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有首关效应的药：硝酸甘油，氯丙嗪（抗精神病药），阿司匹林（解热镇痛消炎药），哌醋甲酯，喷他佐辛（镇痛药），哌替啶（镇痛药），异丙肾上腺素（受体激动药），普萘洛尔，可乐定，利多卡因（局麻药）酶诱导剂：乙醇，巴比妥类（镇静催眠药，苯巴比妥（与双香豆素合用的效应），水合氯醛，甲丙氨酯，苯妥英，利福平（抗结核、麻风病药），氯氮桌酶抑制剂：氯霉素（抗生素），对氨水杨酸（抗结核），异烟肼（抗结核），保泰松（解热镇痛抗炎药），红霉素（大环内酯类抗生素）第一章 绪言药物 drug: 凡能影响机体器官生理功能及细胞代谢的化学物质（广义） Medicine: 用于治疗和诊断疾病的化学物质药物和毒物间只有剂量的差异药理学 pharmacology, PD：研究药物与机体间相互作用规律的一门学科药效学 pharmacodynamics, PK: 药物对机体（人、动物、病原体）的作用(action)，作用机制(mechanism)，适应症(indication)，不良反应(adverse reaction)，禁忌症(contraindication)。药动学 pharmacokinetics: 机体对药物的处置(disposition)的动态变化。包括药物在机体内的吸收(absorption)，分布(distribution)，代谢(metabolism)，排泄(elimination)。其中药物转运吸收，分布，排泄；消除代谢，排泄临床前药理试验：1、药效学研究。2、一般药理学研究。3、药动学研究（ADME）。4、新药毒理学研究（T）临床药理试验：I期临床试验：药物安全性（健康志愿者对药物的耐受，人体药动学研究）II期 ：药物有效性（药物的治疗效果和不良反应）III期 ：药物安全性及有效性。IV期 ：批准上市后监测安全性。毒理学 toxicology， 临床药理学 clinical pharmacology， 临床试验 clinical trials第二章 药效学*第一节 药物基本作用药物作用 drug action: 药物与机体组织间的原发作用药物效应 drug effect: 药物原发作用引起机体器官原有功能的改变药物对机体的作用：1、 兴奋 stimulation/excitation: 使机体生理、生化功能增强。兴奋药 stimulators/excitants2、 抑制 inhibition/depression: 使机体 减弱。抑制药 inhibitors/depressants局部作用 local action: 无需药物吸收，在用药部位发挥的直接作用全身作用 general action: 吸收作用 absorptive action、系统作用 systemic action。药物通过吸收经血液循环（或直接入血管），分布到机体相关部位发挥的作用。药物的选择性 selectivity: 药物只作用于特定靶点或靶器官的程度，取决于药物对组织的亲和力，组织对药物的反应性（亲和力大，反应性高，则选择性高）。选择性高，针对性强，精确性高，副作用小。药物作用的两重性：1、 治疗作用 therapeutic action: 能达到防治效果的作用对因治疗 etiological treatment， 对症治疗 symptomatic treatment（补充治疗，缺啥补啥）2、 不良反应 adverse/untoward reaction, ADR: 与治疗无关的，对病人不利的反应1） 副作用 side effect/reaction: 用药物治疗量后出现的与治疗无关的不适反应。产生原因：药物选择性低2） 毒性反应 toxic reaction: 用药剂量过大或用药时间过长（蓄积过多）引起的不良反应。急性毒性 acute toxicity: 用药剂量过大而立即发生的慢性毒性 chronic toxicity: 长期用药后逐渐发生的3） 变态反应 allergy reaction: 机体受药物刺激后发生异常的免疫反应。与药物剂量，原有效应无关。4） 继发性反应 secondary reaction: 由于药物治疗作用引起的不良反应。（eg:二重感染长期服用广谱抗生素，许多敏感菌株被抑制，肠道内菌群相对平衡遭破坏，一些不敏感的细菌大量繁殖而引起的继发性感染。）