂时不受服用口服制剂的部分癫痫发作性患者的欢迎。这些患者可能包括： 在服用口服制剂治疗的突破性进展癫痫患者，口服制剂已经不再起作用1 吞咽困难1 上消化道不耐受者1 意识损害者1手术后的禁止口服阶段病人1非肠道药途径适用于那些暂时不能继续口服服药治疗，并且需要避免癫痫控制不稳定的患者1。开浦兰注射剂被设计用于以上短时间的环境下的替代疗法2。尽管一些老的抗癫痫药物(如，苯妥英钠，丙戊酸钠)已经制成静脉制剂，开浦兰是第一和唯一的用于静脉的新型抗癫痫药物。非肠道抗癫痫药物(静注, 肌注, 或者直肠) 是组成治疗因癫痫被医院急诊救治的病人的重要手段，例如：损伤引发的癫痫持续状态3、4。这种紧急状况下需要静脉制剂，所以快速达到治疗水平的药物。抗癫痫药在癫痫持续状态的应用需要合法的批准。,它必须能够证明其在这种癫痫类型中的有效性和安全性，因为这种癫痫与其他类型的不受控制癫痫之间存在巨大差异，这种情况可能出现在上述的实例中。胃肠外除外口服用药的其他用药途径关键点开浦兰注射剂用于合并或不合并全身性癫痫次发作的成人和儿童（四年癫痫病史）的部分性癫痫发作的辅助用药,当口服用药暂时不可行时开浦兰注射剂用于治疗成人和儿童（四年癫痫病史）的部分性癫痫发作的辅助用药,当口服用药暂时不可行时2。关键点：癫痫持续状态可能是由于病人突然停止治疗引起。癫痫持续状态可能会异常的危险。癫痫持续状态需要使用静脉注射制剂，但是不是所有的抗癫痫药物的静脉制剂都有使用于癫痫持续状态的指示。开浦兰注射剂使得不适合口服药物的癫痫病人的处理简单化。癫痫持续状态开浦兰没明确指示用于癫痫持续状态，但有些相关的竞争药物指示用于癫痫持续状态。所以你必需理解癫痫持续状态和部分性癫痫的区别，以便理解开浦兰注射剂怎样融入抗癫痫药物的市场。背景医疗紧急情况下，快速达到治疗水平需求相关效果的药物，如：癫痫持续状态被认为是静脉使用抗癫痫药物的主要情况。老的抗癫痫药物合适用于这些情况是因为它们具有静脉制剂，使得它们能够快速和有效3、4。许多尽管短期使用依然有显著的副作用，但是，由于癫痫不受控制状态潜在的严重的后果，必须采用快速和有效的治疗措施。癫痫持续状态是一种癫痫发作持续很长时间或者发作太频繁以至于每个发作之间没有恢复。它被定义为持续时间足够长或者在很段的时间间隔中重复足够多以至于产生一种不变的持久的癫痫状态的一个癫痫或者一系列癫痫。一个足够长的时间定义为30分钟或者更长5。然而，这个定义是有争议的，因为这里有关于建议当定义痉挛性癫痫持续状态时一个足够长的时间应为5-10分钟的争论5。癫痫持续状态可以发生在任何类型的癫痫发作中，并且可以通常被分成两类，痉挛性的和非痉挛性的。强直阵挛状态（痉挛性的状态）是一种最为重要的类型并且它是一种医学上的紧急状况，其死亡率大约为10%6。在一项医院-，诊所-和居民基础的研究研究中对全身阵挛性癫痫持续状态的评测中报告，在美国和英国每100,000人中发生全身阵挛性癫痫持续状态的是18到28人7。在大约半数的痉挛性状态的癫痫病人中，这是癫痫的第一次发作另外一半病人先前被诊断为癫痫并且在这一半的病人中，导致癫痫发作的最为常见原因是对抗癫痫药物治疗的不依从8。抗癫痫药物的突然中断可以解释高达25%所有癫痫持续状态的原因8。对巴比妥盐和苯二氮卓类这是一个特别的话题9，10，11。癫痫持续状态也可由于慢性酗酒者中断饮酒引起8。治疗痉挛性癫痫的治疗需要住院和抗癫痫药物静脉注射治疗一种苯二氮卓类（比如劳拉西泮）注射剂首先中断癫痫持续状态，然后静注苯妥英防止复发5，12。也可以使用丙戊酸钠，尽管在这中状态并没有使用丙戊酸钠的实际上的指示。癫痫的痉挛状态的发生时间与治疗药物开始起效之间的时间间隔对决定其预后是重要的（导致癫痫的原因也是很重要的）, 在很大程度上主要是通过阻止对大脑的继发性损害12。非痉挛性状态没有那么严重，是以在数天内持续很久的或者是重复性的非痉挛性的癫痫为特征。非痉挛性癫痫状态的病人通常对口服苯二氮卓（经常用地西泮）反应良好5。概要尽管开浦兰没有使用于癫痫持续状态的指示，但是它的竞争产品在胃肠外使用的市场上有这样的指示。