《药化课程设计》doc版.docx

药物化学，制药工艺学课程设计制药工程专业药物化学、制药工艺学一体化课程设计年产 1120kg sivelesta 原料药的工艺流程设计指导教师： 药物化学： 制药工艺学： 设计时间： 2013.5.20- 2013.6.20 班 级： 组 号： 姓 名： 学 号： 同组成员： 2013年5月目录制药工艺学部分任务书.3第一章sivelestat概述.4第一节sivelesta简介4第二节sivelesta的药理药效药代.4第三节应用及注意事项.9第二章合成路线及其选择.10第一节合成路线.10第二节合成路线的选择15第三章sivelesta的生产工艺流程 .16第一节sivelesta的工艺流程框图.17第二节sivelesta的生产工艺流程图 .18 第四章物料及能量衡算.18第一节 物料衡算.18第二节 设备选型.20第三节 能量衡算.21第五章结语.23第六章参考文献.24制药工程专业药物化学、制药工艺学一体化课程设计制药工艺学部分任务书一、设计名称根据药物化学课程设计内容，拟定设计题目，如：“年产kg原料药的工艺流程设计”。二、设计条件1 操作条件（1） 反应器加热采用电加热，冷却采用地下水（10）；（2） 设备操作方式为间歇操作；（3） 每年按300天计；每天24 h连续运转。2 生产能力根据市场状况，确定年生产能力，一般为全世界年销售量的110；3 设备型式 常用设备；三、设计任务1 选择合适的合成工艺路线，画出生产工艺流程图；2 在总物料衡算的基础上，选择一个反应及后处理工序，进行物料衡算，确定反应器的类型和容积；3 对所选择的一个反应工序，进行能量衡算，确定加热电能的消耗量或制冷量。四、设计说明书的内容1. 封面、首页（任务书）、目录及页码；2. 前言；3. 简述设计内容，自己选择的合成工艺路线（含以分子结构表示的工艺路线图），引用的文献等；4. 总物料衡算，确定每批操作所需要的时间和原料投料量；5. 选择一个反应及后处理工序，进行物料衡算，确定原辅材料消耗量，产品量，得率，转化率，选择性，反应器的类型和容积，后处理工序所用设备的型号规格；6. 对所选择的一个反应工序，计算反应物和生成物分子的燃烧热，确定反应的吸/放热量，再结合反应过程的溶解热，汽化热，反应温度维持等，进行能量衡算，确定加热电能的消耗量制冷量；7. 主要数据一览表；8. 主要设备一览表。五、工艺流程图画出生产工艺流程图，手工、计算机绘图均可。第一章sivelestat概述第一节sivelestat简介全身性炎症反应综合征(Systemic Inflammatory Response Syndrome,SIRS) 是由感染、烧伤、创伤、手术、胰腺炎以及缺血再灌注等多种因素引起的一种全身性炎症反应，这一新的临床概念近年来已成为研究热点。西维来司钠是日本小野公司开发了用于治疗 SIRS 并发 ALI 的新型药物，于 2002 年 4 月在日本上市，用于治疗 SIRS 并发的 ALI。在伴有 SIRS 的脏器功能障碍中，最难治疗的就是 ALI。西维来司钠除了作为治疗 ALI，还有可能作为一类新型神经保护剂，用于脑缺血、脑出血、脑外伤等疾病的辅助治疗。 西维来司他（sivelestat），化学名N-2-4-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基磺酰氨基苯甲酰-(S)-甘氨酸，分子式C20H22N2O7S，分子量434.47，CAS Registry Number 127373-66-4，商品名为Elaspol，由日本小野制药（Ono）开发，2002年六月在日本首次上市。用于治疗伴有全身炎性反应综合症（SIRS）的急性肺损伤。结构式如下： 第二节sivelestat的药理药代药效药理学 理化特性本品的分子式为CZoH22NZo7SNa,分子量为434,46。本品对氧化剂不敏感,在体外存在氧化剂如次氯酸的情况下,仍保持稳定。其代谢产物EI一601无活性。 作用机制人体NE是众多内源性蛋白酶中的一种,由活化的中性粒细胞合成并释放,分布广泛,能降解许多胞外的基质蛋白,包括胶原、弹性蛋白、纤维蛋白、纤维结合素、层粘连蛋白,也可降解可溶性蛋白,如凝血因子、补体因子、细胞因子和蛋白酶抑制剂。另外,NE也可促进黄漂吟脱氢酶转变为黄嘿吟氧化酶,因此,增加该酶系统的活性,通过产生超氧阴离子和H2O2,导致氧化应激。