课件：系统性红斑狼疮上课.ppt

系统性红斑狼疮 （Systemic lupus erythematosus）,蚌医附院风湿科,概论,系统性红斑狼疮（SLE）是一种病因不明的自身免疫性疾病，血中有多种自身抗体，临床表现为多系统受累。 病因不明. 一般认为遗传因素、环境因素和性激素在其发病中起重要作用。 患者体液免疫和细胞免疫严重紊乱，产生多种自身抗体形成免疫复合物导致组织损伤。 临床表现多系统受累，错综复杂，误诊率高。,概论,生育年龄女性多见，女性为男性的913倍。非生育年龄女性优势不明显。 有色人种发病率高，中国上海纺织女工的患病率为70/10万。按此患病率，安徽省有SLE约2万人。,病因,一、遗传证据 SLE近亲发病率5-12%，异卵双生发病率2-9%，同卵双生发病率23-69%。 HLA-DR2、HLA-DR3在SLE患者高于正常人群，HLA-DQ的某些亚型与自身抗体密切相关，HLA-类分子C2、C4缺乏时SLE患病率增加。,与SLE相关的基因,免疫球蛋白 Gm（同种异型） Km 重链缺乏 主要组织相容复合体（MHC）类 C4A无效等位基因（杂合子及纯合子） 完全性C4缺乏（C4A纯合子及C4B） 完全性C2缺乏 肿瘤坏死因子,与SLE相关的基因,主要组织相容复合体（MHC）类 HLA-DQ(谷氨酰氨34)：抗SSA/SSB抗体 HLA-DQ(亮氨酸26):(DQW2.1,DQW6,DQW8,DQW4) HLA-DQ(71-73)(DQW7,8,9,6):抗磷脂抗体 HLA-DQW6(DQA1*0102,DQB10602):抗Sm抗体 HLA-DQW5和DQW8:抗nRNP抗体 HLA-DQB1(*0201,0602,0302):抗ds-DNA抗体T细胞抗原受体（TCR） TCR多态性 TCR多态性,病因,二、性激素 雌激素对SLE的发病起重要作用。 育龄妇女多见。 SLE患者妊娠、口服含雌激素的避孕药可加 重病情。 SLE患者体内雌激素代谢产物羟化雌酮增加。 睾酮治疗女性SLE，可降低疾病活动性。 在狼疮鼠雄鼠阉割后其SLE发病率增高，发病鼠用雌激素可加重病情，雄激素可减少发病。,病因,三、 环境 感染 狼疮鼠组织中分离出C型RNA病毒，病毒可能是一种多克隆B细胞刺激因素。 诱导或改变宿主抗原 分子模拟 超抗原 药物 普鲁卡因酰胺、肼苯达嗪、氯丙嗪、甲基多巴、异烟肼产生药物性狼疮。 磺胺及四环素类药可增加光敏感。 药物过敏机会增加。,病因,3.日光 光过敏见于40%SLE患者 UV照射使皮肤DNA转化为胸腺嘧啶二聚体，抗原性增强，使患者产生抗DNA抗体，IC形成，补体激活，局部炎症反应启动。 UV增强了UV激活的角质细胞与抗SSA、SSB、RNP抗体的结合。 UV改变了细胞膜磷脂代谢。 增强了皮肤角质细胞和郎罕氏细胞IL-1的释放。 影响抑制性T细胞。,与SLE相关的环境因子,肯定有关的： 紫外线 染发剂（含芳香族胺） 很可能有关的： 化学物质：肼类、酒石酸、食物染料、其他芳香族胺 食物 含补骨脂素（芹菜、无花果、欧芹，欧洲防风） 含联胺基团（蘑菇、烟熏食物 含L-刀豆素（苜蓿类种子、新芽，其他豆荚类） 严重的生理或心理压力 感染：寄生虫、细菌、病毒,与SLE相关的环境因子,可能有关的 烟草（含联胺、芳香族胺） 氯化乙烯 石棉 硅石 硅酮多聚物 某些免疫接种,发病机制,尚不完全清楚。 在遗传、性激素及环境因素作用下，机体正常免疫耐受丧失，淋巴细胞不能识别自身组织，Ts细胞功能低下，B淋巴细胞高度活化产生多种针对自身组织成分的抗体。 免疫复合物的沉积可在肾、皮肤、血管见到。,发病机制,自身抗体的致病性，抗dsDNA抗体与肾损害相关，抗SSA与皮疹及光过敏有关，抗RNP抗体与雷诺现象有关，抗磷脂抗体与血栓和习惯性流产相关，抗血小板抗体、抗红细胞抗体与血小板减少、贫血有关。,Immune System,Genes,Exogenous factor,Endogenous factor,Estrogen,Loss selftolerance (certain antigen),Androgen,B cells,T suppressor ,T help,“Anergy”,Cytokines,Increased Ab production to “autoantigen”,Genes,Autoantibodies,Immune complex formation,Poor immune complex clearance,Excess immune complex depositoin,Inflammation,Pathology,SLE发病机制示意,Humoral Immunity,Cellular Immunity,Genes C4A；rbc CR1；MPS phagocytosis,第二节 病理,特征性病理改变： 苏木紫小体。 