他们中的一些主要用于此种情况因此我们必须关注他们被用于胃肠外途径时的安全性和耐受性的研究的信息。当你与内科医生谈论开浦兰注射剂的时候，你应该知道尽管开浦兰注射剂没有用于癫痫持续状态的指示，但是我们已经应用这些研究以了解我们新剂型的耐受性。开浦兰注射剂将允许内科医生在医院中使即使不能服用口服制剂的病人依然可以保持癫痫控制。尽管这有可能是一种紧急状况，譬如如果当病人被收治的时候意识不清，也可能是一种另外的情况，譬如病人在需要外科手术的情况下他们没有通过口服治疗的可能。关键点：开浦兰注射制剂的规格是以5ml剂量的包括100 mg/ml左乙拉西坦浓缩溶液的小瓶。推荐的剂量是3000 mg/d 。第三部分: 临床前的数据资料和实践临床前的数据一个支持开浦兰使用的临床前数据资料的描述能够在本远程学习项目的单元4中找到，其中伴随有开浦兰作用机制的讨论。开浦兰已经在急性和慢性的癫痫动物模型中实施了腹腔内给药。它的抗癫痫发生的作用已经在戊四唑小鼠模型和尼古丁点燃的小鼠模型13，破伤风大鼠模型毛果芸香碱诱导的大鼠癫痫持续状态14中得到了证明。与抗癫痫作用有关的神经保护特性已经在大鼠大脑中动脉阻塞（MCA）模型中显示出来16。 在静脉注射临床试验开始之前，左乙拉西坦静脉注射使用于小鼠和狗已经显示出良好的耐受性1。包装形式开浦兰注射制剂是一种单次5ml剂量的包括100 mg/ml左乙拉西坦溶液的小瓶。10个小瓶被装成一盘2。图 1: 开浦兰注射剂小瓶包装的草图使用推荐的开浦兰浓缩剂用于成年人（18岁）和超过50公斤体重的青少年（12-17岁）的每日使用剂量是10003000 mg ，每天分两次使用。推荐的适用于4到11岁的儿童和体重小于50公斤的青少年的使用剂量是1030 mg/kg/d ，每天分两次使用，并且应该遵从给出的体重小于50公斤的剂量推荐表2。开浦兰浓缩制剂只用于静脉注射并且推荐剂量必须用100ml可溶性的稀释液进行稀释后静脉注射时间需超过15分钟2。合适的稀释液是0.9%的氯化钠，或者5%葡萄糖溶液2。最大的推荐剂量是3000 mg/d2。转变为口服使用或者从口服使用转变为静脉使用均可以直接进行而毋需进行滴定。每日总剂量和使用的频率应该保持不变。相容性发现开浦兰浓缩溶液与以下的稀释液或者抗癫痫药物混合后储存于聚氯乙烯袋子在室温控制在15-25时至少24小时内其在物理上具有相容性而在化学上具有稳定性2：稀释液: 氯化钠(0.9%)注射液 Lactated Ringers注射液 5%葡萄糖注射液当产品具有颗粒状物质或者变色时不应该使用2。第4部分: 临床数据资料关于开浦兰血管注射剂的研究 概述开浦兰可注射制剂的特点已经通过几项临床研究进行了调查。这些研究中的两项 (N01077; N01165)是随机的、单中心第I阶段的在健康人群中的调查，主要是致力于开浦兰的开浦兰可注射制剂（单一和多倍剂量疗法）的药物代谢动力学和安全性的研究。第3项研究是一个第II阶段的多中心的关于开浦兰注射液制剂（多倍剂量疗法）在部分性癫痫发作的已经接受开浦兰口服液制剂稳定治疗的病人中的研究。关于这些研究的概览在表1中显示，在以下部分将显示关于每项研究设计和结果的详细信息。表 1: 临床研究概览1研究1(N01077)研究 2(N01165)研究 3(N01166)研究病例的数量n=18 健康的受试对象 1855 岁n=48健康受试对象 1855 岁 n=25受试者具有部分性癫痫发作的病史接受口服开浦兰辅助治疗至少4周 (稳定的剂量) 1665岁研究进行的评估比较单倍剂量的开浦兰注射直接和口服制剂的生物利用度开浦兰注射液重复剂量时的耐受性和药物代谢动力学开浦兰注射液的安全性和耐受性 (不同剂量水平的单一用药) 开浦兰注射液单一剂量的药物代谢动力学开浦兰由口服制剂从单倍剂量到重复剂量转变为同样剂量的注射液制剂时的安全性和耐受性研究设计两部分, 第I阶段研究: 开放式的、单一剂量、交叉研究双盲、多倍剂量、安慰剂对照、平行组别研究第I阶段, 单盲,安慰剂对照, 单一剂量向上的研究 第II阶段, 开放式的,单一治疗, 多倍剂量研究开浦兰注射剂剂量1500 mg 注射时间超过15分钟(单一- 和多倍剂量)2000 mg, 3000 mg 或者4000 mg 在超过15分钟注射使用 1500 mg, 2000 mg 或者2500 mg在超过15分钟注射使用10003000 mg b.i.d.,与病人原来治疗使用的口服剂量相一致研究 1 (N01077)设计开浦兰注射剂的生物利用度在这个研究的第一部分进行了评估。