已有的研究表明,NE参与ALI以及与ALI相关的肺微血管内皮细胞和肺上皮细胞的损伤,使毛细管的通透性增加,而且NE的毒性可通过氧化应激增加而明显增强,而氧化应激通常发生于ALI患者。在炎症过程中,NE促进中性粒细胞迁移,引起中性粒细胞介导的组织损伤。此外,NE也可通过增加气道上皮细胞MUC5AC基因表达,间接增加白介素-8(IL-8)的表达和释放,促进炎症反应。由粘附的中性粒细胞和内皮细胞衍生的氧化剂可能与NE以协同方式,在ALI患者的许多病理生理过程中发挥作用2,3。多项研究表明,本品用于AU治疗的作用机制可能包括以下几方面4-6:(1)直接抑制NE的合成和释放,减少活化的中性粒细胞介导的肺泡上皮细胞和血管内皮细胞损伤。(2)降低肺血管内皮细胞的通透性,减少血栓调节素的释放,降低肺动脉压和肺的通透性。(3)抑制人单核细胞的致炎症细胞因子如IL-1、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF-)的产生。(4)抑制上皮层的粘液分泌。(5)抑制抗原诱导的气道微血管渗漏。 药动学本品结构中有一个醋链,在肝匀浆或血红细胞中,易水解成无活性的代谢产物El-601。但在血浆或全血中本品较稳定，可能血浆蛋白对其有稳定作用。本品与血浆蛋白的结合率99%。在大鼠不同的稳态血药浓度(5-50mmol/L)下，总的血浆清除率约为每分钟9ml/kg，相当于肝脏的清除率。在大鼠再灌注肝的研究中,将牛血清白蛋白(BSA)加入药液,可使本品的肝提取率明显降低。由于此化合物的蛋白结合率极高,导致肝脏对本品的清除率相对较低。本品的口服生物利用度低,主要原因是由于小肠的首过效应较明显,包括在肠液中的代谢。由于小肠首过效应的可饱和性,口服生物利用度呈剂量依赖性。关于本品的人体药动学资料尚未见公开报道。 药效学本品是NE的竞争性抑制剂,且对NE的抑制具有可逆。/C50=0.044mmol/L，Ki=0.2mmol/L,可注射给药。已证实本品能抑制各种属的NE，包括人、兔、大鼠、仓鼠、小鼠,但对其他蛋白酶无效,如胰蛋白酶、糜蛋白酶、凝血酶、纤维蛋白酶、激肤释放酶、组织蛋白酶G等。本品已在各种AU动物模型上进行了研究。整体动物有狗、羊、兔、大鼠和仓鼠。刺激因素包括大肠埃希杆菌内毒素或脂多糖(LPS)、佛波醇醋(PMA)、TNF一+PMA、白三烯(LT)B4、血小板活化因子(PAF)、眼镜蛇蛇毒因子(CVF)等。观察指标有支气管肺泡灌洗液(BALF)中的中性粒细胞计数、出血、白蛋白浓度或肺血管通透性、干重一湿重(W/D)比率和髓过氧化物酶水平等7-10。离体肺损伤模型有非血灌注的兔肺和自体血灌注的狗肺,用于研究微血管渗漏。刺激因素有LTB4、黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶、PMA等。观察指标有微血管的液体渗透系数(fluidfiltration coefficient)和干重/湿重比率或溶剂滞留反射系数(solvent-dragreflection coefficient)11,12。本品对上述传统的ALI试验指标几乎均有降低作用。此外,本品对NE、血栓调节素的释放和活性也有明显抑制作用。在肺血管内皮细胞损伤模型中,内皮细胞与甲酸甲硫氨酞-亮氨酸-苯丙氨酸(fMLP)或PMA刺激的中性粒细胞温育时,培养基中弹性蛋白酶、乳酸脱氢酶(LDH)和血栓调节素的释放增加,内皮细胞的损伤明显加重。本品能减少中性粒细胞衍生的弹性蛋白酶，明显抑制中性粒细胞诱导的内皮损伤。超氧化歧化酶(SOD)对此损伤也有部分抑制作用。两药联合应用，可完全抑制此损伤13。本品对致敏豚鼠吸入卵白蛋白诱导的血管渗漏具有剂量依赖性抑制作用。气道内滴入NE也可产生类似的微血管通透性增加,此效应几乎可被本品完全消除。油酸(OA)攻击,能增加BALF中的中性粒细胞数目和NE的活性,本品也能抑制此作用8。在臭氧诱导的豚鼠气道高反应和粘液高分泌模型中，吸入或静脉注射乙酞胆碱(Ach)可使气道反应性增强,BALF中NE的浓度、中性粒细胞和气道上皮细胞的数目增加。暴露于臭氧后立即使用本品(200mg/kg)，在35小时后,吸入Ach诱导的气道高反应性和粘液细胞高分泌明显受到抑制,同时BALF中的中性粒细胞和上皮细胞数目减少。然而,本品对静脉注射Ach诱导的气道高反应性无效14，15。在博来霉素诱导的人特发,幽市纤维化的小鼠动物模型中,本品能明显抑制多发性纤维化灶的形成。用药第一天,IL-1和巨噬细胞炎症蛋白-2(MIP-2)的mRNA在BALF细胞中即有表达。