丙肝防治课件

丙肝防治 责无旁贷,河南省公共卫生临床救治中心 郑州大学第一附属医院感染疾病科,梁红霞,主要内容,丙肝流行病学 丙肝传播途径的变化 丙肝的危害 丙肝的治疗,丙肝流行病学 我国流行概况,隐匿杀手首次现形,1989年，由Michael Houghton领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列,衣壳,RNA基因组,病毒颗粒 （核心）蛋白,丙肝病毒模式图,Choo QL, et al. Science. 1989; 244(4902): 359-62.,丙型肝炎是全球面临的公共卫生问题,每年300400万新增HCV感染患者,China CDC Data, 2008,中国CDC报告的丙肝病例逐年大幅增高,卫生部历年公布全国丙肝疫情,中国报告的丙肝病例在最近6年内几乎翻了6倍,21145,39380,52927,70681,100339,118016,0,20000,40000,60000,80000,100000,120000,2003年,2004年,2005年,2006年,2007年,2008年,越来越多的慢性丙肝患者将会浮出“水面”,*伴有较严重的肝脏损伤，若未及时治疗则会消耗更多的医疗资源,Armstrong GL, et al. Hepatology. 2000;31:777-782.,河南省丙肝流行概况,丙肝传播途径的变化,目前丙肝的传播途径较以往发生了变化,传统认为的丙肝传播模式 输血 吸毒者混用注射器 其他形式的HCV暴露10% (职业暴露、透析、家庭传播、性接触) 未知形式的HCV传播模式 20-40%,J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.,60%,必须引起重视的丙肝传播途径 医源性感染 (牙科器械、内窥镜、介入性操作、外科手术) 不洁注射 生活方式相关 (文身、美容、美甲、修脚),创伤性操作可能导致丙肝感染率明显上升,J Viral Hepat. 2006 Nov;13(11):775-82.,丙肝的危害,丙型肝炎病毒隐匿杀手,HCV感染,潜伏期为226周，平均67周,通常HCV感染,隐匿性HCV感染,急性丙型肝炎 (80%无症状),(15% 25%),自发康复,(75% 85%),慢性丙型肝炎,无明显症状,慢性活动,(20%),(80%),肝硬化,肝移植,HCC,6个月,1030年,(1020%),(17%),中华医学会肝病分会丙肝防治指南,慢性丙肝患者1/3 ALT正常，1/3 ALT水平升高不明显,慢性丙肝的疾病负担在未来将会有迅猛的增加,Davis GL, et al. Liver Transpl. 2003; 9(4): 331-8.,0%,50%,100%,150%,200%,250%,300%,350%,2000,2010,2020,2030,2040,年,患者的上升比例,肝硬化,肝硬化失代偿,肝细胞癌,丙肝相关死亡病例,丙肝隐匿的杀手,丙肝起病隐匿，是容易被忽视的疾病 一旦感染丙肝，有20%感染者自发清除病毒 慢性丙型肝炎患者有80%左右无明显症状 隐匿的丙肝患者会成为危险的传染源 没有“病毒携带者”，有“毒”就要考虑治疗 疾病发展越后期，越难治愈 逐渐发展成肝硬化、肝癌等终末期肝病 带来越来越沉重的疾病负担 目前没有疫苗预防,丙肝如何治？,2004年颁布我国首部丙肝防治指南,颁布丙肝防治指南的重要意义： 规范和指导我国丙型肝炎的诊断、治疗和预防工作 提高我国医务人员对丙型肝炎的防治水平 加强公众的丙肝健康教育,治疗对象,只要确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。,中国丙肝防治指南,目前临床治疗丙肝的药物,干扰素 普通干扰素（IFN） 聚乙二醇化干扰素 聚乙二醇化干扰素-2b(12KD) 聚乙二醇化干扰素-2a(40KD) 利巴韦林,各国指南均推荐的首选用药 PEG-IFN+利巴韦林,2004年中国指南、 2009年美肝会指南 慢性丙肝的首选治疗方案是PEG-IFN +利巴韦林 2011年欧肝会指南 慢性丙肝的一线治疗方案是PEG-IFN +利巴韦林,1. 中华内科杂志. 2004; 43(7): 551-555. 2. Hepatology. 2009; 49(4): 1335-1374. 