粘膜相关淋巴瘤临床特点及治疗进展

粘膜相关淋巴瘤 临床特点及治疗进展,复旦大学附属肿瘤医院 曹军宁,概 述,粘膜相关淋巴组织 mucosa-associated lymphoid-tissue (MALT),与粘膜相关淋巴组织（MALT） 有关的三个概念,天然MALT：结外部位天然存在的MALT，如Peyers结。 获得性MALT：该部位的淋巴组织不是其天然成分而是某种病理情况（炎症或自身免疫性疾病）下发生的，如幽门螺旋杆菌性胃炎，桥本氏甲状腺炎。 MALT淋巴瘤：最早在1983年由Isaacson 和Wright首先描述，可发生于广泛的结外组织，通常为获得性MALT部位。淋巴组织长期刺激性增生，衍生出一种病理性克隆，替代了正常淋巴组织，最终导致MALT淋巴瘤,结外边缘区淋巴瘤发生率 2001 WHO分类,结外边缘区MALT淋巴瘤 7.6% 结节性边缘区淋巴瘤 1.8% 脾边缘区淋巴瘤 0.8%,感染和各部位MALT的关系,胃：Helicobacter pylori 幽门螺旋杆菌 眼附属器：Chlamydia psitlaci 鹦鹉热衣原体 皮肤：Borrelia burgdorferi 包柔氏螺旋杆菌 小肠：Campylobacter jejuni 空肠弯曲杆菌,MALT淋巴瘤临床特点,是一类独立的恶性淋巴瘤亚型，通常进展缓慢，病灶多局限在原发部位（IE、IIE期） 常见侵犯部位：胃肠道，约占MALT淋巴瘤50 非胃肠道部位：眼附属器，唾液腺，甲状腺，肺，乳腺，皮肤，肾，肝，前列腺，颅内脑膜等 5年生存率80 可向弥漫大B细胞转化,MALT淋巴瘤形态学,肿瘤细胞 边缘区（中心细胞样）细胞，单核细胞样B细胞，小淋巴细胞，IB样和CB样细胞 组织结构 滤泡的边缘区和/或滤泡间区分布 滤泡植入 淋巴上皮病变,MALT淋巴瘤免疫表型,CD5-, CD10-, CD23-/+,CD43-/+,CyclinD1- BCL-10+/-(核) CD20+,CD79a+,sIgM+/IgD-,MALT淋巴瘤的多灶性病变,胃内多灶性，胃小肠，残胃复发 甲状腺或唾液腺MALT淋巴瘤播散到胃肠道 有人认为，可能是由于和正常MALT B细胞相似的特殊的归家特性 预后良好,Three translocations in one disease affecting the same signalling pathway,NF-kB activation,Antibiotic-resistant gastric MALT lymphoma,rare, 2% t(1;14) BCL10 deregulation,common, 35% t(11;18) API2/MALT1 fusion,at non-GI sites, 20% t(14;18) MALT 1 deregulation,and the rest?,MALT淋巴瘤中基因的异常,NF-B：转录因子，在免疫、炎症和细胞凋亡中起重要作用,胃MALT淋巴瘤,胃MALT淋巴瘤,胃MALT淋巴瘤占胃恶性淋巴瘤的50。 主要发生于40岁以上人群，但可发生于任何年龄 男性和女性发生率相似 临床表现： 非特异性的消化不良、胃炎或消化性溃疡症状 胃镜检查显示： 炎症、溃疡，而不是新生物或肿块 多灶性病变：胃内多灶性，胃小肠,胃MALT淋巴瘤,大部分诊断时临床分期为IE 约20%已播散到胃淋巴结或以外： 常见远处累及部位：小肠、脾和骨髓 病程发展缓慢，5年生存率8095%,选择最佳治疗方法,胃MALT淋巴瘤和Hp感染的相关性,胃黏膜本身缺乏淋巴组织 幽门螺旋杆菌（Hp）感染后，黏膜相关淋巴组织在胃黏膜上积聚，胃MALT起源于这种“获得性黏膜相关淋巴组织” 流行病学研究显示，胃MALT淋巴瘤病人Hp感染的发生率高于没有胃MALT淋巴瘤的人群，提示两者有相关性。