肿瘤与癌症PPT课件.pptx

肿瘤与癌症,目录,反转录病毒致癌基因 原癌基因（细胞转化基因）产物及分类 原癌基因的表达调控 基因互作与癌基因表达,癌症与肿瘤的区别,肿瘤 癌,癌基因的分类,病毒癌基因 细胞转化基因(c-onc),DNA病毒 RNA病毒,乙型肝炎病毒 SV40 多瘤病毒 乳头瘤病毒 腺病毒 疱疹病毒 痘病毒,人体正常细胞中的原癌基因的突变产物，广泛存在，高保守性，是管家基因,主要为反转录病毒,一、反转录病毒致癌基因,肉瘤病毒,单链RNA病毒 69kb gag指导“鞘”蛋白的合成 env基因指导外壳蛋白的合成 Pol基因编码反转录酶，完成自我复制,维持蛋白结构的稳定性,一、反转录病毒致癌基因,肉瘤病毒感染过程： 含有基因组RNA和反转录的酶的核心颗粒进入细胞 利用自身反转录酶可能需要宿主细胞因子进行反转录，合成含有完整病毒基因组信息的线性双链DNA分子 该DNA被运入细胞核，在病毒整合酶的作用下随机整合到宿主细胞基因组,1、整合后的病毒是稳定的，基本不可逆。,2、由于一般不致细胞死亡，遗传方式像是孟德尔单基因遗传,3、导致肿瘤的大部分原因是由于激活了特定基因的表达，破坏了宿主细胞本身固有的平衡，导致细胞转化,一、反转录病毒致癌基因,最早研究的致癌基因劳斯肉瘤病毒中的v-Src基因 编译p60Src蛋白 使多个靶细胞（酪氨酸）发生磷酸化，影响其功能，加速癌变。 细胞癌变的中心环节：细胞基部质膜附着点内被称为黏着斑蛋白、枢纽蛋白的细胞骨架磷酸化（可能）。 质膜附着点：通过细胞膜固着蛋白，将细胞固定在所处的表面、使肌动蛋白的纤丝依附在上面 p60Src能使枢纽蛋白磷酸化水平提高20倍以上，降低枢纽蛋白的结合能力，导致细胞附着能力下降，容易脱落和转移 。,一、反转录病毒致癌基因,根据反转录病毒转化细胞的能力，分为： 急性转化性病毒 感染后，短时间内出现实体瘤 或者白血病 癌基因位于病毒基因组内部或者3端， 但不插入结构基因内部 具有体外转化细胞的能力,非急性转化性病毒 感染后长时间潜伏,一、反转录病毒致癌基因,V-onc基因起源 在感染宿主后的获得的细胞原癌基因，经病毒修饰和改造后成了细胞的一部分并具有致癌性，靶分子也改变 正常细胞所固有的，但不表达，与Src基因的编码区非常相似,一、反转录病毒致癌基因,最常见的ras与myc基因家族Ras基因,Ha-ras基因产物与结肠癌、肺癌、胰腺癌等相关 K-ras与恶性骨髓瘤、成淋巴细胞瘤等相关 N-ras多见于泌尿系统癌症,Myc基因,c-myc表达在G0|G1交界或者G1早期 c-H-ras与c-K-ras在G1中晚期表达,c-myc和c-ras的协同表达: c-myc的表达可能使得细胞获得了通过“生长控制点”的潜能； c-ras 的表达似乎加强了c-myc的这种作用潜能。,二、原癌基因（细胞转化基因）产物及其分类,除了病毒感染会诱发细胞癌变，还有许多非病毒因子能诱导细胞转化，比如放射性物质、化学试剂亚硝酸、烷化剂等。 这些方式都是使得基因发生突变，引起细胞恶性转化的因子仍然是DNA。 