5） 后遗效应 residual effect: 停药后血药浓度虽已降至最低有效浓度（MEC）以下，但仍残存的生物效应。6） 致畸作用 teratogenesis: 影响胚胎正常发育引起畸胎。三致反应：致畸，致癌(carcinogenesis)，致突变(mutagenesis)第二节 受体理论受体 receptor: 存在于细胞膜、胞浆、细胞核的大分子蛋白质，能识别、结合特异性分子，传递信息，引起特定生物效应的细胞成分。配体 ligand: 第一信使，体内能与受体特异性结合的物质1、内源性配体：神经递质，激素，自身活性物质等2、外源性 ：药物第二信使：cAMP，Ca2+，肌醇磷脂，cGMP 受体与配体化学性结合，两者间的相互吸引力：范德华力，离子键，氢键，少数共价键配体-受体复合物能传递信息引起一系列生理、生化效应受体按信号传导方式分类：1、 离子通道受体 channel-linked receptors：N 受体2、 G蛋白偶联受体 G-protien coupled receptors: M受体，肾上腺素受体，多巴胺受体，3、 具有酪氨酸激酶活性的受体 tyrosine kinase-linked receptors: 胰岛素受体4、 调节基因表达受体 regulate gene transcription receptors：核受体 nuclear receptors，甾体激素受体，甲状腺素受体受体调节 receptor regulation: 受体与配体作用过程中，有关受体数目和亲和力的变化1、 向上调节 up regulation: 上增性调节，反跳2、 向下调节 down regulation: 衰减性调节，耐受*受体学说：1、 占领学说 occupation theory: uap；药理效应大小与药物占领的受体数量成正比2、 备用受体学说和速率学说：备用受体学说1） 药物至少具备2种特性：亲和力(affinity)，内在活性(intrinsic activity,)或效能(efficacy)2） 亲和力表示药物与受体的结合能力；内在活性表示药物产生最大效应（Emax）的能力3） 药物产生最大效应不需占领全部受体，多余的受体称备用受体(spare receptors)，被占领而不能引起效应的受体称静息受体(silent receptors)速率学说 rate theory: 结合速率常数k1，解离速率常数k2。激动剂k2大，部分激动剂和拮抗剂k2小第三节 药效学概述*作用于受体的药物（量效曲线见书P13）亲和力内在活性表现（完全）激动剂 (full) agonist有（大）强=1受体兴奋部分激动剂 partial agonist有（大）弱0皮下注射（血流量）休克病人血流量少，需iv；注射液吸收快慢：水溶液油剂混悬剂3、 呼吸道吸收：气雾剂 aerosol。（异丙肾上腺素气雾剂治疗哮喘）4、 皮肤、粘膜吸收：皮肤吸收外用药；粘膜吸收有机磷酸酯类杀虫剂影响吸收的因素：1、 药品的理化性质：水溶性，脂溶性2、 首关效应 first-pass effect: 口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，某些药物在通过肠粘膜及肝脏时，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少。如：硝酸甘油，氯丙嗪（抗精神病药），阿司匹林（解热镇痛消炎药），喷他佐辛（镇痛药），哌替啶（镇痛药），异丙肾上腺素（受体激动药），普萘洛尔（受体阻断药，抗心律失常，抗心绞痛，抗高血压，治疗甲亢），可乐定（2受体激动药，抗高血压），利多卡因（局麻药，抗心律失常）3、 吸收环境：排空快，蠕动增加，肠内容物多使吸收减慢而少。二、 分布分布 distribution: 药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程。影响因素：1、 与血浆蛋白结合：1） 白蛋白为主2） 游离型药物发挥药效3） 具饱和性，结合饱和后，游离型药物突然增多，使药效增强，甚至毒性反应。