18名健康受试者被随机的分为接受开浦兰注射剂单剂量（1500 mg注射时间超过15 min)治疗组或者开浦兰口服制剂(1500 mg, 相当于3片500 mg 的片剂)服用组。7天的洗脱期之后，受试者然后接受单剂量的替代制剂形式（注射液制剂或者口服制剂）1。在研究的第二部分，对开浦兰注射剂多倍剂量组的耐受性和药物代谢动力学进行调查(n=12)1。在研究的第一部分在接受治疗剂量后的两天（见上面），受试者被随机(2:1)分为开浦兰注射剂组(1500 mg静脉注射时间超过15 min, 每天2次) 或者安慰剂组，用药周期为4.5天（4天的重复剂量使用后在最后一次使用后12小时进行评测）1。图2: 研究设计1结果单剂量药物代谢动力学开浦兰注射剂与口服制剂的单剂量使用的药物代谢动力学相似，这由图3中的平均的血清浓度时间特征说明。这些结果的统计分析说明了注射制剂和口服制剂的生物利用度。per-protocol分析包括17例病人；一例病人由于第一天不正确的使用注射制剂剂量而被排除出分析之外1。图 3a:单次使用的3 x 500 mg开浦兰口服片剂口服或者1500 mg开浦兰注射制剂注射后的左乙拉西坦血浆浓度对时间的曲线(n=17, 数值是算术平均数 SD, 完整36小时的时间期间)1图 3b: 单次使用的3 x 500 mg开浦兰口服片剂口服或者1500 mg开浦兰注射制剂注射后的左乙拉西坦血浆浓度对时间的曲线(n=17, 数值是算术平均数 SD, 03 小时的时间间隔)1由此可以预测,开浦兰注射直接打到tmax 时间比口服制剂更快 (0.25 hr vs 0.75 hr) (Figure 3b) 1。关键点：开浦兰注射制剂与口服制剂具有生物利用等效性。开浦兰注射制剂单倍剂量和多倍剂量经静脉注射用药的药物代谢动力学特点相似。多倍剂量给药的Cmax 会随之增加。正在使用开浦兰治疗的病人可以直接转变为使用注射剂，反之依然。多倍剂量的药物代谢动力学开浦兰注射剂多倍剂量使用4天，bid 的血浆浓度-时间关系在图4中显示。这个图标显示了在开浦兰从第一次开始使用的注射前后的血浆浓度。因此，开浦兰静脉给药后其血浆浓度在注射后快速上升（在注射前是低的数据点，注射后是高的数据点），然后在下一次注射前以指数级的方式降低（在96hr和108hr之间可以看到密集的时间点）。2天内达到稳定状态1。单倍剂量与多倍剂量的评测对比显示AUC 和 tmax 的相似性。正如所预期的，多倍剂量表中可以看到其比单倍剂量使用(71.7 g/ml vs 52.4 g/ml)的较高的Cmax值1。图 4:在1500 mg的开浦兰注射剂的多倍剂量静脉注射后随着时间变化的血浆左乙拉西坦浓度 (n=12, 数值时算术平均数 + SD) 1.安全性和耐受性观察到的静脉使用与口服途径使用的耐受性和安全性相似。在单倍剂量的分析中，在89% (16/18)的接受开浦兰注射剂治疗的受试者中和72%(13/18)得接受口服制剂的受试者中至少有一项治疗出现的不良反应(TEAE)的记录1。在多倍剂量的评测中，接受开浦兰注射剂的受试者记录到的TEAEs是67% (8/12) （安慰剂对照组是33%；2/6）1。在研究的两个部分中幻觉和位置性眩晕是报告的最为常见的TEAEs 1。表2显示了被判定为与药物有关的治疗出现的不良反应。表 2: 在研究1中出现的最常见的与药物有关的治疗出现的不良反应1。