课件：基于多学科诊治理念的胰腺癌多学科治疗.pptx

上海交通大学附属第一人民医院 上海交通大学胰腺癌诊治中心 上海市胰腺疾病重点实验室,基于多学科诊治理念的胰腺癌 个体化治疗现状与思索,王理伟,流行病学及危险因素 胰腺癌个体化治疗的现状 胰腺癌诊治策略的思索,内 容,胰腺癌流行病学,资料来源：卫生部卫生统计 1973-75、1990-92、2004-05年中国恶性肿瘤死亡回顾调查,我国胰腺癌死亡率已进入前十，发病率逐年上升,5年生存率: 2%,1. Geer RJ, Brennan MF. Am J Surg 1993; 165:68-72. 2. Willett CG, et al. J Clin Oncol. 2005;23:4538-4544.,胰腺癌不同分期比例及预后,环境暴露1 吸烟 (主要危险因素) 随着剂量和暴露增加，风险增加 其他相关烟草致癌物2 有机和含镍溶剂 含氯化合物 高BMI3 肥胖 缺少运动,1. Lowenfels AB, et al. Pancreatology. 2003;3:1-7. 2. Ojarvani IA, et al. Occup Environ Med. 2000;57:316-324. 3. Michaud DS. JAMA. 2001;286:921-929.,合并症 慢性胰腺炎 2型糖尿病4 大于5年糖尿病史，风险加倍 家族综合症 占15% 到 20% 5 1 个家族成员患胰腺癌: 风险增加18 倍6,1. Yeo TP, et al. Principles and Practice of Oncology, 7th ed. 2006;26:176-275. 2. Klein AP, et al. Cancer J. 2001;7:266-273. 3. Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed.,危险因素,流行病学及危险因素 胰腺癌个体化治疗的现状 胰腺癌诊治策略的思索,内 容,1990,2000,2010,5-FU为基础的化疗方案,吉西他滨单药,吉西他滨联合方案的尝试,靶向药物,中位生存期 （MST） 4个月,+1个月,中位生存期 （MST） 56个月,+0.5个月1个月 或 没有提升,中位生存期 （MST） 57个月,1997,2006,GEMCDDP GEMCPT-11 GEM+L-OHP GEMCAPE,厄洛替尼 贝伐单抗 西妥昔单抗,S-1追加胰腺癌适应证,吉西他滨单药作为晚期胰腺癌治疗的首选药物已是共识，但其疗效并不能让人满意,FOLFIRINOX,GEM在日本 2001年取得适应证,2009年批准 厄洛替尼申请,GEM在美国 1996年取得适应证,胰腺癌化学治疗的变迁,GEM为基础的治疗 GEM GEM+白蛋白紫杉醇 GEM+S-1 GEM+厄罗替尼,基于胰腺癌的生物学特性，开发新的特异性分子靶标 和靶向药物值得期待,目前“有效的”胰腺癌治疗方案,非GEM方案 FOLFIRINOX S-1,胰腺癌可能的分子靶标和靶向药物,2011NCCN指南对胰腺癌患者体能状况全面定义,胰腺癌分子靶向治疗现状临床试验,分子靶向药物无显著 突破 晚期胰腺癌患者OS依然徘徊在3-7个月,Gemcitabine 1000 mg/m2 plus Erlotinib 100/150 mg (n = 285),Gemcitabine 1000 mg/m2 plus placebo (n = 284),接受一线治疗的局部进 展或转移性胰腺癌患者 (N = 569),分层因素包括中心， ECOG ，PS (0/1 vs 2)，分期,Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966.,NCI of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG): Phase III PA.3 研究,总生存 (100-mgCohort),Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966.,100,无进展生存,NCIC-CTG PA.3 研究: 皮疹 vs 生存,Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966.,Gemcitabine 1000 mg/m2/week for 7 of 8 weeks, then 3 of every 4 weeks (n = 366),Gemcitabine 1000 mg/m2/week for 7 of 8 weeks, then 3 of every 4 weeks + Cetuximab 400 mg/m2 Week 1, then 250 mg/m2 weekly (n = 369),局部进展或转移性 胰腺癌患者 (N = 735),主要终点: 总生存,分层因素包括分期，PS (0/1 vs 2), 手术方式,Philip PA, et al. ASCO 2007. Abstract LBA4509.,一线吉西他滨 西妥昔单抗: SWOG S0205 III期临床试验,两组PFS，OS无显著差异 吉西他滨/西妥昔单抗延长了至治疗失败时间 (P = .0014) 两组有效率相似 毒性反应相似 吉西他滨/西妥昔单抗组3/4级皮疹，过敏反应轻度增加,吉西他滨 西妥昔单抗: SWOG S0205 结果,Philip PA, et al. ASCO 2007. Abstract LBA4509.,Bevacizumab 