4） 竞争性置换：磺胺类药物可竞争性置换降血糖药甲苯磺丁脲，使后者游离型增多，引发低血糖2、 局部器官血流量：1） 血流量：肝肾脑心2） 脂溶性药物“重分布”(redistribution)：如：iv苯妥英钠，脂溶性高，先分布到脑组织，迅速产生全麻作用，随后迅速重分布到脂肪组织，全麻作用很快消失。3、 组织的亲和力：碘-甲状腺；钙-骨骼；重金属和类金属-肝、肾4、 体液pH和药物理化性质：1） 细胞内液偏酸，细胞外液偏碱；弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外浓度较高2） 弱酸性药中毒（如：巴比妥类药物）应碱化尿液（口服碳酸氢钠）5、 体内屏障：1） 血脑屏障 blood-brain barrier, BBB: 分子量大，极性高，脂溶性小，血浆蛋白结合率高的药物难通过。2） 胎盘屏障 placental barrier: 几乎所有药都可通过，孕妇用药需谨慎。三、 代谢代谢：药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝脏，被有关酶（药物代谢酶，药酶）催化而进行化学变化。生物转化：改变药理活性1、 灭活 inactivation: 由活性药物转化为无活性药物2、 活化 activation: 由无活性或活性较低变为有活性或活性强的药物脂溶性药物生物转化使水溶性增大，不易被肾小管重吸收，促使药物派出体外。药物代谢步骤：分为两相：1、第一相：氧化 oxidations，还原 reductions，水解 hydrolyses反应 2、结合反应 conjugations: 药物极性基团与内源性结合剂结合肝药酶诱导作用 induction of microsomal enzyme activity: 有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢（使酶量增加，反应过程较慢）如：乙醇，巴比妥类（镇静催眠药，抑制甲状腺功能，如：苯巴比妥与抗凝血药双香豆素合用产生停药敏化，致全身出血），水合氯醛（镇静催眠药），利福平（抗结核、麻风病药），氯氮桌（苯二氮卓类镇静催眠药）肝药酶抑制作用 inhibition of microsomoal enzyme activity: 抑制药酶活性（酶活性降低，量不变，反应过程较快）：氯霉素（抗生素），对氨水杨酸（抗结核，抑制甲状腺功能），异烟肼（抗结核），保泰松（解热镇痛抗炎药，抑制甲状腺功能），红霉素（大环内酯类抗生素）四、 排泄排泄：药物经吸收，分布，代谢后，最终以原形或代谢产物经不同途径排出体外。挥发性药物及气体可从呼吸道排出，非挥发性药物主要经肾脏排泄。1、 肾脏排泄：1） 两个弱酸或弱碱性药物合用时，竞争性抑制，如：丙磺舒与青霉素合用，丙磺舒转运较慢，抑制青霉素分泌，提高青霉素浓度，延长青霉素的持续时间。2） 弱酸性药物在碱性尿中解离型增加，脂溶性减小，肾小管冲吸收减少，排泄加快。弱碱性药相反。2、 胆汁排泄：肝肠循环 hepatoenteral circulation: 有些药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠腔内又被重吸收，形成循环。如：洋地黄毒苷，利福平，红霉素。药物中毒数小时后仍洗胃：因为有肝肠循环存在，肠内药物会被重吸收。3、 乳腺排泄：乳汁偏酸性，弱碱性药物易排出（如；吗啡，阿托品等）4、 其他：从肠液，唾液，泪水，汗液排泄第二节药-时（血药浓度-时间）曲线 drug concentration-time curve: 可定量分析药物在体内的动态变化非血管途径给药可分为三期：1、 潜伏期 latent period：用药后到出现疗效的一段时间，反映药物吸收、分布过程。2、 持续期 persistent period：药物维持有效浓度的时间，反映药物吸收、消除速率。3、 残留期 residual period：体内药物已降至有效浓度以下，但又未完全消除，反映消除速率。药峰浓度 peak concentration, Cmax: 用药后能达到的最高浓度，通常与剂量成正比。反映吸收速度和程度药峰时间 peak time, Tmax: 用药后达到药峰浓度的时间。