脑梗死抗凝治疗解读.ppt

脑梗死的抗凝治疗指南解读脑梗死的抗凝治疗指南解读 邓美英 西安交通大学医学院第一附属医院神经内科 血栓血栓/ /栓塞栓塞是脑梗塞的主要原因 20% 25% 30% 20% Rarities 5% 75% 动脉粥样硬化性血栓形成机制 血小板黏附激 活、聚集 血细胞 凝血瀑布激活 血栓 纤维蛋白原 纤维蛋白 纤维蛋白交联 纤维蛋白降解 纤溶酶 纤溶 抗凝 抗血小板 动脉粥样硬化斑块破裂 溶栓 20052005 First oral DTIFirst oral DTI 19931993 First First commercially commercially available LMWHavailable LMWH 19981998 First commercially First commercially available DTIavailable DTI 20012001 First commercially First commercially available synthetic available synthetic factor factor XaXa inhibitor inhibitor 抗凝治疗的历史 1940s1940s Heparin Heparin available available commerciallycommercially 19541954 WarfarinWarfarin availableavailable commerciallycommercially O R A L A G E N T S I N J E C T A B L E A G E N T S 193019401950196019701980199020002005 50 Years50 Years AC = anticoagulant; DTI = direct thrombin inhibitor; LMWH = lowAC = anticoagulant; DTI = direct thrombin inhibitor; LMWH = low- -molecular-weight heparin.molecular-weight heparin. AC Management ServicesAC Management Services 肝素 低分子肝素 戊聚糖钠 华法林 直接凝血酶抑 制剂 AHA急性缺血性卒中的早期治疗疗指 南2013版 脑梗塞急性期治疗策略（指南推荐） r-tPA静脉溶栓 预防复发 抗血小板 防止并发症 康复 可能的药物治疗: 动（静）脉溶栓/取栓 他汀类药物 3-4.53-4.5小时小时 4.5-24小时24-48小时 风险与获益的权衡脑梗死急性期不推荐抗凝治疗 2013AHA指南-急性期抗凝治疗 1. 阿加曲班或其他凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有用性尚不 明确（b类，B级）这些药物应当在临床试验中使用（新建议） 2. 紧急抗凝用于缺血性卒中同侧颈内动脉严重狭窄患者的有用性尚 不明确（b类，B级）。（新建议） 3. 治疗急性缺血性卒中患者，不建议将紧急抗凝用于预防早期复发 性卒中、阻止神经症状恶化或改善结局（ 类，A级）。如果进一 步的数据表明极早期静脉内给予抗凝剂治疗继发于大动脉血栓形成 或心源性栓塞的梗塞患者有效，这一建议还会改变。如果患者适合 静脉溶栓，不应该用紧急抗凝代替静脉溶栓（类，A级）。（与 以前的指南相同） 4. 不建议将紧急抗凝用于中度到重度卒中的患者，因为它增加严重 颅内出血并发症的风险（类，A级）。（与以前的指南相同） 5. 不建议在静脉rtPA 后24 h内开始抗凝治疗（类，B级）。（与以 前的指南相同） FISS研究亚裔急性脑梗塞抗凝治疗 研究机构：在覆盖二百万人口的四间香港医院开展 研究对象：20个月内筛选308例患者(年龄75岁1 D糖尿病1 S卒中或短暂脑缺血病史2 脑卒中发生率 (% /年) n=120n=463n=523n=337n=220n=65n=5 CHADS2 得分 1.9 2.8 4 5.9 8.5 12.5 18.2 0 5 10 15 20 0123456 引自2011年8月欧洲心脏脏病大会房颤领颤领 域REGISTRY的结结果发发布 CHADS2 2CHADS2 2者给予口服抗凝药者给予口服抗凝药 既往有房颤病史的患者，既往有房颤病史的患者，CHADS2 2CHADS2 2者给予者给予OACOAC *P 0.005 vs. 北美 * * * 10% 房颤患者卒中预防策略房颤患者卒中预防策略 CHADS2评分风险分层预防策略 22高危高危口服抗凝药物口服抗凝药物 1 1 中危中危阿司匹林（ 阿司匹林（75100mg,qd) 75100mg,qd) 或或 口口 服抗凝药物服抗凝药物 0 0 低危低危无需治疗无需治疗 在常规监测INR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经 经过多个临床试验证实，要优于安慰剂，阿司匹林，阿司匹林+氯吡格雷。 