10 mg/kg, Days 1 and 15 + Gemcitabine 1000 mg/m2, Days 1, 8, and 15 of 28-day cycle (n = 302),Placebo, Days 1 and 15 + Gemcitabine 1000 mg/m2, Days 1, 8, and 15 of 28-day cycle (n = 300),进展期胰腺癌患者 (N = 602),主要终点: 35%的生存改善 (从6个月提高到8.1个月),分层因素包括疾病状态， ECOG PS (0/1 vs 2)，先前放疗,Kindler HL, et al. ASCO 2007. Abstract 4508.,吉西他滨 贝伐单抗 CALGB 80303 III期试验,两组OS，PFS无显著差异 中位OS: 6.1 vs 5.8 个月 局部进展期患者较转移性患者有更长的OS 9.9 vs 5.7 months, respectively (HR: 1.4; P = .009) 体能状态好的患者有更长的OS (PS 0 PS 1 PS 2) 8.0 vs 4.8 vs 2.8 个月 (P = .0001) 两组有效率无差异 两组主要毒性无差异 高血压和蛋白尿在贝伐单抗组更多见,吉西他滨 贝伐单抗: CALGB 80303 结果,Kindler HL, et al. ASCO 2007. Abstract 4508.,Van Cutsem E, et al. GI Cancers Symposium 2009. Abstract 117.,先前未接受过治疗的转移性胰腺癌患者,吉西他滨 1000 mg/m2 + 厄罗替尼 100 mg/天 + Placebo (n = 301),吉西他滨 1000 mg/m2 + 厄罗替尼 100 mg/天+ 贝伐单抗 5 mg/kg 每2周 (n = 306),按国家，KPS，血清白蛋白分层,吉西他滨方案: 每周一次，持续8周，然后第1, 8, 15天1次，每4周重复,AViTA临床试验 吉西他滨/厄罗替尼 贝伐单抗,AViTA: 吉西他滨/厄罗替尼 贝伐单抗结果,主要终点: 总生存 两组间无显著差异 (P = .2087) 吉西他滨/厄罗替尼 + placebo: 6.0 个月 吉西他滨/厄罗替尼+贝伐单抗: 7.1 个月 次要终点：PFS 贝伐单抗显著改善了PFS (P = .0002) 吉西他滨/厄罗替尼 + placebo ：3.6 个月 吉西他滨/厄罗替尼+贝伐单抗：4.6 个月 根据皮疹的发生和严重程度进行探索性研究,Verslype, et al. ASCO 2009,23,Verslype, et al. ASCO 2009,用于特异靶点的治疗药物 1,白蛋白结合型紫杉醇（ Abraxane ） SPARC 胰腺癌细胞和周围基质过表达 SPARC （富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白），和临床预后差相关 白蛋白结合型紫杉醇（ Abraxane ）一旦处于基质微环境中，可被SPARC优先原位固定。这导致肿瘤细胞周围的基质塌陷，增加化疗药物进入肿瘤细胞 研究表明， Abraxane 与吉西他滨联合治疗可使肿瘤内吉西他滨浓度提高3.7倍,SPARC与吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）治疗晚期胰腺癌疗效相关 -I/II期临床研究 Abs.4525, ASCO2009,入选标准 18周岁，组织活检验证转移性胰腺腺癌 无胰岛细胞癌变，无局部进展和未因转移癌灶接受化疗 治疗方案,第1、8、15日给药，第4周不用药,入选标准 18周岁，组织活检验证转移性胰腺腺癌 无胰岛细胞癌变，无局部进展和未因转移癌灶接受化疗 治疗方案,第1、8、15日给药，第4周不用药,RECIST标准32例有免疫组化检测SPARC水平数据（研究者评价数据包括2例CR，14例PR，14例SD，2例PD） P抗体染色的肿瘤细胞（非基质成纤维细胞）显示出SPARC+组有效率较高（p=0.027） 其他SPARC抗原表型SPARC+组及SPARC-组缓解率相似（P=ns）,P+患者 #014,P-患者 #012,SPARC表达与临床疗效的关系,吉西他滨联合Abraxane治疗晚期胰腺癌疗效的I/II期临床研究 2010年数据更新,44例推荐剂量为 125 mg/m2 白蛋白结合紫杉醇联合吉西他滨 (1000 mg/m2)的患者中, mOS为12.2 个月，是对照吉西他滨的两倍 总体人群（n=67）有效率达到50%，, 疾病控制率（CR, PR and SD 16 周以上）达到 68%，3个病人达到CR,AACR 101 Annal meeting April 2010,主要终点: OS 次要终点: PFS, Safety 入组人数: 861 pts,ASCO-GI Annal meeting 2013,白蛋白紫杉联合吉西他滨对比吉西他滨单药用于转移性胰腺癌化疗的随机III期临床研究（MPACT）,MPACT 研究获得了阳性结果,【ORR】,【OS】,【Safety】,入组20例ECOG 0-2 ，吉西他滨治疗进展的胰腺癌患者，接受白蛋白结合紫杉醇100 mg/m2 d1，8，15 ，q4w 6个月总生存率(OS)为58%，中位OS为7.3个月，中位PFS为1.6个月 中位随访12.7个月时，仍有5例患者存活，包括1例已治疗15个周期的SD患者,P. J. Hosein et al. 2010 ASCO Annual