洋葱皮样改变，脾中央动脉及其他动脉周围向心性纤维增生。 疣状心内膜炎。 肾小球荧光染色呈满堂亮。,狼疮细胞,狼疮细胞,脾动脉“洋葱皮样”改变,肾免疫荧光呈“满堂亮”,第三节 临床表现,第三节临床表现,SLE CLINIC FEATURES（1）,GENERAL Lethargy Fever Weight loss Lymphadenopathy DERMATOLOGICAL Photosensitivity Vasculitis Alopecia Discoid Panniculitis,MUSCULOSKELETAL Arthralgia/Arthritis Myalgia/Myositis Tenosynovitis GASTROINTESTINAL Anorexia Nausea Abdominal pain Hepato/splenomegaly,SLE CLINIC FEATURES (2),RENAL Proteinuria Haematuria Casts Nephrotic syndrome CARDIOPULMONARY Shortness of breath Pleurisy Pleural effusion Cardiomegaly Pericarditis,CEREBRAL Migraine Anxiety/depression Psychosis Seizures Cranial/Peripheral HEMATOLOGICAL Anemia-iron deficient Anemia-haemolytic Lymphopenia Thrombocytopenia,Nomenclature of neuropsychiatric lupus 1,Central nervous system Aseptic meningitis Cerebrovascular disease Demyelinating syndrome Headache Movement disorder Myelopathy,Seizure disorder Acute confusional state Anxiety disorder Cognitive dysfunction Mood disorder Psychosis,Peripheral Nervous System,Acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy Autonomic disorder Mononeuropathy, single/multiplex Myasthenia gravis Neuropathy, varied Plexopathy Polyneuropathy,蝶形红斑,蝶形红斑,心瓣膜疣状赘生物,肺间质纤维化萎缩,狼疮性肾炎,第四节 免疫学检查,自身抗体 抗核抗体（Antinuclear Antibody，ANA） 是结缔组织病的初筛试验 1-2%的正常人低滴度阳性。 许多药物可引起ANA阳性。 慢性肝病、肺病、内分泌病。 某些白血病、淋巴瘤、实体瘤。 许多感染可引起ANA阳性：疟疾、结核、麻风、血吸虫病、克雷伯菌、EB病毒、HIV感染。,抗核抗体（均质型）,抗核抗体（斑点型）,抗核抗体（核仁型）,抗核抗体（核仁型）,抗核抗体（核周型）,第四节 免疫学检查,自身抗体 抗双链DNA（dsDNA）抗体 是SLE较特异的抗体，IIF法敏感性3040%。 是SLE疾病活动的指标。 与SLE肾损害相关。 抗Sm（Smith）抗体 是SLE特异性抗体。 对SLE的回顾性诊断有帮助。,抗ds-DNA抗体,第四节 免疫学检查,自身抗体 抗RNP抗体 是区分结缔组织病与非结缔组织病的重要抗体。 高滴度阳性是诊断混合性结缔组织病必要条件 临床常与雷诺氏现象相关联。 抗rRNP 抗体 是SLE较特异的抗体。 阳性患者常有狼疮性神经系统损害。