华法林抗凝效果和地位受到认同 -与安慰剂相比，使卒中的相对危险下降64 1. Hart et al. Ann Intern Med 2007;146;857-867. *对照组的患者允许使用安慰剂 N2900 对所有卒中： 相对危险下降64 对缺血性卒中 相对危险下降67 AFASAK I, 1989(2); 1990(3) SPAF I,1991(5) BAATAF,1990(4) CAFA,1991(6) SPINAF,1992(7) EAFT,1993(8) 全部试验试验 N=6 100%50%050%100% 安慰剂/对照组更优华法林更优 研究，年（参考文献）相对对危险险降低 (95% CI) 剂剂量调调整的华华法林 对对比安慰剂剂或无治疗疗 华法林抗凝效果和地位受到认同 -华华法法林优于抗血小板治疗林优于抗血小板治疗 N=11,748 卒中相对危险 下降 37% 在进行荟萃分 析的11项试验 中，有8项与阿 司匹林进行对 比，3项与其他 抗血小板治疗 进行对比 1. Hart et al. Ann Intern Med 2007;146;857-867. AFASAK I, 1989(2); 1990(3) AFASAK ,1998(14) Chinese ATAFS,2006(30) EAFT,1993(8) 阿司匹林试验(n=8)* ACTIVE W,2006(28) 全部抗血小板试验试验 N=11 研究，年（参考文献）相对对危险险降低 (95% CI) 剂剂量调调整的华华法林 对对比抗血小板药药物 SPAF ,1994(10) 年龄75岁 年龄75岁 NASPEAF,2004(25) PATAF,1999(16) SIFA,1997(12) 100%50%050%100% 抗血小板药物更优华法林更优 华法林的使用方法华法林的使用方法 l剂量 l初始给药从低剂量（如1.5mg/d或3.0mg/d ）开始，如 初始剂量治疗INR不达标时，一般可按照0.5mg/d- 1.0mg/d的幅度逐渐递增并连续（每35天）检测INR ，直至达到目标值 l特殊人群*应从更低剂量开始用药 lINR监测 l目标INR 值：2-3 （老年患者与一般 成年人采取相同 的INR目标值） * 如老年人、心力衰竭、肝脏疾病、近期曾进行手术治疗、或正在服用可增强华法林作用的药物者 华法林的使用方法华法林的使用方法 lINR监测频度 l治疗初期, INR检测 1次/3-5日 l当INR达到目标值、华法林剂量相对固定后，每4周检 测一次即可。稳定的患者最长可3个月检测一次。 l如患者在接受华法林治疗过程中应用了可能影响华法 林作用的药物或发生其它疾患，则应增加检测频度， 并视情况对华法林剂量做出调整。 影响INR的因素 Vit K、利福平、泻 药、苯妥英钠、苯 巴比妥、螺内酯等 阿司匹林、红霉素、 胺碘酮、奎尼丁、他 汀类、丹参、水蛭等 药物 水肿、华法林耐药 、甲低等 肝脏疾病、心衰、甲 亢等 疾病 降低INR升高INR 因素 注：一些食物：西柚、芒果、大蒜、生姜、洋葱、海带、花菜、甘蓝、胡 萝卜；参类、银杏等可对华法林的抗凝作用产生明显影响 卒中风险评估 出血风险评估 抗凝策略和选择 不同抗凝药物评价 抗凝药物的监测 特殊患者的抗凝治疗 房颤患者出血风险评估的标准 1. Pisters R, et al. Chest 2010;138:10931100. 2. Gage BF, et al. Am Heart J 2006;151:713719. 3. Fang MC, et al. J Am Coll Cardiol 2011;58:395401. 1 2 3 HAS-BLED(高血压，肾脏/肝脏功能异常，卒中，具有出血病史 或倾向，INR易变，老年，共用药物/酒精)1 ATRIA(心房颤动的抗凝治疗与危险因素)3 HEMORR2HAGES(肝脏或肾脏疾病，酒精滥用，恶性肿瘤，年长如年 龄超过75岁)，血小板计数或功能降低，具有再出血风险的高血压 (未控制)，贫血，遗传因素，跌倒风险过高，以及卒中2 应用口服抗凝药物时出血风险的评估应用口服抗凝药物时出血风险的评估 HAS-BLED评分系统 l评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示患者出血风险增高。 l不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证 l当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适应的抗凝措施。华法林的 初始剂量应更低，并加强监测 说明：“高血压”系指收缩压160 mm Hg；“肾功能异常”系指长期透析或肾移植或血清肌酐200mol/L者；“ 肝功能异常”指慢性肝病（例如肝硬化）或具有肝功能明显受损的生化证据（胆红素高于正常上限的2倍，谷 草转氨酶/谷丙转氨酶/碱性磷酸酶高于正常上限的3倍等）；“药物”是指同时应用抗血小板药物、非甾体类抗 炎药物、皮质激素等增强华法林作用的药物。 HAS-BLED得到所有更新指南的推荐 和ATRIA评分相比，具有更强的预测性； 和其他评分标准相比，HAS-BLED评分包括 可以进行积极管理以降低出血风险的危险因素 和出血以及大出血/颅内出血事件具有 更强的临床相关性 其有效性在多项独立的队列研究中得到证实 ROLDAN V,et al. CHEST 2012 Apostolakis S,et al.J Am Coll Cardiol 2012 正确使用HAS-BLED评分 l评分为02分者属于出血低风险患者，评分3分时提示 患者出血风险增高 lHAS-BLED 用来确定出血风险，增加改善风险因素的 意识(例如：血压、不稳定的INR和伴随药物) l不应将HAS-BLED评分增高视为抗凝治疗禁忌证 l当评分增高时，应谨慎地进行获益风险的评估，制定适 应的抗凝措施 l在使用新型抗凝药时，若HAS-BLED评分3分，应使 用低剂量：达比加群110mg bid（IIaB），利伐沙班 