单倍剂量多倍剂量MedDRA系统组织分类优先使用的术语左乙拉西坦3 x 500 mg片剂（n=18）左乙拉西坦1 500 mg静脉注射（n=18）安慰剂静脉注射，每天2次（n=6）左乙拉西坦1 500 mg静脉注射，每天2次（n=12）位置性眩晕7 (39%) 3 (17%)03 (25%)头晕3 (17%) 1 (6%)1 (17%)1 (8%)幻觉5 (28%) 11 (61%)1 (17%)4 (33%)头疼1 (6%) 1 (6%)02 (17%)注射部位的瘙痒0 2 (11%)0 0在静脉注射部位的局部的耐受性在大体上说是良好的，仅在单倍剂量使用组观察到2例受试者中持续时间短暂的瘙痒症1。大部分的TEAEs在严重程度上是轻微的，并且在任何一个治疗组均没有严重不良反应(SAEs) 的报道1。没有研究过程中的撤药现象发生1。结论开浦兰注射制剂15分钟静脉注射与口服使用是生物利用等效性的，并且耐受性良好1。研究 2 (N01165)设计这项研究设计主要用于评测开浦兰注射剂在高于推荐剂量(高达 4000 mg, 静脉注射15 min)和快于推荐注射速率(5 min注射, 剂量高达2500 mg)的安全性和耐受性 1。在剂量-水平的研究中，健康受试者被随机分为接受开浦兰注射制剂单一剂量2000 mg, 3000 mg, 或 4000 mg (注射时间超过15 min), 或者安慰剂 1。在注射速率研究中，健康受试者被随机的分为接受开浦兰注射制剂单一剂量1500 mg, 2000 mg, 或 2500 mg (注射时间超过5 min), 或者安慰剂1。对每个计量组，6例病人接受开浦兰注射制剂，2例受试者接受安慰剂1。次要的目标是评估研究中开浦兰注射制剂各个剂量水平的药物代谢动力学1。结果安全性和耐受性所有不同的剂量和注射速率的耐受性良好，其TEAEs定为轻微的或者中等的1。在联合的开浦兰注射剂组，至少报告有一项TEAE的比例为86.1% (31/36)，而在接受安慰剂的受试者中卫25.0% (3/12) 1。在TEAEs 的发生率与开浦兰注射制剂的剂量水平或注射速率没有清晰的关系1。在联合的开浦兰注射制剂组，最为常见的TEAEs 是头晕(52.8%;19/36), 幻觉 (33.3%; 12/36), 位置性眩晕 (19.4%; 7/36)和头疼 (8.3%; 3/36) 1。这里没有SAEs, 也没有由于不良事件而引起的研究撤药1。没有一例受试者在注射过程中发生不良事件1。表 3: 最常见的最高剂量组和研究2中总体的的药物相关的不良反应(N01165) 1主要的系统组织分类优先使用的术语左乙拉西坦注射15min 4000mg（n=6）左乙拉西坦注射5min 2500mg（n=6）所有的左乙拉西坦注射剂量（n=36）头晕5 (83.3%) 5 (83.3%) 19 (52.8%)幻觉2 (33.3%) 3 (50.0%)12 (33.3%)位置性眩晕1 (16.7%) 07 (19.4%)头疼1 (16.7%) 1 (16.7%) 3 (8.3%)药物代谢动力学15min和5min注射表中的血浆浓度-时间曲线显示出相似的趋势，以预料的浓度增长速率开始并且在24小时中以单一指数级别的速率渐减。(图 5,图 6).图 5a: 左乙拉西坦在5或者6名健康受试者中注射时间在15分钟之内单次静脉给药2000/3000/4000 mg后随时间变化的平均血浆浓度（算术平均数 SD）(完整24小时的时间周期)1图 5b: 左乙拉西坦在5或者6名健康受试者中注射时间在15分钟之内单次静脉给药2000/3000/4000 mg后随时间变化的平均血浆浓度（算术平均数 SD）(01 小时的时间期间) 1关键点：除了Cmax 值随着剂量增加和注射速率的增快而增加，剂量相当的开浦兰注射制剂分别在超过15分钟中注射和5分钟中注射时没有观察到药物代谢动力学数值的不同。高达4000mg的剂量在15分钟内注射和剂量达2500mg的在5分钟较快速度注射的耐受性均良好。图 6a: 左乙拉西坦在6名健康受试者中注射时间在5分钟之内单次静脉给药1500/2000/2500mg后随时间变化的平均血浆浓度（算术平均数 SD）(完整24小时的时间期间) 1Figure 6b: 左乙拉西坦在6名健康受试者中注射时间在5分钟之内单次静脉给药1500/2000/2500mg后随时间变化的平均血浆浓度（算术平均数 SD）(0-1小时的时间期间) 1对于两个注射使用的表中，Cmax 值均随着剂量的增加而增加。