Baylis-Hillman反应的研究进展1.doc

Baylis-Hillman反应的研究进展摘要：介绍一种形成碳碳键的方法-Baylis-Hillman反应及其研究的最新进展。为克服常见Baylis-Hillman反应速度的缺点。近来人们发展了许多加快反应速度的方法。运用于手性催化剂等方法来进行不对称Baylis-Hillman反应从而获得手性Baylis-Hillman加成产物。关键词：Baylis-Hillman反应 加快反应速度 不对称催化1.引言碳碳键的形成一直是有机化学最基础的反应之一，因此发展高效地构造碳碳键的方法已经并将继续是有机合成中富有挑战性的工作。由于Baylis-Hillman反应能在温和的条件下完成碳碳键的衔接，从而引起了化学家的广泛关注。分析Baylis-Hillman反应，发现它具有作为一种高效的合成方法所必须具有的基本特征。比如，反应选择性好，原子经济性，反应条件温和以及产物具有多个能进一步转换的官能团。但该反应也具有缺点，如反应速度较慢，往往需要几天甚至几十天，而且反应的区域选择性和立体选择性都不十分理想。近年来，随着化学家对Baylis-Hillman反应的深入研究，尤其针对该反应的缺点进行了广泛的研究，也逐步取得了一些令人满意的结果。本文将主要介绍近几年来研究结果及其应用。2. Baylis-Hillman反应简介及其反应机理1972年Baylis和Hillman在一篇德国专利中首先提出了这一反应。他们指出，在催化剂特别是叔胺的催化下，-不饱和酯、腈、酮或酰胺能和醛反应生成具有多官能团的产物分子。在列举的三种碱性催化剂中，DABCO（1,4-diazabicyclo2.2.2octane）成为最常见的催化剂。而在以后的研究中，各种各样的催化剂诸如其它胺、膦、Lewis酸等也被运用于Baylis-Hillman反应中。Drewes、Isaacs、Kaye、Caubere等诸多小组都对Baylis-Hillman反应的机理进行了研究。其中Fort等人指出整个反应是一个可逆的平衡过程。如图：3.加快反应速度3.1其它碱的使用Murphy小组选用了许多碱来催化分子内的Baylis-Hillman反应，发现用Piperdine催化反应时，达到了93%的转化率及55%的产率，而用DABCO作催化剂时，这个反应根本就不进行。Gaied等人发现4-二甲胺基吡啶（DMAP）也是一种较好的Baylis-Hillman反应催化剂。化合物3在DMAP（10%equiv）催化下，室温15h，以82%的收率得到Baylis-Hillman反应产物4.Aggarwal小组发现DBU作为一种位阻大而非亲核性碱，在Baylis-Hillman反应中比DABCO或3-HQD（3-Hydroxyquinuclidine）起更好的催化效果，能大大提高反应速度。3.2微波的使用由于不同的催化剂对不同的底物的依赖性较大，因此有一定的局限性。Bhat小组试验发现微波能加速Baylis-Hillman反应。他们认为，在微波作用下，结构简单的醛和丙烯酸酯（腈）反应时，速度增加非常明显。而在一般条件下反应很慢的不饱和醛，在微波的作用下也能有明显的速度增加。Almeida等人发现超声也能加快Baylis-Hillman反应的进行。3.3低温、高压的作用常见的Baylis-Hillman反应都在温室下进行，但反应时间较长。当提高反应温度时，反应速率虽然可以加快但反应的总收率却下降很多。Leahy等人惊奇的发现降低反应的温度会取得意想不到的好结果。例如在温室下一周才能完成的反应在0下仅需8h并且产率可达74%。Scheeren小组详细的研究了不同溶剂、压力及催化剂对Baylis-Hillman反应产物顺反比例的影响。他们发现苯甲醛和丁烯腈在以氯仿为溶剂，15Kbar的压力，DABCO为催化剂的条件下，温室搅拌17h。反应异构体可高达96%过量。3.4路易斯酸+路易斯碱Kobayashi小组发现想反应体系中加入催化剂量的高氯酸锂，可大大提高反应速度。其中高氯酸锂为路易斯酸，而DABCO为路易斯碱。他们进行了初步的动力学研究，发现在苯甲醛与丙烯酸乙酯在DABCO（5%）作为催化剂的反应体系中没在加入70mol%的高氯酸锂时，反应速度要比没有加高氯酸锂提高近800倍。Aggawal等人发现向反应体系中加入镧系金属的三价化合物特别是La（OTf）3和Sm（OTf）3能加速反应的进行。他们认为DABCO低浓度时，路易斯酸和路易斯碱能促进反应进行而不互相干扰。他们还发现加入一些双醇体如BINOL等可进一步加速反应的进行。近年来，日本的Kataoka小组用一些含硫或硒杂化合物（chalcogenide）作催化剂，加入一些路易斯酸也能催化Baylis-Hillman反应的进行，反应1h后就能达到较好的产率（60%85%）。他们筛选了许多含硫或硒杂化合物及不同的路易斯酸，发现硫或硒杂吡喃酮（chalcogenopyranone）和四氯化钛催化对硝基苯甲醛与乙烯基甲酮反应产率可高达100%，他们提出了相应的反应机理。 