15mg qd（IIaC） 卒中风险评估 出血风险评估 抗凝策略和选择 不同抗凝药物评价 抗凝药物的监测 特殊患者的抗凝治疗 目前抗凝药药种类类 凝血酶间间接抑制剂剂：肝素、低分子量肝素 凝血酶直接抑制剂剂： Dabigatran（达比加群酯酯）、 比伐卢卢定 维维生素K拮抗剂剂：华华法林 Xa因子抑制剂剂： Rivaroxaban（利伐沙班）、 Apixaban（阿哌哌沙班 ） 新型抗凝药物的研发：单靶点（新型抗凝药物的研发：单靶点（II a or II a or XaXa） Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II 纤维蛋白 纤维蛋白原 Adapted from Bates Br J Haematol 2006 TTP889 TFPI (tifacogin) NAPc2 口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班（ Rivaroxaban） 阿哌沙班（Apixaban） 注射间接Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠 Idraparinux Biotinylated idraparinux 口服达比加群（ Dabigatran） APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) 单靶点抗凝药物尤其是直接Xa因子抑制剂成为研发的热点！ 新型口服抗凝药 研究名称 直接凝血酶IIa抑制剂 达比加群 RE-LY1-3 直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 ROCKET-AF 阿哌沙班 ARISTOT 依度沙班ENGAGE AF TIMI 486 1. Connolly et al, 2009; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2010; 4. Patel et al, 2010; 5. Lopez et al, 2010 6. NCT00781391 新型口服抗凝药物 VS. 华法林 （房颤卒中预防领域） RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成 RELY1ROCKET AF2ARISTOTLE3 试验设计开放双盲、双模拟双盲、双模拟 统计学目 标 非劣效性非劣效性非劣效性 入组患者 数 18,11314,26418,206 对照药物华法林华法林华法林 给药方案110 mg, bid 150 mg, bid 20 mg, QD 15 mg, QD (中度肾功能不全） 5 mg, bid 2.5 mg, bid (具有下列中2项或以上 ：年龄80岁，体重60 kg，肌酐清除率 1.5mg/dl) CHADS2评 分 0/1: 32% 2: 35% 3: 33% 0/1: 65岁、 血管疾病和女性等额外风险因素会增加卒中风险 Canadian Journal of Cardiology 28 (2012) 125136 心房颤动抗凝治疗中国专家共识 2012 在常规监测INR的情况下，中高危房颤患者长期使用华法林的疗效已经 经过多个临床试验证实，要优于安慰剂、阿司匹林、阿司匹林+氯吡格雷 卒中风险评估 出血风险评估 抗凝策略和选择 不同抗凝药物评价 抗凝药物的监测 特殊患者的抗凝治疗 目前没有证据表明应用阿司匹林或抗血小板药物 用于房颤卒中预防可降低全因或心血管死亡率。 抗血小板药物(包含阿司匹林单药治疗)和口服抗 凝药相比，大出血和颅内出血风险接近，特别是 对老年患者更是如此。 ESC 2012房颤指南: 阿司匹林应用支持证据有限 Camm AJ et al. Eur Heart J 2012 l存在众多食物和药物之间的相互作用 l代谢的基因多态性 l治疗窗（有效与出血间剂量范围）窄 l起效慢 华法林存在临床使用局限性华法林存在临床使用局限性 需要剂量调整和监测INR 需要与注射用的抗凝药物重叠使用 关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0 INR Odds ratio 20 15 10 5 1 1.02.03.04.05.06.07.08.0 缺血性卒中 颅内出血 治疗范围 推荐意见推荐类别证据级别 在华法林剂量调整用药INR不稳定或相关不良反应，或 不能接受INR监测时推荐应用NOACs IB 根据净临床获益，大多数的非瓣膜性房颤患者优先选 择NOAC而非华法林 IIaA Camm AJ et al. Eur Heart J 2012 ESC 2012房颤指南: 所有新型抗凝药均优先于华法林 ESC 2012 房颤指南 对新型抗凝药的推荐 推荐意见推荐级别证据水平 利伐沙班优先选择 20 mg qd 利伐沙班15 mg od用于: HAS-BLED 3 中度肾功能不全: CrCl 30-49 mL/min I IIa A C 达比加群优先选择150 mg bid 达比加群110mg bid 用于: 80岁的老年患者 联合应用相互作用的药物如维拉帕米 HAS-BLED3 中度肾功能不全: CrCl 30-49 mL/min I IIa A B 所有新型抗凝药均不推荐用于严重肾功能不全的患者(CrCl30 mL/min) IIIA 所有服用新型抗凝药的患者均需每年评估其肾功能 (CrCl); 中 度肾功能不全的患者应更为频繁