在两个注射使用的表中(2000 mg)唯一可用的用于比较的等效剂量水平中5分钟注射组比15分钟注射组的Cmax 值高10%1。其他主要参数(CL, Vz和 t )在所有的测试剂量组见均可比较，并且与先前报告的开浦兰口服制剂的这些数值也是可比较的1，17,18,19。结论开浦兰血管注射制剂在高达4000mg的剂量在15分钟内注射使用的耐受性良好。其剂量范围在15002500 mg时以更快的在5分钟的时间中注射的耐受性也是良好的。开浦兰注射制剂所报告的不良反应和药物代谢动力学与已知的开浦兰口服制剂的特性一致1。研究 3 (N01166)设计这项研究评价开浦兰作为辅助治疗措施从口服转变为相同剂量注射时的安全性和耐受性1。 参加研究的受试者有部分性癫痫发作的病史，并且在检测前至少接受4周的开浦兰口服制剂稳定治疗。开浦兰在接受一种或两种其他抗癫痫药物（最为常用的是卡马西平、拉莫三嗪和奥卡西平）治疗的时候一开浦兰作为辅助治疗措施1。如果每周服用少于1次，可以服用苯二氮卓类药物。如果对癫痫病人进行每日服药，则被认为其为伴随的抗癫痫药物1。受试者没有经过洗脱期而从口服开浦兰(10003000 mg/d)转变为相同剂量的开浦兰注射制剂(15 min注射, 每天两次)使用4天。经过这个时期的治疗，受试者又转回先前的口服疗法，并进行1-7天的随访1。结果安全性和耐受性所有的TEAEs的严重程度被定级为轻微的或者是中等程度的, 并且 44% (11/25)的受试者报告至少有一种TEAE. 观察到的频次最多的 TEAEs是头疼 (20%; 5/25) 和疲劳 (12%; 3/25) (表 4) 1。这里没有SAEs, 没有研究中的撤出, 没有观察到开浦兰注射剂的使用与TEAEs发生之间的暂时的关系1。表4: 至少出现一种治疗出项的不良事件的受试者的数量（%），由系统组织分类并且优先选择术语（ITT人群）1。系统组织分类并且优先选择术语所有的不良反应 n (%)与药物相关的不良反应 n (%) 神经系统紊乱7 (28.0) 1 (4.0)注意力涣散 1 (4.0) 0头晕 1 (4.0) 1 (4.0)头痛 5 (20.0) 0视力涣散1 (4.0) 1 (4.0)视觉模糊 1 (4.0) 1 (4.0)听力和耳朵迷路损害1 (4.0) 1 (4.0)耳痛 1 (4.0) 1 (4.0)肾脏和泌尿系损害1 (4.0) 1 (4.0)排尿困难 1 (4.0) 1 (4.0)一般的异常4 (16.0) 0虚弱 1 (4.0)0疲劳3 (12.0) 0调查1 (4.0) 1 (4.0)舒张压下降* 1 (4.0) 1 (4.0)*这个问题存在间歇的舒张压下降，降至低于正常范围（40 mm Hg）。他们从检测到最后随访的数值是低的但是在正常范围之内。研究者估计这种下降可能与研究药物有关1。在随访期间，受试者情况稳定，没有癫痫恶化的报告1。关键点：开浦兰在部分性癫痫患者中具有良好的耐受性 总结开浦兰注射剂应用于部分癫痫发作的受试者具有很好的耐受性，剂量范围在10003000 mg/day (注射时间为15分钟)1。口服和静脉制剂间的转化使用不会导致癫痫的加重1。开浦兰注射剂临床数据汇总以下各点总结了之前叙述的开浦兰注射剂临床研究的关键点临床药理学 开浦兰注射剂和口服剂具有同等生物效应, 如同单剂量临床研究中估计的一样1。 开浦兰注射剂单次和多次给药方案具有相似的药动学，除了预计中多次给药方案增加Cmax 以外1。 开浦兰注射剂比口服给药更快达到Cmax1。 剂量超过4000mg后，以及注射速度15分和5分钟（2000mg）之间，药物动力学不存在差异。除了预测中Cmax不同以外 该值随剂量和注射速度升高而升高1。临床疗效 受试者从口服转为4天的开浦兰注射剂试验中，显示了病情稳定，随访未见癫痫加重1。临床安全性和耐受性 开浦兰注射剂具有良好耐受性，已经在以健康者和部分癫痫发作者为受试者的研究中证实1。 剂量达到4000 mg (15 min注射时间),以及更短的注射时间5 min (剂量达2500 mg)，在健康志愿者中具有良好的耐受性1。 