,H. pylori and MALT lymphoma a model of tumor progression,胃淋巴瘤分期步骤,病史（局部和全身症状），体格检查，PS评分 实验室检查（血常规，肝肾功能，LDH，2M） 骨髓活检（可选） 胸部正侧位片，腹部和盆腔CT 胃十二指肠内镜，所有可见病灶多点活检，未浸润部位各区域活检 (complete mapping) HP检测（无创性） 超声内镜,胃肠淋巴瘤Lugano分期系统,I期：局限于消化道（单原发或多发非邻近） II期：病变扩展到腹部 II1局部淋巴结累及 II2远处淋巴结累及 IIE期：穿透浆膜累及邻近组织或器 官 IV期：播散到结外器官，或同时伴有横隔上淋巴结累及,T1N0M0 T2N0M0 T3N0M0 T1-3N1M0 T1-3N2M0 T4N0M0 T1-4N3M0 T1-4N0-3M1,胃淋巴瘤TNM分期系统,粘膜，粘膜下 肌层 浆膜 胃周淋巴结 广泛区域淋巴结 邻近组织侵犯 横隔两侧淋巴结/远处转移（骨髓或其他结外器官）,肿瘤范围,超声内镜,原发胃肠淋巴瘤分期 Musshoffs修正的Ann-Arbor分期,清除Hp治疗,Wotherspoon等首先报道用抗生素治疗清除Hp可使胃MALT淋巴瘤获得缓解。 众多研究综合结果： 清除Hp可使75%胃MALT淋巴瘤获得组织学缓解。,Fischbach W, Gut.2004;53(1):34,胃MALT淋巴瘤,德国和奥地利多中心试验 诊断：I期胃MALT淋巴瘤+Hp感染 接受3联抗Hp治疗1周： 奥美拉唑20mg Bid 甲硝唑400mg Bid 克拉霉素250mg Bid 或 奥美拉唑20mg Bid 阿莫西林1000mg Bid 克拉霉素500mg Bid,胃MALT淋巴瘤,入选95例，90例可评价 中位随访44.6月（1289月） Hp清除率98%，2例失败 长期结果： CR 62% 微小残留18% PR 12% NC 4% PD 2% 4例CR后于第6、8、8和15月复发 IE1期较IE2期CR率高：55 vs 44%,清除Hp治疗,120例胃MALT淋巴瘤 清除Hp治疗后CR81，PR9，NR10 CR后复发10 不能缓解的危险因素： 周围淋巴结累及（II1期及以上） t(11;18)(q21;q21),Stolte, Gut 2002; 50 suppl 3; III 19-24,根除Hp治疗，胃MALT淋巴瘤恢复情况,From P.G. Isaacson,胃MALT淋巴瘤 Hp清除治疗预后相关因素,病灶侵犯深度有关，粘膜层和粘膜下层预后好 分期相关，淋巴结累及预后差，stage II 以上差 T(11;18)(q21;q21）阳性预后差,Hp清除后微小残留病灶,微小残留病灶定义：Hp已清除，内镜检查正常，治疗后12个月仍有微小组织学残留 108例，IE期胃MALT淋巴瘤，符合微小残留病灶定义 不治疗，观察，常规随访内镜（多点活检） 随访时间42.2月（2144月） 32达CR，62微小残留稳定，局部进展5，1例转化为high grade 结论：微小残留病灶可采取watch and wait strategy,Fischbach W, Gut 2007;56;1685-1687 European Gastro-Intestinal Lymphoma Study Group,抗Hp治疗共识 The Maastricht III Consensus,非侵袭性的Hp感染诊断方法 13C-Urea breath test（尿素哈气试验）： 准确性95 粪便抗原试验 血清学试验,The European Helicobacter Study Group Gut 2007; 56; 772-781,抗Hp治疗共识 The Maastricht III Consensus,一线3药联合方案 质子泵抑制剂（奥美拉唑） 克拉霉素 阿莫西林/甲硝唑 二线方案：含铋剂的4药联合方案首选 铋剂3药联合（也可作为一线用药） 无铋剂时：质子泵抑制剂阿莫西林/四环素甲硝唑（不再应用克拉霉素，除非药敏试验敏感） 治疗持续时间： 欧洲大部分中心治疗7天 连续治疗14天可提高12清除率,胃MALT淋巴瘤的治疗,No significant difference in survival between treatment subsets in patients with stage IE gastric MALT lymphoma,Treatment