反映吸收速度iv一般没有潜伏期给药时间间隔 dosing interval time, 蓄积中毒 cumulative intoxication 时-效曲线 time-effect curve非血管途径给药的药-时曲线下面积 AUC: 反映吸收程度生物利用度 fraction of bioavailability, F: 药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。iv 生物利用度=1（全部吸收）绝对生物利用度F(absolute bioavailability)=AUCt * Div / AUCiv * Dt *100% 以iv作为参比，反映药物吸收率相对 (relative )= AUCt * Dr / AUCr * Dt *100% 任意给药途径作为参比，反映制剂质量（其中，t表示试验试剂 test formulation，r表示参比试剂 reference formulation） 生物利用度F=进入体内循环的药量/剂量 *100%所以，进入体内循环的药量=F*剂量表观分布容积 apparent volume of distribution, Vd / V: 药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值Vd=D/C 用于血药浓度与体内药量的换算药物转运/转化的速率过程 rate process: 1、 一级动力学：恒比消除，药物转运/消除速率和血药浓度成正比，单位时间内转运/消除某恒定比例的药量。大多数药物治疗剂量下符合一级动力学消除半衰期 elimination half-life, t1/2: =0.693/k，（k为消除速率常数 rate constant），血药浓度降低一半所需要的时间2、 零级动力学：恒量消除，单位时间内吸收/消除相等量的药物半衰期与最初体内药量或浓度有关，消除速率与当时的血药浓度无关3、 非线性动力学：Ckm（米氏常数），即体内药量或血药浓度很高时，零级动力学消除C油剂混悬剂2） 口服给药吸收速度：水溶液散剂片剂3、 给药途径药效出现速度快到慢：iv.肌内注射皮下注射po.4、 给药时间和次数5、 反复用药：1） 耐受性 tolerance: 连续用药过程中，有的药物药效会越来越弱，需加大剂量才能显效。（用药者产生的反应）快速耐受性 tachyphylaxis: 脱敏 densensitization，短时间内连续用药数次后立即产生的耐受性，可能使递质耗竭或受体亲和力下降而使作用逐渐减弱，但停药一段时间后可恢复（如：麻黄碱，加压素）交叉耐受性 cross tolerance: 机体对某要药产生耐受性后，对另一药的敏感性也降低（如：酒瘾者对乙醚耐受导致对苯巴比妥的镇静催眠作用也耐受）2） 抗药性 resistance: 耐药性，在化学治疗中，病原体或肿瘤细胞对药物的敏感性降低（病原体、肿瘤细胞产生的反应）3） 药物依赖性 drug dependence: 躯体依赖性 physical dependence: 成瘾性 addiction，生理依赖性 physiological dependence。反复用药产生欣快感（euphoria），中断用药出现强烈戒断症状（abstinence syndrome）（如：阿片，苯丙胺）精神依赖性 psychic dependence: 习惯性 habituation，心理依赖性 psychological dependence。（如：镇静催眠药）6、 药物相互作用 drug interaction: 两种或多种药物合用或先后序贯应用1） 影响药动学方面：妨碍吸收，竞争与血浆蛋白结合（分布），影响药物代谢，影响药物排泄2） 药效学 ：协同作用 synergism: 合并用药作用相加。相加作用 additive effect/summation（1+1=2,抗高血压药两药合用）增强作用 potentiation（1+12，丙磺舒增强青霉素作用）增敏作用 sensitization（0+11，可卡因使去甲肾上腺素的肾上腺素作用增强） 拮抗作用 antagonism: 第五章 传出神经系统药理概论根据解剖学分类：外周神经系统传入神经系统感觉神经传出神经系统 efferent nervous system自主神经系统autonomic nervous system/ 植物神经系统交感神经系统sympathetic nervous system副交感神经系统Parasympathetic