,第四节 免疫学检查,自身抗体 抗SSA（Ro）抗体 在干燥综合征、SLE均可阳性。 ANA阴性SLE抗SSA可阳性。 与SLE皮疹及光过敏有关。 阳性SLE妊娠可出现新生儿狼疮。 抗SSB（La）抗体 是干燥综合征特异的抗体,第四节 免疫学检查,自身抗体 抗磷脂抗体 与SLE反复动静脉血栓或栓塞、习惯性流产有关 补体 提示免疫复合物的形成。 有助于SLE的诊断。 提示狼疮活动可能。 狼疮带试验（LBT） 肾活检 ,狼疮带实验（LBT IgG）,狼疮带实验（LBT C3）,狼疮性肾炎（系膜型）,狼疮性肾炎（膜型）,狼疮性肾炎,狼疮性肾炎免疫荧光,肺间质纤维化,肺间质纤维化,肺间质纤维化,第五节 系统性红斑狼疮的诊断,美国风湿病学院（ACR）1982年的SLE分类标准以其较高的敏感性和特异性（均为96%）而被国内外广泛采用。 我国风湿病学会1987年制定的13条SLE诊断标准其敏感性和特异性与之相仿，在临床工作中亦可以采用。,表2-1 美国SLE分类标准 (ACR 1982年修订),标准 定 义 1颧部红斑 遍及颧部的扁平或高出皮肤的固定性 红斑，常不累及鼻唇沟部位 2盘状红斑 隆起的红斑上覆有角质性鳞屑和毛 囊栓塞，旧病灶可有萎缩性疤痕 3光过敏 日光照射引起皮肤过敏 4口腔溃疡 口腔或鼻咽部无痛性溃疡 5关节炎 非侵蚀性关节炎，累及2个或2个以上的 周围关节炎，关节肿痛或渗液,表2-1 美国SLE分类标准 (ACR 1982年修订),6浆膜炎 1）胸膜炎胸痛或胸膜摩擦音、 胸膜渗液 2）心包炎心电图异常，心包摩擦 音或心包渗液 7肾脏病变 1）蛋白尿0.5g/天或+ 2）管型可为红细胞、血红蛋白、 颗粒管型或混合性管型,表2-1 美国SLE分类标准 (ACR 1982年修订),8神经系统异常 1）抽搐非药物或代谢紊乱，如尿 毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱所致 2）精神病-非药物或代谢紊乱，如尿 毒症、酮症酸中毒或电解质紊乱所致 9血液学异常 1）溶血性贫血伴网织红细胞增多 2）白细胞减少，4109 /L 3） 淋巴细胞减少，1.5109 /L 4）血小板减少，100109 /L （除外药物影响）,表2-1 美国SLE分类标准 (ACR 1982年修订),10免疫学异常 1）LE细胞阳性 2）抗dsDNA抗体阳性 3）抗Sm抗体阳性 4）梅毒血清试验假阳性 11抗核抗体 免疫荧光抗核抗体滴度异常或 相当于该法的其他滴度异常， 排除药物诱导的“狼疮综合征” 上述11项标准中先后或同时有4项或4项以上符合者可诊断为SLE,表2 2 SLE诊断标准（中华风湿病学会，1987年）,1蝶形红斑或盘状红斑 2光敏感 3口腔粘膜溃疡 4非畸形性关节炎或多关节痛 5胸膜炎或心包炎 6癫痫或精神症状 7蛋白尿、 管型尿或血尿,表2 2 SLE诊断标准（中华风湿病学会，1987年）,8. 白细胞4109/L或血小板100 109/L 或 溶血性贫血 9. IFANA（+） 10. 抗dsDNA抗体阳性（+）或LE细胞现象 11. 抗Sm抗体（+） 12. C3 降低 13. 皮肤狼疮带试验（ 非皮损部位）(+)或肾 活检（+）,第六节 系统性红斑狼疮活动,1984年Urowitz等提出的SLE活动性计算标准（lupus activity criteria count , LACC） 对SLE疾病严重程度及活动性的正确评价从而制定出个体化的治疗方案是取得良好治疗效果的关键。目前关于SLE活动性指标有多种，但尚无国际统一标准。,Lupus activity criteria count , LACC,关节炎 非侵蚀性，两个以上。 实验室检查异常：LE细胞阳性；白细胞5个红细胞/高倍视野。 每项积1分，积分大于或等于2分提示疾病活动。,第三节 系统性红斑狼疮的治疗,SLE患者预后较过去有了很大改善，10年生存率已超过90%以上。 应正确地评估疾病的活动性、制定个体化的治疗方案。 通过积极控制急性活动期病情、保持病情长期缓解与稳定、达到预防器官的慢性损伤与维持器官正常功能的治疗目的。,一般治疗,休息：活动期每日卧床12小时。 饮食：避免无花果、芹菜、豆荚、苜蓿类食物。 生活：劳逸结合、心情开朗、充满信心、器械避孕、注意防晒。 感染：感染可诱发或加重SLE。 药物：活动期不注射疫苗，避免使用半抗原药物，磺胺及含碘药物可增加光敏感。