n additional CR 5-years OS tumors rate (95% Cl) (n of pts) Antibiotics 45 5 67% 94% (65-99) Local treatment 14 3 100% 92% (57-99) Chemotherapy 8 3 50% 75% (32-93) Combined modality 5 1 100% 80% (20-97) Total 72 12 74% 89% (76-96),a surgery RT b surgery+ adjuvant chemotherapy,Pinotti et al, 1997,a,b,Hp阴性胃MALT淋巴瘤的特点,Nakamura S, Cancer 2006; 107:2770-8,Hp阴性、Hp清除治疗失败的 胃MALT淋巴瘤,放疗：局控效果良好 手术：已被非手术治疗替代 疗效肯定，5年生存率90100 影响生活质量：并发症50 未手术患者并发症 穿孔1.7，出血2.1,Clinical Activity of Rituximab in Gastric Marginal Zone Non-Hodgkins Lymphoma Resistant to or Not Eligible for Anti-Helicobacter Pylori Therapy,入选标准 组织学证实的胃MALT淋巴瘤 抗Hp治疗后Hp持续存在 或复发病人无Hp再感染证据 或新诊断的Hp阴性病人 治疗 美罗华375mg/m2 weekly 4,Zucca E, et al: JCO 23(9), 2005,Clinical Activity of Rituximab in Gastric Marginal Zone Non-Hodgkins Lymphoma Resistant to or Not Eligible for Anti-Helicobacter Pylori Therapy,*11/12 CR were in stage I/II, at study entry,Median follow up: 28 months, all patients are alive 2 patients (8%) relapsed 14 and 26 months after study entry.,美罗华治疗MALT淋巴瘤,35例初治/复发MALT淋巴瘤, 15例原发于胃，2例HP阴性 11例接受过化疗，IV期20例 美罗华375mg/m2，每周一次，共4周 CR15例，PR10例， RR 73% 未接受过化疗患者RR87%，接受过化疗患者RR45%，P0.03 随访15个月，9例复发 结论：美罗华对胃MALT淋巴瘤有效，但缓解期不长，需要较长时间治疗,Conconi, Blood 2003,102; 2741-2745,Cladribine治疗MALT淋巴瘤,Cladribine（2-cdA）：氟达拉滨同类物 Jager 期临床试验 Cladribine治疗胃（18例）或非胃（7例）的MALT淋巴瘤 2-CdA 0.12mg/kg ivgtt 2h，d1-5，q4w，最多6疗程 18例胃MALT淋巴瘤，未经过化疗，抗HP治疗无效 38%有3/4度 白细胞减少,Cladribine治疗MALT淋巴瘤,3例分别在13月，18月和22月时复发；经放疗后得到缓解,L-OHP治疗MALT淋巴瘤,Raderer等，II期临床试验 单药L-OHP治疗16例 MALT淋巴瘤(3例胃MALT淋巴瘤) L-OHP 130mg/m2，ivgtt 2h，q3w，最多6疗程 4疗程后 RR94%，CR9例（56%） 未见3/4度毒副反应 16例测定了t（11；18），11例（69%）阳性，但染色体易位与治疗的结果未见到相关性,随 访,抗生素治疗后2个月复查哈气试验（breath-test），以确定清除了Hp 每6个月复查胃镜（多部位活检）共2年，以后每年1次，以监测淋巴瘤的组织学缓解 Hp清除后一般6个月内能达到组织学清除，也有达一年多才清除 组织学清除并不意味着“治愈”