合成丹皮酚衍生物及其金属配合物的研究进展.doc

合成丹皮酚衍生物及其金属配合物的研究进展姓名：钟新林 学号：200901513摘要：目的 提高丹皮酚衍生物和金属配合物的研究水平。 方法 查阅各种数据库包括维普中文期刊全文数据库，CNKI，中国生物医学文献数据库CBM，外文医学数据库MEDLINE和Springer等中大量文献资料，总结出丹皮酚衍生物及其金属配合物合成方面的研究进展。 结果 国内外对丹皮酚衍生物及其金属配合物的合成和研究并不多。 结论 利用天然活性成分丹皮酚为母体进行一系列的结构改造合成其衍生物或类似物，发现高效低毒的抗肿瘤新药具有重要意义。关键词：丹皮酚；金属配合物；合成；研究进展丹皮酚，又名芍药醇、牡丹酚，化学名2-羟基-4-甲氧基苯乙酮，来源于毛茛科植物牡丹皮和萝卜科植物徐长卿的全草中，具有抑菌抗炎、解热镇痛、降压利尿、抗凝血、抗过敏、增强免疫功能和抗氧化活性等多种药理活性。它在医药、香料、化工领域应用非常广泛，它的合成工艺先进，操作简单，产品纯度高。以丹皮酚为先导物，进行结构修饰合成一系列衍生物可以为发现优越的新药提供可能。现对文献报道中丹皮酚衍生物或类似物的合成以及金属配合物的合成进行必要分析，展述如下:1、丹皮酚药理基础1.1改善心脑血管作用: 近年来研究发现，丹皮酚的抗心律失常作用与其对钙离子通道的阻滞作用具有重要的内在联系；在抗动脉粥样硬化方面，周晓霞等利用体外细胞培养技术研究发现丹皮酚有抗AS作用，部分机理是其可抑制平滑肌细胞的异常增殖1；在抗血栓形成方面，李薇等比较了丹皮酚与阿司匹林对改变大鼠血液流变性的作用，结果发现丹皮酚能降低全血表观黏度、红细胞压积、红细胞聚集性和血小板黏附性，红细胞初始表观变形指数和最大表观变形指数与对照组相比明显增大，结论是丹皮酚对形成血栓有干预作用2。1.2 镇痛、消炎作用: 王宪龄等运用热板法和扭体法对牡丹皮的镇痛作用进行了研究，发现牡丹皮的高、中、低剂量组均表现出一定的镇痛作用，能延长小鼠疼痛潜伏期，减少醋酸所致小鼠扭体反应次数。牡丹皮水煎剂能抑制炎症组织的通透性和前列腺素(PG)的生物合成，从而对多种急性炎症反应具有抑制作用，并且它不抑制特异性抗体的产生，不影响补体旁路途经的溶血活性，故在发挥抗炎作用的同时不影响正常的体液免疫功能3。1.3 抗肿瘤作用：研究显示，丹皮酚在体内外对人白血病细胞 K562、人乳腺癌基因细胞T6-17、肝癌细胞BEL-7404、移植性肝癌细胞HepA、人白血病肿瘤细胞株K562ADM、宫癌细胞系HeLa、人大肠癌细胞株HT-29等多种肿瘤细胞具有增殖抑制作用。与大多数抗肿瘤药物作用特点相同，它对不同肿瘤细胞株的增殖表现出不同的抑制作用。此外，丹皮酚抗肿瘤作用不仅体现在直接抑制肿瘤细胞的生长，还表现在逆转肿瘤细胞多药耐药的作用和对多种化疗药物的增敏作用及协同作用4。2、丹皮酚的衍生物或类似物 目前，有关丹皮酚衍生物的文献报道主要有其侧链上活泼氢的取代、酚羟基的酯化反应以及羰基的缩合反应，而对于这些衍生物的生物活性，国内外文献报道很少。2.1 溴代反应 对丹皮酚进行选择性溴取代是进一步开发其药用价值的有效途径之一。-卤代酮是有机合成的中间体.一般是在酸催化条件下用卤素直接卤化制得，但丹皮酚的苯环较活泼.若用溴直接作溴化剂.则苯环和侧链羰基-氢可同时发生反应。用溴化铜作为羟基苯乙酮的-溴化剂可有较高的选择性.溴代只发生在侧链羰基-氢上。