抗过敏药物.ppt

第四节 组胺H1受体拮抗剂,Histamine H1 Receptor Antagonists,简介,组胺 通常储存在肥大细胞和血液的嗜碱性粒细胞中，当人体受到外界刺激，释放出组胺后作用于组胺受体引起过敏或消化道溃疡等变态反应，药物通过拮抗组胺的作用，可以产生抗过敏或抗溃疡的作用。,组胺的生理作用,组胺酸脱羧酶抑制剂,阻断组胺释放的抗组胺药,组胺受体拮抗剂,H1受体-变态反应 主要分布在支气管、胃肠道平滑肌 组胺激动H1受体使皮肤、粘膜毛细血管扩张、通透性增加，血浆渗出，发生局部红肿、痒，同时使支气管平滑肌、胃肠道和子宫平滑肌兴奋，导致呼吸困难 H2受体-溃疡 主要分布在胃、十二指肠细胞壁，促进胃酸和胃蛋白酶分泌，容易引起胃十二指肠溃疡 H3受体 分布在中枢 参与血压、心率和体温的控制 H4受体 小肠、脾、免疫细胞 参与感染、过敏,组胺受体,G蛋白偶联受体,过敏性疾病,2005年WHO对过敏性疾病流行病学调查：在这些国家的12亿总人口中，22%患有过敏性疾病（ 30个国家）。 美国过敏性疾病的发病率约为2040，已成为美国第六大慢性疾病。 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）发病率约为1020。 英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。 WHO把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。,抗过敏药的发展,1933年法国巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物 -H1受体拮抗剂的研究开始 第一代抗组胺药（80年代前） 易进入血脑屏障，产生中枢抑制和镇静等副作用，选择性差 第二代抗组胺药-非镇静性H1受体拮抗剂（1981年后上市） 至今已有百余种抗组胺药问世，在临床使用的有50余种,设计思想,从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有： 与受体结合但没有内在活性的较大的头部 可以与受体结合的带有氨基的侧链,H1受体拮抗剂的基本化学结构,Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环 X为C，N，O等电子等排体 尾部可以是开链的叔胺，多见二甲氨基，也可以是脂肪杂环 X与N 之间常见2个C原子,按化学结构分类,乙二胺类,Ar常为苯基或2-吡啶基；Ar可为苯基、对位取代苯基或噻吩基，R及R常为甲基，也可环合成杂环。,首个有临床价值的乙二胺类抗组胺药，经典的H1受体拮抗剂,抗组胺作用弱于其他结构类型，并具有中等程度的中枢镇静作用，还可引起胃肠道功能紊乱，局部外用可引起皮肤过敏。,乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效,特点：刺激性小，常用于耳、眼、鼻的过敏症,哌嗪类,除具有较强的H1受体拮抗剂作用外，又各有特点。 （平喘、抗晕、钙离子通道阻断作用） 代表药，p106，表3-13,盐酸西替利嗪（见P104） Cetirizine Hydrochloride,2-4-（4-氯苯基）苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐 1987年，比利时的UCB公司以Zyrtec（仙特敏）为商品名将西替利嗪盐酸盐首次上市，高效、低毒、长效，成为哌嗪类的代表性药物。 由于西替利嗪易离子化，不易透过血脑屏障，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药，是第二代抗组胺药的代表药物之一。,氨基醚类,苯海拉明 Diphenhydramine（1943）,适用于各种皮肤、黏膜的过敏性疾病 对支气管哮喘效果较差，须与氨茶碱、麻黄碱等合用 对中枢神经系统有较强的抑制作用 与中枢兴奋药8-氯茶碱结合成盐，为常用的抗晕动病药,苯茶海明,SR,苯海拉明结构修饰,1）苯环对位引入取代基,副作用减轻,苯海拉明结构修饰,2）吡啶代替苯环,3）氨基置于环中,活性大于苯海拉明,氨基醚类中第一个非镇静性抗组胺药，对外周H1受体有较高的选择性，属于第二代抗组胺药。不仅作用强大，且起效快，服用30min后见效，作用可维持12h。,氯马斯汀 Clemastine,苯海拉明结构修饰,4）氯苯海拉明的次甲基上引入甲基，二甲氨基为2-（N-甲基）吡咯烷,活性RRRSSRSS 说明与苯环相连的碳原子立体化学对其活性影响较大。,丙胺类,与乙二胺类、氨基醚类、三环类等传统抗组胺药相比，丙胺类抗组胺作用较强而中枢镇静作用较弱，产生嗜睡现象较轻。,丙胺类,芳环对位卤素取代，活性增大（ 20、SR）,N，N-二甲基-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。 S-构型的活性强，急性毒性小。 临床主要用于过敏性鼻炎，皮肤粘膜的过敏，荨麻疹，血管舒张性鼻炎，枯草热，接触性皮炎以及药物和食物引起的过敏性疾病。 副作用有嗜睡、口渴等。,马来酸氯苯那敏 Chlorphenamine Maleate,不饱和衍生物,活性E型大于Z型 E型与H1受体的结合力是Z型的约1000倍,吸收迅速 作用时间长 活性高,烯丙酸基使其具有相当的亲水性而难以进入中枢神经系统，故无镇静作用。 E型（反式）异构体的活性大大高于Z型（顺式）体。,阿伐斯汀 Acrivastine,哌啶类,新型抗组胺药 优点：选择性外周H1受体拮抗剂，非镇静性 缺点：心脏毒性，咪唑斯汀除外 代表药，表3-14,咪唑斯汀 Mizolastine,氮原子均处于季铵、酰胺、芳香性环中 具有很弱的碱性，相对稳定,不具中枢镇静作用，属于第二代H1受体拮抗剂，但优于其他第二代H1受体拮抗剂 双重作用：组胺H1受体拮抗剂；有效抑制其它炎性介质的释放。 不良反应极少，无显著的抗胆碱能样作用，对体重的影响极弱，特别是当剂量增加达推荐剂量的4倍也未发现明显的心脏副作用。 主要代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化，不经450代谢，且其代谢物无抗组胺活性。,咪唑斯汀,临床上用于治疗过敏性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。,三环类,将上述各类分子中的两个芳环的邻位相互连结，即构成三环类。,1）当X=N ，Y=S时，为吩噻嗪类,特点：除具有抗组胺活性外，还具有较强的安定镇痛和镇静作用。,三环类,2）当N被C替代；S被CH=CH替代,抗组胺活性为苯海拉明的17倍,具较强的H1受体拮抗作用，并具轻、中度的抗5-HT及抗胆碱作用，适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其他过敏性疾病。 还可抑制下丘脑饱觉中枢，故尚有刺激食欲的作用，服用一定时间后可见体重增加。,H1受体拮抗剂 抑制过敏介质释放 临床上用于各种哮喘和支气管痉挛的预防和防止 有中枢镇静嗜睡作用,作用类似于赛庚啶 中枢神经毒副作用较弱,氯雷他定 loratadine,为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别 用中性的氨基甲酸酯代替了碱性叔胺结构,代谢产物,在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定，Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作用，结合后经肾消除。 2