致癌基因不是分布在不同的基因片段上，而是存在于某一特定的区域,二、原癌基因（细胞转化基因）产物及其分类,根据位置分,与膜结合的蛋白，主要是ErbB、neu、fms和Src基因产物 可溶性蛋白，包括mos、sis和fps基因产物 核蛋白，包括myc、ets、jun和myb等基因产物,按功能分,蛋白激酶类 生长因子类 生长因子受体类 GTP结合蛋白类 核蛋白类 功能未知类,共同特征：都能诱发一系列与细胞生长分化有关的基因表达，从而改变细胞的表型,原癌基因产物分类：,三、原癌基因的表达调控,原癌基因在正常细胞中常以单拷贝形式存在，只有低水平的表达或者根本不表达。很多情况下，原癌基因的结构发生了点突变或插入、重排、缺失及扩增等，改变其转录活性。,三、原癌基因的表达调控,原癌基因活化导致癌变的机制： 点突变：原癌基因表达水平无明显提高，癌基因产物的结构功能发生变化。 LTR插入：反转录病毒基因组两端的长末端重复序列，含强启动子序列； 插入原癌基因启动子区域或临近部位后，大大增加其转录水平。 基因重排：包括原癌基因之间，及原癌基因与非原癌基因间的重排。原癌基因与表达水平高 的基因重排或与增强子重排，从而表现出极高水平达表达。 缺失：原癌基因5上游区的负调控基因发生缺失或突变，丧失抑制基因表达 调控的能力 。 基因扩增：细胞中基因拷贝数增加，转录模板数增加，基因表达增强，肿瘤细胞 中频率比在正常细胞中高上千倍。,四、基因互作与癌基因表达,染色体构象对原癌基因表达的影响 原癌基因终产物对基因表达的影响 抑癌基因产物对原癌基因的调控 外源信号对原癌基因表达的影响,1.染色体构象对原癌基因表达的影响,基因表达不仅取决于基因本身及相邻区域的一级结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时，往往不易形成有利于高效转录的空间结构。 基因与基因间的间隔距离被定义为“基因领域”。 基因领域效应：同一DNA链上两个具有相同转录方向的基因间隔小时， 影响有效转录所必需的染色体结构的形成，从而使一个或两个基因均不能转录或者转录活性降低现象。 正常人c-myc其两侧分别存在强表达基因，c-myc转录受抑制。基因重排后，c-myc一侧强表达基因消失，消除了对c-myc的基因领域效应，后者转录活性增强，反过来对另一侧基因产生基因领域效应，使其变为不表达状态。 正常小鼠中，c-myc的5上游区域存在一个强表达基因，长度约15kb，距离只有3kb，基因领域效应大。在其癌细胞中，上述间隔距离显著拉长，激活c-myc转录。,2.原癌基因终产物对基因表达的影响,1.原癌基因产物对另一种原癌基因表达的调控作用 2.原癌基因产物对自身表达调控的反馈调控作用 原癌基因产物:生长因子类、生长因子受体类、激素受体类。 癌基因产物传递生长刺激信号的部位： 产物本身模仿生长因子，与相应受体作用，以自分泌方式刺激细胞生长 模拟以结合配体的生长因子受体，从而在无外源生长因子时提供促进细胞分裂的信号 其作用于细胞内生长作用控制途径，解除此途径对外源刺激信号的需求,3.抑癌基因产物对原癌基因的调控,抑癌基因：其产物能够抑制细胞的恶性增殖，一种隐性癌基因，其表达受抑制 时，原癌基因活跃表达，从而引起细胞癌变。 原癌基因与抑癌基因的差异： 功能上，抑癌基因在细胞生长中起负调控作用，抑制增殖，促进分化。成熟和衰老，引导多余细胞程序性死亡，原癌基因的作用相反。 遗传方式上，原癌基因是显性的，激活后立即参与促进细胞增殖和癌变过程；抑癌基因在细胞水平上是隐性的，只有两个等位基因全部失活才会失去抑癌功能。 突变发生的细胞类型上，抑癌基