3. J Hepatol, 2011.,联合治疗优于单药治疗 PEG-IFN优于普通IFN 利巴韦林禁忌者，单用PEG-IFN或 IFN 治疗,药物选择,PEG-IFN与利巴韦林联合治疗是目前 最有效的方案,中国丙肝防治指南,慢性丙肝是可以治愈的疾病,主要目标 = 治愈 无病毒1 阻止疾病进展 (坏死 / 纤维化) 无症状,次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生2,1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.,越早接受治疗，越容易获得治愈,20,20,年龄 (岁),25,30,35,45,55,60,30,40,50,60,70,80,90,SVR率(%),40,50,Foster et al. AASLD 2003,临床证明干扰素治疗 获得SVR的患者超过99%无复发,Swain历经5年的长期随访，证实干扰素治疗获得SVR即为临床痊愈,Swain et al, EASL 2007,0,20,40,60,随访期间病毒维持 阴性的患者比例(%),80,100,总体,单药治疗,99.2%,99.2%,98.8%,100%,人数= 997 163 666 75 93,98.9%,联合治疗,联合治疗ALT正常患者,单药或联合治疗HIVHCV共感染患者,临床抗病毒药物用量,干扰素 剂型：1、国产干扰素 2、进口干扰素 使用方法： 肌肉或者皮下注射 剂量：500-600万单位 qod im or 180ug/w,利巴韦林 口服 600-1200mg/D,适应症和禁忌症,适应症： 血清HCV RNA阳性和/或抗-HCV阳性，可联合应用干扰素和利巴韦林。,禁忌症： 1、TBIL正常值上限2倍； 2、失代偿性肝硬化； 3、有自身免疫性疾病； 4、有重要器官病变；有心，肝，肾代偿功能不全者不宜使用。 5.未控制的精神疾病 6.WBC,PLT,药物不良反应及处理方法,干扰素临床常见不良反应,流感样症状：头痛、发热、乏力 骨髓抑制 转氨酶的升高或黄疸出现 诱发自身免疫性疾病 甲状腺功能异常 精神疾病 眼底病变,食欲不振、体重下降 脱发（轻度，停药后可逆） 皮疹,利巴韦林临床常见不良反应,溶血 致畸 恶心 皮肤干燥 瘙痒 咳嗽 高尿酸血症等,干扰素+利巴韦林治疗期间需监测的指标,* ：在基线状态除应评估上述指标外，还应评估患者肝肾功能、血压、血糖等指标以排除患者是否存在抗病毒治疗禁忌证； #：对于基因2与3型患者而言，W24周即结束疗程进入治疗结束后随访； ：对于非基因2与3型患者而言，W48周结束疗程进入治疗结束后随访。,不良反应的处理,“流感样”症候群 可在睡前注射干扰素，或在注射干扰素同时服用非甾醇类消炎镇痛药 随疗程进展此类症状逐渐减轻或消失 抑郁 使用干扰素前应评估患者的精神状况，疗程中密切观察 必要时可能需要应用抗抑郁药物，请神经科医生会诊 对症状严重者，应及时停药,不良反应的处理,ALT升高和黄疸的处理 ALT进行性升高，尤其升高到10倍以上，建议干扰素减量 出现黄疸，胆红素大于正常值2倍，需要停用 给予降酶退黄处理 甲状腺功能变化的处理 治疗中约有1%6%的患者可出现甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进 需要请内分泌科医生会诊，指导甲状腺药物的使用，如果药物控制较好，可以继续干扰素治疗,不良反应的处理,ANC 干扰素剂量 1000/ L时, 从90 mcg开始,中性粒细胞减少,粒细胞减少也可不调整干扰素的剂量但同时使用粒系集落刺激因子(G-CSF) 剂量：300 g皮下注射2-3次/周，并调整剂量使ANC维持在750/mm3,不良反应的处理,PLT 干扰素剂量 75,000/ul时, 从90 mcg开始,血小板减少,严重血小板减少可以输注血小板悬液 使用粒巨系集落刺激因子(GM-CSF)可以同时提高粒细胞和血小板的水平 人重组IL-11 (rhIL-11)是目前唯一批准用于促进血小板生成的药物，并且与G-CSF间无不良相互作用,不良反应的处理,注射部位反应 在注射前应用冰块冷敷注射部位直至麻木 对局部应用酒精擦干 在室温下注射，注射器与皮肤呈45o至90o 不要按摩注射部位 更换注射部位,不良反应的处理-中药对症,加强辨证施治，减少副作用 监测肺浸润或者肺功能损害的体征鲜竹沥等 评估贫血-阿胶口服液 消化不良：江中健胃消食片等 建议病人: 增加每日饮水量，应用加湿器，应用止咳药片或者非镇静止咳药 ，甘草片等，必要时SCT平扫。 避免精神刺激，避免饮酒和过度劳累。,不良反应的处理,视网膜病变的处理 在接受干扰素治疗的患者中，可以出现结膜下出血、视网膜出血和脱脂棉斑。 开始治疗前，尤其是高血压和糖尿病患者，应当接受仔细的眼底镜检查。 治疗期间接受眼科检查。如果视网膜病变在治疗期间出现加重，应当停用干扰素 。对增生性视网膜病变的患者应当在眼科医师的监督下慎重处理。