单次和多次给药方案均具有良好的耐受性1。 开浦兰注射剂在注射部位具有良好的耐受性1。 报告的不良反应事件与确认的开浦兰口服制剂的一致1。开浦兰注射剂和其他剂型比较 片剂和口服溶解剂指示关键点开浦兰注射剂同口服片剂、溶解剂一样可供应用，该药稀释后静脉使用。所有剂型具有相同的药物代谢动力学。所有剂型具有相同的安全性和耐受性。开浦兰口服制剂是用于合并或者不合并全身次发作性癫痫的成人和儿童（病程4年以上）的部分性癫痫患者的辅助用药2。在欧洲，开浦兰注射剂用于这类人群中因暂时不能使用口服制剂的患者2。规格和管理开浦兰目前有250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg的片剂，以及100 mg/ml的口服溶解剂20 。口服溶剂服用前需要在水杯中用水稀释。两种口服制剂均可与食物同时服用。开浦兰浓缩剂包装在Teflon瓶塞的玻璃瓶中(I型)，由铝丙烯轻弹帽壳密封。药水瓶放置在十瓶装的箱子里。每个药瓶含有500 mg左乙拉西坦 (5 ml 溶质 of 100 mg/ml 溶剂)2。开浦兰浓缩机仅用于静脉使用，推荐剂量是至少达到100 ml 相容的稀释剂，静脉推注时间为15分钟2药物代谢动力学开浦兰注射剂药物代谢动力学特点根据口服制剂为参照进行描述。一次给药1500 mg 左乙拉西坦，稀释在 100 ml相容的稀释剂里，静脉注射15 minutes的生物效应等同于口服1500 mg左乙拉西坦, 三次给药，每次500 mg片剂2。评价静脉注射剂量达4000 mg，稀释在100 ml的0.9%氯化钠溶剂中，注射时间15 minutes，和剂量达2500 mg，稀释在100 ml的0.9%氯化钠溶剂中，注射时间5 minutes. 两者药物代谢动力学和安全性均为显示不良2。左乙拉西坦是一种高度可溶解和易渗透的复合体。药物代谢动力曲线呈线性，内部变异性低。反复给药后未显示清除率改变。注射用左乙拉西坦1500 mg每次，一天两次并持续四天的药物代谢动力学时间是固定的2。没有证据显示关于性别、种族、生理节奏变异的影响。开浦兰药物代谢动力学在健康人和癫痫病人是相似的2。安全性和耐受性开浦兰片剂和口服溶解剂具有相似的安全性19 。静脉注射开浦兰的不良反应和口服开浦兰不良反应相似。最常报道的不良反应是头晕、嗜睡、头痛和位置性眩晕。因为使用开浦兰静脉注射剂有限制，且口服和静脉使用开浦兰具有等效生物效应，开浦兰静脉剂有赖于开浦兰口服制剂2。关键点开浦兰是唯一的新型具有静脉使用剂型的抗癫痫药物。.第5部分: 相关竞争药品开浦兰是第一和唯一的新型AED，开发为静脉使用药物。所有的竞争药品，就静脉使用来说，均为经典的AEDs. 这些竞争药品和它们所属公司列在表5中。表 5: 静脉使用药物竞争产品 经典AEDs药物 (品牌) 销售公司丙戊酸钠(Epilim) Sanofi-Synthelabo公司福司苯妥英钠 (Pro-Epanutin) Pfizer and Eisai公司苯妥英钠(Epanutin) Pfizer and generics公司苯二氮卓类药品安定 (Diazemuls)Alphapharm公司氯西泮 (Rivotril) Roche公司劳拉西泮(Ativan) Wyeth公司药物信息每种竞争药品的总体特点提供在下面的表格里，附有摘录自SmPC中相关的信息。一些产品指明用于非癫痫的某些情况下，基于这点，只有与癫痫相关的信息被列出。如想获得特定的详细资料，应参考国家特殊SmPC.高氨血症：血清氨的水平升高。关键点：丙戊酸钠有血多使用方面的注意事项。当丙戊酸钠与其他抗癫痫药物同时使用时有很多可能的药物与药物之间的相互作用。表 6: 丙戊酸钠(Epilim) i.v. 信息治疗癫痫的指征治疗平时口服丙戊酸钠治疗的癫痫患者，这些患者暂时不能继续口服治疗21规格每瓶装400 mg丙戊酸钠粉剂，同时提供有4 ml的溶解液21使用时特殊警告和注意事项Epilim 慎用于肝功能障碍者(很少报道但是可能会在小于3岁儿童中增加危险性), 和胰腺炎患者(同样很少报道).