Meeting Abs. 4120,一项白蛋白结合紫杉醇治疗吉西他滨治疗后进展的晚期胰腺癌的II期临床研究,S-1 (tegafur, gimeracil, oteracil potassium) 是东亚地区广泛用于治疗实体肿瘤的一种口服 “二氢嘧啶脱氢酶抑制类氟尿嘧啶药物(DIF)”,S-1,5-FU,F- -Ala,FUMP,FUMP,FUMP,肝脏和肿瘤组织 （CYP 2A6）,替加氟,神经毒性,降解,磷酸化,DPD， 二氢嘧啶脱氢酶 OPRT，乳清酸磷酸核糖转移酶,消化道,肿瘤,骨髓,吉美嘧啶,奥替拉西钾,骨髓毒性,消化道毒性,抗肿瘤活性,S-1的生物化学活性,DPD,用于特异靶点的治疗药物 2,DPD/TS人群表达分类,胃癌,胰腺癌,DPD,TS,Protein,mRNA,N T 胃癌,N T 胰腺癌,* p0.001 N: 正常组织 T: 肿瘤组织,Yousuke F. et al. International Journal of Molecular Medicine 22: 709-716, 2008,ng DPD/mg Protein,1000 500 0,胰腺癌是DPD高表达肿瘤,分层因素: 转移性 vs. 局部晚期 研究中心,R,n=834,*根据体表面积（BSA）, BSA =1.5,Gem (n=277) 1000 mg/m2 d1, 8, 15 4周重复,S-1 (n=280) 80, 100, 120 mg*/body d1-28 6周重复,Gem + S-1 (n=277) GEM: 1000 mg/m2 d1, 8 S-1: 60, 80, 100 mg*/body d1-14 3周重复,不可切除的晚期胰腺癌,GEST 研究设计,GEST研究目的,主要终点: - 总生存期 (OS) 次要终点: -无进展生存期(PFS) - 有效率 (RR) - 不良反应 -生活质量(EQ-5D),优效性比较: Gem + S-1 (GS) vs Gem 非劣效比较: S-1 vs Gem,RR： Gem vs. S-1：p=0.02 Gem vs. GS: p0.001,Gem vs. S-1 : OS Non-inferiority HR=0.96 (97.5% CI:0.78-1.18) P0.001,Gem vs. GS : OS Superiority HR=0.88 (97.5% CI:0.71-1.08) p=0.15,有效率及生存率,GEST研究结果,主要终点: - 总生存期 (OS)无获益，仅局部晚期胰腺癌获益 次要终点: -延长无进展生存期(PFS) -提高有效率 (RR) -改善生活质量(EQ-5D),S-1单药总生存非劣效于GEM单药 论证单药非劣效于GEM的首个III期临床试验 S-1显示了良好疗效,GEM+S-1显著提高了无进展生存，但未提高总生存 GEM+S-1可改善患者生活质量 GEM+S-1可成为某些病例的治疗首选,ASCO2011 #4007,GEST研究结果,J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 4040),GEM Gemcitabine 1000mg/m2 in 30 min iv, day 1,8,15 Every 4 weeks,晚期胰腺癌 层化因子 Stage 中心,R,GEM+S-1 Gemcitabine 1000mg/m2 in 30 min iv, day 1,15 S-1 40mg/m2 twice daily, day 1-14 Every 4 weeks,Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: RR,OS, Safety, No. of patients : 106 pts,GS的用法与GEST研究不同,GEMSAP study试验设计,GEM+S-1联合方案相对于GEM有统计学差异地改善了晚期胰腺癌患者的1年生存率，中位OS延长了4.7个月。 由于样本量的不足，中位OS的延长没有得到统计学差异，但是GEM+S-1联合方案可以考虑成为晚期胰腺癌的标准化疗方案。 GS的用法与GEST试验中的不同，提示以S-1为基础，调整GEM的用量，可能会更好,GEMSAP study 研究结果,吉西他滨 vs. S-1 作为胰腺癌术后患者辅助化疗的随机III期研究(JASPAC 01 研究),目的 本研究旨在比较S-1与吉西他滨单药作为胰腺癌术后辅助化疗在总生存（OS）方面的非劣效性。 研究终点 主要终点 总生存期 次要终点 无复发生存期 不良反应 健康相关的QOL,JASPAC 01 试验设计,随机、III期、开放、多中心研究,总生存时间 （OS）,无复发生存时间（RFS）,JASPAC 01研究中期分析显示,GEM组的中位OS与CONKO-001 研究非常接近: JASPAC 01 为25.5个月, CONKO-001 为22.1 个月 S-1 在OS方面不劣于GEM S-1 在OS方面甚至优于GEM S-1组与GEM组比较可改善RFS S-1和GEM作为辅助治疗耐受性均良好,S-1用于胰腺癌术后辅助治疗的疗效优于GEM S-1 可以考虑作为胰腺癌术后的新标准治疗,JASPAC 01 总结,1. Wallace JA, et al. ASCO GI 2007. Abstract 137.,Sorafenib 多靶点TKI抑制剂(Raf-1, VEGFR-2, and PDGFR) II期临床试验1 无客观有效率 中文生存期: 4 个月 新型FAK and Src 抑制剂 I/II期临