,溶血性贫血 定期做血液学检测，包括血红蛋白、红细胞计数和网织红细胞计数 在肾功能不全者可引起严重溶血，应禁用利巴韦林 致畸性 男女患者在治疗期间及停药后6个月内均应采取避孕措施,不良反应的处理利巴韦林,HB 利巴韦林剂量 8.5g/ dl 600 mg 8.5 g/dl 停药,血红蛋白减少的处理 针对没有明显的心血管病的病人,不良反应的处理利巴韦林,利巴韦林停止后，可继续接受派罗欣的治疗 待情况稳定后，利巴韦林可重新以600mg开始,血红蛋白减少的处理,不良反应的处理利巴韦林,HB 利巴韦林剂量 任何4周内HB下降 2g/dl 600 mg 600mg治疗4周后,仍12 g/dl 停药,针对患有稳定的心血管病的病人,利巴韦林停止后，可继续接受派罗欣的治疗 待情况稳定后，利巴韦林可重新以600mg开始,利巴韦林 不可缺少的关键用药,派罗欣联合治疗方案 利巴韦林有效预防复发，提高SVR率,56%,29%,Fried M, et al. NEJM 2002; 347: 975,n= 224 453 224 453 132 313,SVR,复发,派罗欣 180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天,派罗欣 180g/周,51%,19%,所有患者治疗48周,69%,59%,EOT,EOT：疗程结束时HCV RNA为阴性,利巴韦林累积暴露剂量和SVR率 完成治疗的基因1型患者, 97 %,80-97 %, 60-80 %,0-60 %,总体 n=427,EOT率,SVR率,复发率,Reddy KR et al Clin Gastroenterol Hepatol 2007,利巴韦林累积暴露剂量,P= 0.0006,慢性丙型肝炎抗病毒治疗 利巴韦林临床用药关键, 起始足量 争取保量 全程使用 小幅度减量,干扰素治疗人群分层,2岁以下人群：禁止使用干扰素 2岁18岁：推荐试用干扰素 18岁65岁：积极使用干扰素，尤其在育龄人群，建议早期使用干扰素 65岁以上人群：考虑使用干扰素,干扰素治疗人群分层（合并症）,1、丙肝合并HIV（HBV）：早期给予抗病毒治疗。 2、丙肝合并并发症（脾功能亢进，造血能力低下，甲状腺功能紊乱，糖尿病，肾病，风湿等疾病）：先控制并发症，再积极进行抗病毒治疗。 3、丙肝合并其他疾病（肿瘤，高血压等）：根据病情决定治疗疾病的先后。,初次治疗复发的患者,1、可以选择更换干扰素剂型：选择长效干扰素，或者更换干扰素亚型（厂家） 2、可以延长干扰素治疗疗程：1年半至2年，同时提高利巴韦林用量。 3、可以冲击治疗：加倍干扰素剂量3个月以上，转入标准治疗,反复无效患者或者不适合抗病毒治疗,1、根据慢性丙肝防治指南给予长期抗炎或者抗纤维化治疗。 2、加强对症处理，预防并发症。 3、定期随访肝功能，B超，AFP。,药物范围,常用用药： 抗病毒药物：干扰素，利巴韦林。 护肝药物：甘草酸氨，水飞蓟素，必需磷脂。 不良反应处理药物：地榆升白片，氨肽素，利可君，鲨甘醇，优甲乐，甘草片等。 抗纤维化药物：复方丹参片,药物范围,二线用药： 护肝药物：双环醇，苦参碱，还原性谷胱甘肽。 不良反应处理药物：GM-CSF，EPO， rhIL-11 。 抗纤维化药物：复方鳖甲软肝片，扶正化瘀片等,基因1型患者需要治疗48周,29%,41%,0,20,40,60,SVR (%),80,42%,52%,100,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,n= 101 118 250 271,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,LD = 利巴韦林 800 mg/天; SD = 利巴韦林10001200 mg/天,派罗欣180 g+利巴韦林10001200 mg/天治疗48周是最优化的方案,基因2/3型患者需要治疗24周,84%,79%,81%,80%,n= 96 144 99 153,Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346,24-LD,24-SD,48-LD,48-SD,0,20,40,60,SVR (%),80,100,LD = 利巴韦林 800 mg/天; SD = 利巴韦林10001200 mg/天,基因2/3型患者只要24周疗程，800 mg/天利巴韦林剂量就足够达到理想的疗效,86% (n = 390),75% (n = 184),SVR,“完全剂量” (n = 245),65% (n = 253),所有患者,14% (n = 63),3% (n = 3),独特的治疗12周时疗效预测,所有患者* (n = 453),阴性预测值 = 97%,* PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log,早期病毒学应答*（EVR）,Fried et al. NEJM, 2002,347: 975-982,Yes,No,治疗 12 周时的预测结论,12周时的早期病毒学应答科研预测SVR 如果取得12周的早期病毒学应答，并保持全量治疗，预期的SVR 75% 基因1型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治疗或新的方案,聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林800 mg/天 治疗24周,HCV基因 2/3型,治疗48周或RGT,停药 或对治疗重新评估,HCV RNA转阴或下降2 log,下降2 log,第12周定量HCV RNA检测,聚乙二醇干扰素+ 利巴韦林 10001200 mg/天,HCV 基因1型 定量HCV RNA检测,各国指南推荐标准疗程方案,HCV 基因型,RGT个体化治疗策略,RGT-Response Guide Therapy 应答指导的治疗 -对已经开始干扰素抗病毒治疗 的患者进行评价和管理,患者的个体差异需要个体化的治疗方案,Ferenci P. Semin Liver Dis. 2004;24:25-31. NIH Consensus Development Conference Statement. Gastroenterology. 2002;123:2082-2099.,病毒因素： 基因型 病毒载量,治疗因素： 药物类型 患者依从性 不良反应处理,宿主因素： 应答情况 应答快慢 应答程度 身体状况 肥胖 肝硬化 合并症 其他,治疗应答的定义,* RVR = 快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答,治疗应答的定义,治疗结束时病毒学应答 （EOT） 在治疗结束时检测不出 HCV RNA 持续性病毒学应答 （SVR） 在治疗结束随访24周结束时仍旧检测不出 HCV RNA 反跳 在治疗期间检测不出 HCV RNA ，但是后来又检测出 HCV RNA 复发 在治疗结束时 HCV RNA 阴性，但是在随访期 HCV RNA 阳性 生化应答 血清ALT恢复正常 组织学应答 随访期结束时组织学活性指数（HAI）评分（Knodell评分系统2）改善 2 分,1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.,治疗过程中病毒学应答情况 证实了个体差异存在,时间 (周),病毒载量,4,8,12,RVR,RVR = 快速病毒学应答 cEVR=完全早期病毒学应答 pEVR=部分早期病毒学应答,HCV RNA阴性 (50 IU/mL),C EVR,HCV RNA下降值 (IU/mL)2 log10,P EVR,无应答,24,Shiffman et al, AASLD 2008,4.0%,24.0%,26.0%,5.0%,56.0%,62.0%,68.0%,88.0%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,RVR患者,cEVR患者,缓慢病毒 应答患者,无EVR应答患者,复发,SVR,HCV-RNA转阴越慢,SVR率越低，复发率越高,个体差异直接影响治疗效果,RGT个体化治疗策略的意义是, SVR是我们追求的治疗目标 早期应答模式可以预测SVR 固定疗程是导致复发的原因之一,根据不同应答模式 采用不同的疗程/不同的剂量 以达到更高SVR率,HCV RNA,病毒基因型,治疗应答的病毒预测因素,基线,治疗节点,快速病毒学应答 RVR 完全早期病毒学应答 cEVR,部分早期病毒学应答 pEVR 其它： 第2周 第4周 第24周,RGT个体化策略 基因1型,基因1型 12周HCV RNA转阴的意义,Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.,(90/569) 16%,(240/569) 42%,RVR 4周时HCV RNA(),cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,cEVR,87,90,100,基因1型 12周HCV RNA转阴的意义,12周内HCV RNA转阴(RVR和cEVR)是 获得SVR可靠的预测因子,Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.,(90/569) 16%,(240/569) 42%,RVR 4周时HCV RNA(),cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,cEVR,87,90,100,1、选择合适药物 2、保证用药剂量 3、维持足够疗程,怎样使更多的患者获得RVR/CEVR？