两者均可能会很严重并导致死亡21。建议使用Epilim前和出现自发性血肿前行血液检测， 由于高氨血症的潜在危险因此在治疗前推荐进行代谢方面的调查。将要分娩的妇女、糖尿病患者和有系统性红斑狼疮的病人也需要给予特别的注意 21 。常见的副作用丙戊酸钠可以导致剂量依赖性的中枢神经系统的副作用21 。胃肠道功能失调（恶心、腹泻）在开始治疗的时候发生的最为频繁21 。当静脉使用丙戊酸钠时，恶心和头晕可在注射后的几分钟发生；在几分钟之后他们可以自动消失21 。丙戊酸钠与血液循环不佳及急性高氨性脑病有关21 。药物-药物相互作用(并非全面的)丙戊酸钠包括其他抗癫痫药物（苯巴比妥、扑痫酮、苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪）21。丙戊酸钠影响的其他药物包括安神剂, 单胺氧化酶抑制剂, 抗抑郁药、维生素K-依赖的抗凝血剂、齐多夫定和替莫唑胺磺胺嘧啶21。其他的能够影响丙戊酸钠的药物包括一些抗疟疾的药物、高蛋白结合率制剂（例如：阿司匹林），碳青霉烯类抗生素和消胆胺21。过量用药在最大治疗剂量的血浆浓度的5-6倍，有可能会出现恶心、呕吐和头晕等症状。其他的信息在老年病人和那些具有肾脏疾病的病人中进行剂量的调整可能是必要的21。表7: 福司苯妥英钠注射剂 (Pro-Epanutin)治疗癫痫的指征对强直-阵挛型（癫痫大发作）癫痫的癫痫持续状态的控制。与神经外科和/或头部创伤相关发生的癫痫的预防和治疗。当不太可能进行苯妥英口服和/或者口服已经不适合时作为其替代的药物进行注射使用24。规格每小瓶10 ml包括750mg的福司苯妥英钠，相当于500mg的苯妥英钠，其主要用于静脉给药（也可用于肌肉注射）24。使用时特殊警告和注意事项福司苯妥英与口服制剂苯妥英钠有很大不同，使用时的速度不要大于150mg苯妥英相当的剂量(PE)/min。应该学习药物的剂量学和使用部分以了解其使用剂量计注射的次数24。福司苯妥英不应用于窦性心动过缓、窦房结-心房传导阻滞、-度房室传导阻滞和阿斯综合征的病人24。低血压和心脏功能不全的病人使用福司苯妥英时应该慎重24。其他的警告和注意事项包括:发疹 (作为过敏的一种症状)、肝脏毒性、淋巴结病、急性中毒、感觉异常。糖尿病病人的血糖升高和饮酒病人苯妥英血浆浓度的改变24。常见的副作用对中枢神经系统的影响是使用福司苯妥英后最为常见副作用，并且常常是剂量相关的。这些中枢神经系统的副作用包括眼球震颤、头晕、感觉异常、共济失调、震颤、不协调、恍惚、眩晕、过度兴奋、困倦、运动颤搐、短暂的焦虑、语言不清、精神错乱和失眠24。药物-药物相互作用(并非全面的)已知福司苯妥英有一些药物-药物的相互作用并且其与预料的苯妥英所发生的相同。这些相互作用的药物包括卡马西平、苯巴比妥和丙戊酸钠。其对苯巴比妥、丙戊酸和丙戊酸钠的血浆浓度的影响是不稳定的24。其他的相互作用包括苯妥英对一些药物效果的损害，这些药物包括：皮质类固醇类、口服避孕药、抗真菌制剂和抗肿瘤药物。苯妥英增效华法林的效果24。过量用药已经有关于苯妥英过量用药可导致作呕、呕吐、昏睡、心动过速、心动过缓、心脏停搏、血压过低、昏厥、低血钙症、代谢性酸中毒、和死亡的病例的报告24。当发生中毒的患者可有明显的苯妥英血浆浓度的改变。有患者服用25倍的治疗剂量，结果导致血浆浓度超过100 mg/l，且病人获得了完全康复24。其他的信息患有肾脏或者肝脏疾病的病人需要降低使用剂量/注射速率24。儿童（5岁及其以上）可以静脉注射使用与成人相当的mg/kg体重的福司苯妥英钠24。感觉异常一种异常的感觉，象烧灼感、刺痛感等。恍惚部分性或者近乎完全的丧失意识。关键点：福司苯妥英只被用于静脉给药并且常作为口服苯妥英的替换用药。关键点：苯妥英钠具有很多的药物-药物相互作用，包括可能难以预测的一些与其他抗癫痫药物之间的相互作用。表 8: 苯妥英钠静脉制剂 (Epanutin) 治疗癫痫的指征对强直-阵挛（癫痫大发作）癫痫的癫痫持续状态的控制25。与神经外科和/或头部创伤相关发生的癫痫的预防和治疗25。