祁俊生等以溴化铜作为溴化剂研究了丹皮酚侧链羰基-氢的溴代反应.2.2 磺化反应: 南京师范大学吴国荣课题组为解决丹皮酚水溶性差的问题对丹皮酚进行了磺化，研究了产物的抑菌活性并将其应用于蔬菜的保鲜.2.3 丹皮酚酯 潘显道等报道了丹皮酚与相应的酰氯反应得到5个新的丹皮酚酯，其结构通过光谱法确证，并通过ABB法和集落形成法评价了其体外抗肿瘤活性。初步的体外生物试验结果表明，5-硝基-2-呋喃甲酸的丹皮酚酯对人肿瘤细胞有一定抑制作用。2.4 丹皮酚胂酸化合物 20世纪70年代初，哈尔滨医科大学第一附属医院开始尝试用砷剂（亚砷酸钠）治疗急性早幼粒白血病（APL），并取得了很好的疗效，由此引发了世界范围内大量相关的系列研究。曹阳等以丹皮酚为原料，经胂酸化反应直接合成了丹皮酚的偶氮化合物,即2-甲氧基-4-羟基-5-乙酰基偶氮苯-4-胂酸,同时，对该化合物进行了结构表征，以及采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法测定不同浓度该化合物作用下不同时间对人肝癌细胞株HepG2细胞生长的抑制作用，说明该化合物有潜在的抗肿瘤活性。2.5 丹皮酚Schiff碱化合物 Schiff碱及其配合物具有杀菌、抗病毒、抗癌、可逆性结合氧气、仿酶催化等一系列优良性能。丹皮酚属甲基酮类化合物，空间位阻比较小，其羰基很容易发生缩合反应形成Schiff碱。由于丹皮酚特殊的药理性质和Schiff碱特有的生物活性，因此，研究丹皮酚类Schiff碱的合成、性质、晶体结构等具有非常重要的意义。有报道过丹皮酚与2-氨基苄胺Schiff碱的合成，并解析了Schiff碱的晶体结构.3、丹皮酚类金属配合物3.1 铜钴锰类金属配合物通过合成铜钴锰类丹皮酚金属配合物，研究其生物活性。许同桃报道其以丹皮酚和金属盐为原料合成三类金属丹皮酚配合物，用琼脂扩散法研究丹皮酚金属配合物的生物活性。三种目标产物丹皮酚铜配合物、丹皮酚钴以及丹皮酚锰配合物的收率分别为49，69和63；在一定的浓度范围内，三种目标产物均能一定程度上抑制所试菌种，其中丹皮酚锰配合物抑制作用比较强。3.2 丹皮酚衍生物类金属配合物 早在1989年，Patel等报道了乙二胺与系列羟基芳香酮形成Schiff碱,与7-甲酸基-8-羟基喹啉合成Cu(),Ni()配合物，其中包括丹皮酚，作者讨论了用多种方法对配合物进行表征，但没有报道其晶体结构。1991年，有人报道了丹皮酚与氨反应生成的paeonolimine,将该配体与金属离子直接配合得到了四配位铜配合物，并解析了其晶体结构。1999年报道了一系列类似丹皮酚Schiff碱的铅配合物的研究，包括了配合物的合成、光谱性质和细胞毒性研究，但没有包括晶体结构。2000年研究了2-羟基-4-甲氧基-苯乙酮缩氨基硫脲三核铅配合物的合成、光谱性质和晶体结构。展望从分析文献中，我们可以发现，国内外对于丹皮酚的结构优化和生物活性研究均处于起步阶段，大多数的研究过程未涉及衍生物的分子结构，也没有研究药物分子与体内生物大分子的相互作用以及从分子水平上联系生理生化知识来研究丹皮酚衍生物。从丹皮酚衍生物或类似物角度上看，丹皮酚的结构修饰还存在很大的空间；从金属配合物的角度上看，丹皮酚锌铁类金属配合物未见有过报道，对丹皮酚衍生物的金属配合物如Schiff碱的金属配合物的研究更是屈指可数，几乎是空白一片。研究丹皮酚系列化合物，研究其性质，特别是生物活性，有可能寻找到高效低毒的新药，所以对丹皮酚衍生物及其金属配合物的研究工作大有资源而显得非常关键，虽然任重而道远，但其研究潜力不可估量。参 考 文 献1 周晓霞，周晓慧，许倩等. 丹皮酚对高脂血清所致大鼠主动脉平滑肌细胞增殖的抑制作用J. 河北中医，2000，22(6)：4774782 李薇，王运亮，蔡绍皙等. 丹皮酚和阿司匹林对大鼠