,RGT个体化策略管理:基因1型,RGT个体化策略管理基因1型 pEVR/延迟应答患者,12周HCV RNA未转阴的pEVR/延迟应答患者，SVR率将明显下降,(128/569) 22%,pEVR 无RVR，12周时HCV RNA下降2.0 log，但仍为(+),SVR率(%),0,10,20,30,40,50,60,70,RVR,80,68,27,pEVR,cEVR,87,90,100,(90/569) 16%,(240/569) 42%,RVR 4周时HCV RNA(),cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(),Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308.,SVR率,如何提高基因1型pEVR患者的SVR率,复发率升高导致SVR率降低 应对策略延长疗程,将基因1型pEVR患者的疗程延长至72周,12,48,72,4,0,Ferenci et al. 基因1/4型 利巴韦林1000/1200 mg,48周,72周,48周,72周,48周,72周,RVR,RVR,无应答,周,Berg et al. 仅有基因1型 利巴韦林800 mg,TeraVic-4 所有基因型 利巴韦林800 mg,随机分组,1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390,31,25,pEVR=未达到EVR，在治疗12周时，HCV RNA下降2 log10，但HCV RNA水平50 IU/mL,25,16,46,46,SVR (%),16%,44%,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,TeraVic-4 利巴韦林800 mg/天,33%,46%,Berg et al 利巴韦林800 mg/天,52%,69%,Ferenci et al 利巴韦林1000/1200 mg/天,48周,72周,1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390,结 果,基因1型pEVR患者延长疗程提高SVR率,* 包括少量基因4型患者(10%),48 周,32%,18%,Ferenci et al.* RBV 1000/1200 mg/天,复发率 (%),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,72 周,n= 170 154 101 99 85 62,29%,21%,Berg et al. RBV 800 mg/天,48%,26%,TeraVic-4 RBV 800 mg/天,基因1型pEVR患者延长疗程 能明显降低复发率,1. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086. 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451. 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390,RGT个体化策略管理基因1型 无应答患者,1. MacellinP, et al. EASL. April 11-15, 2007, Spain, Poster 613. 2. Roche data on file.,(90/569) 16%,(240/569) 42%,(128/569) 22%,(111/569) 20%,RVR 4周时HCV RNA(),12周时HCV RNA下降2.0 log,pEVR 无RVR，12周时HCV RNA下降2.0 log，但仍为(+),cEVR 无RVR，12周时HCV RNA为(),SVR率(%),5,0,10,20,30,40,50,60,70,12周下降 2.0 log,RVR,80,68,27,pEVR,cEVR,87,90,100,无应答患者常规治疗方案很难获得SVR，需要接受强化治疗,RGT个体化策略 基因2/3型,基因2/3型未获得RVR与SVR的关系,(215/625) 34%,4周时HCV RNA (+),