,SLE Treatment 1,General Measures Avoid fatigue and stress Avoid excess UV light exposure Dietary manipulation Care with contraception Care with post-menopausal hormone replacement Consider immunization Pregnancy problems,（一）、非甾类抗炎药（NSAIDs ）,可用于肌肉关节症状、轻度浆膜炎、发热等。 低剂量的阿斯匹林（80-325mg/d）用于抗磷脂综合征的预防治疗。 此类药因能抑制前列腺素的合成而影响肾血流，不宜用于有肾损害者。 布洛芬可引起无菌性脑膜炎，应注意与狼疮性脑病相鉴别。,（二）、抗疟药,羟氯喹、氯喹是处理狼疮皮肤病变的基本用药，对关节、肌肉症状也有效。 有报道羟氯喹可减低SLE患者血脂、减低静脉血栓和冠心病的危险。 氯喹0.25/d，每周服5天停2天，12月作用可达高峰。总量不宜超过450g。 本药有视网膜毒性，及时停药可以逆转，用药前及用药612个月应进行视力检查。,（三）、糖皮质激素（以下简称激素）,SLE的主要治疗药物，对炎症和免疫细胞的许多功能都有抑制作用。 轻型病人0.5mg/kg/d 强的松即可有反应，有脏器损害的患者需用1.0 mg/kg/d以上的剂量，分次服用。 重症病人如急进性肾炎、狼疮性脑病、重度溶血性贫血和血小板减少性紫癜等可采用大剂量激素冲击治疗。 甲基强的松龙1.0 g/ d静脉冲击连用三天的方法，只应酌情用于重症患者，不应滥用，以免给患者带来心脏并发症和水电解质紊乱等。,（三）、糖皮质激素（以下简称激素）,经过4周足量激素治疗后可减量。 如病情仍无实质性改善时，应加用免疫抑制剂或其他更有效的措施。 一旦活动性得到控制时就应逐步减量，一日多次服法改为一次顿服。开始减量可每周减2.55 mg，减至30 mg/d时减量宜更慢并密切观注SLE的活动指标，如病情有反复可考虑再度暂时增加剂量。 在一些长期缓解的病人，可考虑停药观察。,股骨头坏死,(四)、免疫抑制剂,1、环磷酰胺 间歇性大剂量CTX冲击治疗是减少肾组织纤维化、防止肾功能衰竭的有效方法。 用于SLE其他重症表现，可与大剂量激素冲击联用。 用法为0.51.0g/m2体表面积，34周一次，国内也有人建议2周一次，以提高疗效，但需要定期监测白细胞计数。 大多数病人在应用激素的基础上，经CTX冲击612个月疾病可达到完全缓解。此时可改为36个月冲击一次，连用23年后可停药观察。,1、环磷酰胺,冲击时应嘱患者多饮水以增加尿量，减少其代谢物丙烯醛对膀胱的损伤。 约30%的患者有胃肠道反应，严重时甚至需用镇吐药。 CTX有潜在的致畸性，用药期间应控制生育。 对性腺的抑制不容忽视。,2、硫唑嘌呤,可作为狼疮肾炎时CTX的替补及其他症状时减少激素的用量。 AZA口服13mg/kg/d效果较IVCTX略差，但毒性减少。 少数顽固性狼疮肾炎可在密切监视下采用口服强的松、硫唑嘌呤和IV-CTX三联疗法。 胃肠道反应及骨髓抑制是常见的副作用，亦可有肝酶升高。,NIH-25 Year Study,Randomized Patients with active lupus Nephritis into Prednisone (1mg/Kg/Day) Prednisone+azathioprine(up to 4mg/kg/day) Prednisone+oral CTX(up to 4mg/kg/day) Prednisone+low dose AZA and CTX Predisone+IVcyclophosphamide(0.5-1g/m2),3、甲氨喋呤,对控制皮疹、浆膜炎、关节炎及其他一些症状是有效的。 用法： MTX每周一次（7.515mg）。 注意肝毒性及白细胞减少、粘膜炎等副作用。 该药多以原形在肾小球滤过、肾小管排泌，狼疮肾炎的病人应注意。,4、环孢素A,CsA是具免疫抑制作用的真菌性环状多肽，可选择用于其他药物治疗无效的患者。 但我国人耐受性较差，宜从小剂量33.5mg/kg/d开始，48周无效可逐渐增加剂量，最大不超过5mg/kg/d。 用药时要监测血肌酐水平，若血肌酐水平较前升高30%应减量或停药。,结核感染,单纯疱疹,（五）其它疗法 1、血浆置换,血浆置换