规格安瓿装5ml 溶液，包含250mg的苯妥英钠25。使用时特殊警告和注意事项有窦性心动过缓、窦房性传导阻滞、-度房室传导阻滞和阿斯综合征的病人不适合使用苯妥英钠静脉制剂25。静脉注射的速度不应该超过50mg每分钟。新生儿中的药物注射速度应为13 mg/kg/min25。与静脉注射苯妥英钠相关的最为显著的中毒症状有心血管功能不全和/或中枢神经系统抑制。有在老年病人中或者是在病情严重病人中如果给药过快引起的关于的严重的心脏毒性反应包括死亡、呼吸停止和强直发作的报道25。低血压常发生于药物静脉注射速度过快时25。其他的警告和注意事项包括: 发疹 (作为过敏的一种症状), 肝脏毒性、急性中毒、糖尿病病人的血糖升高25。常见的副作用苯妥英钠最为常见的副作用包括眼球震颤、共济失调、言语不清、协调能力下降、精神错乱、感觉异常、困倦和眩晕。这些副作用通常是剂量相关的25。有关于静脉注射使用时观测到局部软组织疼痛和炎症的报告，疼痛和炎症的程度为轻微的至严重坏死25。药物-药物相互作用(并非全面的)已知苯妥英钠具有包括与其他抗癫痫药物的一些药物之间的药物-药物相互作用，这些其他的抗癫痫药物有卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠和丙戊酸。苯妥英钠对其他抗癫痫药物血清水平的影响是不稳定的。25。其他的相互作用包括苯妥英钠对一些药物效果的损害。这些药物包括：皮质类固醇类、口服避孕药、抗真菌制剂。苯妥英钠增强华法林的效果25。过量用药在儿童中的致命剂量尚不知晓。在成人中的平均的致命剂量据估测为 2 -5g。药物使用过量的最初的症状为眼球震颤、共济失调和构音障碍25。其他的信息药物的完整的治疗剂量与最低中毒剂量之间的差距相对比较小25。在老年人、儿童和新生儿中使用时应该根据较量调整表格进行相应的剂量的调整25。表 9:地西泮静脉注射制剂 (Diazemuls) 治疗癫痫的指征用于癫痫持续状态、由癫痫或者发热引起的抽搐26。规格5.0 mg/ml 的注射液, 有2ml 安瓿和4ml 安瓿两种包装规格26。使用时特殊警告和注意事项具有肾功能不全或者肝功能不全、慢性肺动脉瓣关闭不全、卟啉症、或者已知有毒品或者酒精滥用史或脑器质性改变特别是动脉硬化的病人应该慎用地西泮26。地西泮可以增强其他中枢制剂的效果；应避免和中枢抑制剂的同时使用26。地西泮依赖的可能性随着剂量及治疗周期的增加而增加，并且在有毒品或者酒精滥用史的病人中的依赖性增加的更大26。长时间的使用包含苯甲醇的地西泮注射剂有苯甲醇中毒的风险26。常见的副作用最为常见的副作用是多睡、困倦、肌肉无力、头晕眼花（老年人有跌倒的危险）、共济失调、思维混乱、言语不清、表情淡漠、反应迟钝、疲劳、复视、顺行性遗忘、和宿醉效果26。地西泮高剂量或者胃肠外给药可导致低血压和呼吸抑制26。地西泮静注可能会导致疼痛和血栓性静脉炎26。药物-药物相互作用(并非全面的)地西泮有很多药物-药物相互作用。地西泮与苯妥英之间的相互作用是不稳定的，因为苯妥英的血清水平可能升高、下降或者保持不变，另外，苯妥英可导致地西泮血清水平下降26。其他的相互作用包括增强酒精和其他中枢性抑制剂的效果。肝酶诱导剂可以增加地西泮的清除率，而肝酶抑制剂可以降低地西泮的清除率而增强苯二氮卓类的作用效果26。过量用药轻微过量的症状包括思维混乱、幻觉、共济失调、勾引障碍、低血压、肌肉无力。严重过量时，可发生生命中枢的抑制，特别是呼吸中枢。药物水平下降过快会发生严重的焦虑26。其他的信息地西泮注射剂包含有应避免在新生儿中使用的苯甲醇，因此不推荐在新生儿中使用地西泮26。顺行性遗忘：对创伤或者是引起顺行性遗忘的事件之后发生的事情产生记忆缺失。血栓性静脉炎：血管壁炎症之后炎症节段内产生继发性的血栓。关键点：地西泮没有口服制剂。表10: 氯西泮注射制剂 (Rivotril)治疗癫痫的指征癫痫持续状态的快速控制10。规格用于注射或者注入的1 mg/ml 的溶液，装封于1ml的安瓿10。使用时特殊警告和注意事项Rivotril 不适于使用于对苯二氮卓类或者是对其赋形剂敏感、严重的呼吸功能不全