血小板衍生生长因子A(PDGF-A)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的mRNA水平比模型组低16。至今,试验的大多数动物模型,均在肺刺激前或同时给予本品。这种方法不可能用于临床ALI治疗,因为在ALI的临床症状出现以前,刺激通常已开始。Kawabata等17在吸入内毒素(ET)诱导的清醒仓鼠ALI动物模型中,研究了本品的后处理作用。在此研究中,仓鼠雾化吸入内毒素(300mg/ml,30分钟),2小时后开始静脉注射本品每小时0.03-3mg/kg或地塞米松3mg/kg,持续22小时。结果显示,本品能剂量依赖性地减轻肺损伤,降低BALF中的炎症细胞计数、蛋白浓度和弹性蛋白酶的活性和渗血量。组织病理学分析显示,本品能阻止肺部中性粒细胞浸润性炎症和肺出血的进程。而地塞米松对此模型无影响。毒理学Nishimura等在Kbl：NzW兔、SD大鼠和Beagle犬等动物中进行了本品静脉注射的一般毒性和生殖毒性研究18-24。总的来说,本品的毒性低,不良反应少，安全性较高。在50大鼠和Beagle犬上进行的单剂量毒性研究中,50大鼠接受本品300mg/kg及更高剂量时,出现活动能力下降、肢体苍白症状等;450mg/kg剂量组的6只雌性大鼠中有1只出现阵发性痉挛，最后死亡。尸检发现，其支气管内有少量的泡沫状液体,右膝关节肌肉、肌腱和肺有出血。Beagle犬的75和150mg/kg组没有出现异常症状,体重、摄食和血液生化无改变。推测大鼠的致死剂量为450mg/kg，Beagle犬为150mg/kg以上。在Beagle犬上进行为期4周的剂量毒性试验发现，雌性15mg/kg组和雌、雄性3Omg/kg组,出现短暂的活动能力下降和步态失调,可能与用药相关。雌、雄性的30mg/kg组，红细胞数、血细胞压积和血红蛋白浓度均有下降,雄性30mg/kg组,肺重量有增加。但各个器官包括肺部没有组织病理学改变。本品无明显不良反应剂量(NOAEL)为一日15mg/kg。在50大鼠4周剂量毒性试验中，所有剂量组都没有出现异常变化。本品NOAEL值亦为一日150mg/kg。在Beagle犬上进行6个月的剂量长期毒性试验发现，15mg/kg及以上组出现短暂的步态失调,可能与本品有关。给药组在注射部位有肉眼和显微镜下可见的出血,可能与长期重复给药有关,而非毒性改变。此外,没有出现与药物相关的改变。本品对Beagle犬的NOAEL为一日30mg/kg。在50大鼠上进行6个月的毒性试验结果表明,本品所有剂量组均未发生明显改变,其对大鼠的NOAEL为一日75mg/kg。对怀孕的Kbl：NZW兔的致畸效应试验表明,静脉注射本品(日剂量分别为0、7.5、15和30mg/kg)不会引起明显不良反应症状和死亡。一日30mg/kg组3例流产，对照组1例流产。一日15和2omg/kg组体重增加,一日30mg/kg组摄食量减少。尸检未发现毒性作用。因此,本品对怀孕动物的NOAEL为一日7.5mg/kg,而对胎儿来说则为一日30mg/kg。对SD大鼠生殖功能影响的试验表明,本品对雌雄鼠的生殖周期、交配和生殖指数都没有影响。用药组的垂体重量减轻,但未发现组织学改变。对活胚胎、移植率、胎儿的死亡率、胎儿或胎盘重量、胎儿外周骨骼以及内脏畸形的发生率亦无影响。对SD大鼠出生前和出生后的毒性试验表明，本品对怀孕、分娩和乳汁分泌等无明显的不利影响,且不影响其后代出生后的成长,包括出生指数、生存指数、生理和功能发育、活动能力、情感发展、学习能力以及生殖功能。对雌雄大鼠的一般毒性、生殖毒性和胎儿的生长发育毒性而言，本品的NOAEL均为一日75mg/kg。临床研究在日本小野制药株式会社已在500多例伴有SIRS的ALI患者中试用本品。最大的一次期临床研究有230例ALI伴SIRS的日本患者参与,主要对本品治疗ALI伴51RS的患者的有效性和安全性进行随机双盲研究。患者随机分为高剂量组(1小时0.16mg/kg)和低剂量组(1时0.003mg/kg),共14天。230例患者全部入选,其中221例患者在第14天被评价为整体改善。全部病例中，高剂量组有71.7%(81/113例)被评为中度或明显改善,而低剂量组仅有55.6%(60/80例,P=0.003)。总的存活率,组间无显著性差异。但从ICU转出的时间,高剂量组明显比低剂量组快(分别为16.5和29天，P=0.0495)。两组的机械通气持续时间分别为11和19天(P=0.0636)。