3.5路易斯酸的单独使用Li小组最近报道了单独的四氯化钛也能催化Baylis-Hillman反应，而不需加入任何的路易斯碱。这就打破了Baylis-Hillman反应的传统概念，说明的单独死酸也能催化反应的进行。他们也提出了相应的反应机理 4.不对称诱导4.1手性醛（亚胺）的诱导 在研究加快反应的同时，Baylis-Hillman反应产物中的一个仲羟基的手性也引来了广泛的关注。人们试图用多种方法来进行不对称Baylis-Hillman反应。Zwanenbeng等人利用氮杂环丙烷的手性诱导，用DABCO作催化剂，仅得到了中等的诱导效果，顺式与反式的比例从1:1到2:1.Aclcaide小组用另外一种手性醛的手性诱导，在较高的产率的同时也得到很高的非对映选择性（100:0）。Kiindig等人研究了手性亚胺的Baylis-Hillman反应，运用手性的三羰基铬化合物诱导取得了很好的结果。4.2手性酯（酰胺）诱导Drewes小组用8-苯基薄荷醇的丙烯酸酯作为手性源用于Baylis-Hillman反应，取得了较高的收率和中等的de值。他们还发现在此反应中，缺电子醛所生成的Baylis-Hillman反应产物比富电子醛生成的产物的de值要高许多。Leahy小组用樟脑磺酰胺为手性源，取得了很好的不对称诱导效果，其ee值高达100%。他们也提出了合理的机理来解释反应结果。最近，Chem小组也报道了樟脑磺酰胺类似物的，-不饱和酰胺的Baylis-Hillman反应，取得了较好的诱导效应。他们发现改变溶剂也能改变产物的选择性。4.3手性催化剂的使用以上两种底物诱导能产生较好的效果，但具有其自身的局限性，而发现较高的手性催化剂无疑是一个热门的课题。Hirama首先使用C2-对称的2,3-二取代的DABCO作为手性催化剂用于Baylis-Hillman反应能产生一定的手性诱导效果，ee值最好的可达47%。Bartett小组用手性硼试剂作为手性催化剂也取得了较好的诱导效果。Bartett小组又合成了另一种叔胺化合物，用它来催化Baylis-Hillman反应也取得了中等的ee值。前面我们介绍了Kataoka小组报道的含硫或硒杂化合物和路易斯酸共同催化的Baylis-Hillman反应，能加快反应速度。他们也尝试了用手性的含硫或硒杂化合物进行不对称反应，并取得了一定的效果。Hatakeyama小组发现奎宁啶衍生物能较好地催化不对称Baylis-Hillman反应。他们认为酚羟基参与了分子内氢键有效地诱导了产物的手性。（图5）图5除了手性胺以外，手性膦也被用于不对称Baylis-Hillman反应中。Soai.K等人报道了（S）-BI-NAP能诱导Baylis-Hillman反应的进行，ee值为44%。用手性催化剂来催化不对称Baylis-Hillman反应是完善此反应的最佳途径，相信随着研究的深入，一些催化效果好的催化剂将被发现并运用到天然分子的合成中去。5运用举例由于Baylis-Hillman反应产物具有多个反应中心，能进行进一步的反应。Sharpless小组利用Baylis-Hillman产物分子中的双键进行羟氨化反应，取得了较好的立体选择性，他们还发现，随着R的位阻增加，Syn/Anyi的比例也相应增加。另外Baylis-Hillman反应也能应用于复杂天然产物的合成中。Jauch把不对称的Baylis-Hillman反应用于天然产物Mniopetals（50）前体的合成，取得了很好的结果。化合物46和47在苯硒基锂催化下高立体选择性地得到Baylis-Hillman反应产物48，化合物48进行分子内Diels-Alder反应得到天然产物Mniopetals（50）前体和49（图6）6.结束语作为一种碳碳键的合成方法，Baylis-Hillman反应由于反应条件温和，原子经济法以及生成具有多个反应中心的加成产物，已经并将是一项富有挑战性的有意义的工作。近年来随着人们对不对称Baylis-Hillman反应的研究的深入，Baylis-Hillman反应将被广泛应用到天然产物分子和药物分子的合成中去。因此，我们可以预测Baylis-Hillman反应将成为研究高效合成方法的热点之一。7.参考文献1 a)Drews,S,E;Roos,G.H.P.Tetrahedron 1988,44,4653 b)Basavaiah,D;Rao,P.D;Hyma,R.S .Tetrahedron 1996,52,80012Trost,B.M.Science 1983,219,2453Trost,B.M.Science 1991,256.14714Yang,K,S;Chen,K,Org,Lett.2000,2,7295Bode,M.L,;Kaye,P.T.Tetrahedron Lett.1991,32,56116Rafel,S,;Leahy,J.W.Org.Chem.1997,62,15217Hayase,T.;Shibata,t.;Soai,K;Wakasuki,Y.Chem,Commun.1998,12718Pingle,