该临床研究中,高剂量组的不良反应发生率反而低于低剂量组,分别为18.6%和31.2%(P=0.0427)。最常见的不良反应发生于肝胆系统,高剂量组的发生率为14.3%,而低剂量组为17.9%。未见严重的肝胆系统不良反应报道1。除日本外，礼来公司于2000年8月在西方国家进行了一项治疗ALI和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的期双盲临床研究,并已于近期结束。但该研究并未证实本品的有效性,与小野制药株式会社在日本进行的期双盲临床研究结果差异很大。分析原因可能在于治疗观察的具体指征不完全相同。礼来公司的研究包括更广的疾病人群，如76岁及以上的老人,具有4个或更多的器官功能衰竭的患者,而这些病例在日本研究中是被剔除的。此外,对患者的背景分析发现，礼来公司研究中的重度ALI患者比例比日本研究中的高。然而，礼来公司研究者在第23届国际重症监护和急救医学学会上公布，该项研究的亚群分析显示,在与日本研究类似的患者群中,治疗的有效性有类似的趋势。第三节应用及注意事项用法与用量通常本品用生理盐水溶解后再用250500ml输液稀释一日剂量（含西维来司钠水合物4.8mg/kg），24小时（每小时0.2mg/kg）静脉滴注，用药时间为14日以内。不良反应本品的不良反应发生率为16.0%（93例/500例）。常见不良反应包括AST（GOT）、ALT（GPT）升高等肝功能检测值异常（49例，8.4%），碱性磷酸酶升高（36例，6.2%），胆红素升高（11例，1.9%），白细胞减少（9例，1.6%）以及嗜酸粒细胞增加（7例，1.2%）。本品罕见不良反应有呼吸困难（2例，0.3%）和重症白细胞减少（3例0.5%）。注意事项对本品过敏者禁用。妊娠或可能妊娠的妇女应慎用,哺乳期妇女应避免用药。尚未确立婴幼儿使用本品的安全性,故婴幼儿应慎用。本品应在患者肺功能障碍发生后72小时内使用。本品不能取代普通急性肺功能障碍的治疗方法(如抗菌药物、改善循环血液量以及改善呼吸等),对原发疾病应采取适当的治疗措施。尚未确认本品对多脏器(4个以上)功能障碍患者的安全性,因此,对此类患者使用本品时应慎重。尚未确认本品对并发外伤的急性肺功能障碍患者及并发严重慢性呼吸系统疾病患者的安全性，对此类患者也应慎重用药。另外，本品调配时应避免与氨基酸输液混合，使用含钙的输液稀释本品会使溶液PH值降低（0,系统需要加热。 Q30,放热反应。（7） 电能的消耗量 E=Q2/(3600） （取0.85） =13475.54/36000.85=4.4kw.第六章 结语经过为期一个多月的时间，我们终于完成了药物化学和制药工艺两门课程一体化的课程设计。心中的那种喜悦是无法比拟的。从最初拿到药物简介到现在，我们一步一步地走过来了，当然中间的过程有喜有悲，在这过程中我们学会了使用 Chem Draw, Microsoft Visio，autoCAD等软件，看着图从自己手中画出，觉得很不可思议。同时强烈的感觉到我们还有许许多多要学的。总之，在这次的课程设计中，我们学到了很多，也意识到了自己还有很多不足，首先查文献的能力就是个最大的问题，需要继续学习和锻炼。其次就是化工计算能力太差需要继续学习。虽然我们很认真地去完成了这份课程设计，但还是不免有很多缺陷和不足需要老师亲自指点。经过这次的课程设计后，让我们意识到了自己所学的知识还不够牢固，需要进一步的学习和巩固。最后，希望老师对这份课程设计给出合适的评价和宝贵的意见，同时也感谢老师给了我们一次锻炼自己能力的机会。在此，向老师们表示感谢！参考文献：1，ZeiherBG,MatsuokaS,Kawabata K,etal NeutroPhilelastaseandaeutelunginiury:Prospeetsforsivelestatandotherneutrophileastaseinhibitorsastherapeuties.CritCareMed,2002,30(5SuPPI):5281-52872，Kitamura5.The74thAnnualMeetingPresidentLecture.Pathogenesisandtherapy of acutelunginjury.Kekkaku,1999,74(9):693一6973, Moraes TJ, Chow CW, Downey GP. 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