nervous system运动神经系统somatic motor nervous system根据释放的递质（transmitter）分类胆碱能神经 cholinergic nerve：1） 全部副交感神经（节前、节后纤维）2） 全部运动神经（只有节前纤维）3） 全部交感神经节（ganglion）前+两种交感神经节后（汗腺分泌神经骨骼肌血管舒张神经）肾上腺素能神经adrenergic nerve/去甲肾上腺素能神经noradrenergic nerve：1） 几乎全部交感神经节后纤维（除 上述及肾血管交感神经节后纤维 之外）多巴胺能神经dopaminergic nerve：上述非肾上腺素能神经非胆碱能神经（NANC）：肠神经系统（enteric nervous system）某些神经胆碱能神经去甲肾上腺素能神经多巴胺能神经神经类型1） 全部副交感神经（节前、节后纤维）2） 全部运动神经（只有节前纤维）3） 全部交感神经节前+两种交感神经节后（汗腺分泌神经骨骼肌血管舒张神经）几乎全部交感神经节后纤维（除 左述及肾血管交感神经节后纤维 之外）肾血管的交感神经节后（左述）递质乙酰胆碱（Ach）去甲肾上腺素（NA）多巴胺（DA）合成胆碱*Ach酪氨酸*多巴DANA限速酶胆碱乙酰化酶酪氨酸羟化酶释放1） 囊泡，胞裂外排2） 胞质内合成后直接释出囊泡，胞裂外排消除1） 酶水解成胆碱+乙酸2） 部分水解产物被神经末梢摄取再利用1) 摄取1：突触前膜（胺泵）摄取入神经末梢进一步摄取入囊泡再利用 未入囊泡者被胞质MAO酶解2)摄取2：非神经组织（心肌，平滑肌）摄取后酶解（COMT+MAO）3)释放后从突触间隙扩散入血，肝肾等处酶解（COMT+MAO）水解酶胆碱酯酶单胺氧化酶（MAO）儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT）受体胆碱受体肾上腺素受体多巴胺受体组胺受体（His）受体类型胞膜受体胞膜受体胞膜受体胞膜受体类型MNDH亚型M1-M5N1、N2D1、D2分布（副交感神经、运动神经）M1：胃壁细胞胃酸分泌M2：心肌收缩力减弱，心率减慢；非血管平滑肌除胃肠道括约肌、膀胱括约肌舒张外，其余都收缩M3：腺体促分泌；血管平滑肌舒张N1：神经节兴奋、分泌N2：骨骼肌收缩（交感神经）1：平滑肌-收缩（缩血管，扩瞳孔瞳孔扩大肌收缩，致排尿）2：外周交感神经突触（synapse）前膜-负反馈抑制NA释放；中枢交感神经突触后膜-交感中枢1：心肌-收缩加强，心率加快2：支气管、血管平滑肌-舒张3：脂肪细胞-脂肪分解（外周系统）D1样：肾血管平滑肌-舒张（中枢系统）D2样：4+1个分布区（详见抗精神病药）总体效应运动神经-骨骼肌收缩，激素分泌副交感神经（优势：消化、泌尿、腺体等管生活）-机体反应下降（心脏抑制，血管扩张，支气管/胃肠道平滑肌收缩，缩瞳孔瞳孔括约肌收缩，睫状体收缩）交感神经（优势：心血管管运动）与副交感相反，机体反应增强（心脏兴奋，血管收缩，支气管/胃肠道平滑肌舒张，扩瞳孔瞳孔扩大肌收缩，睫状体舒张）扩血管信号传导机制G蛋白偶联受体受体活化经G蛋白传导信号到效应酶含离子通道受体（只有N受体）配体门控Na+通道G蛋白偶联受体G蛋白偶联受体G蛋白偶联受体药物作用方式：1、 作用于受体1） 激动药 agonist2） 阻断药 antagonist/blocking drugs/blocker2、 影响递质1) 影响递质合成与转化：胆碱酯酶抑制剂（Ach浓度提高）；COMYT/MAO抑制药效果不佳（NA主要靠再摄取而作用消失）2) 影响递质转运和贮存：促进递质释放（麻黄碱促NA；氨甲酰胆碱促Ach释放） 影响递质在神经末梢贮存（利舍平抑制囊泡对NA再摄取）第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药分类代表药同类药拟胆碱药胆碱受体激动药M、N受体激动药*Ach氨甲酰胆碱M受体激动药*毛果芸香碱（匹鲁卡品）氨甲酰甲胆碱N受体激动药烟碱山梗菜碱胆碱酯酶抑制剂易逆性胆碱酯酶抑制剂*新斯的明毒扁豆碱难逆性胆碱酯酶抑制剂*有机磷酸酯类抗胆碱药胆碱酯酶复活剂*碘解磷定氯磷定胆碱受体阻断药M受体阻断药*阿托品*东莨菪碱，*山莨菪碱，*合成扩瞳药（后马托品，托吡卡胺）合成解痉药-*丙胺太林N受体阻断药*N1受体阻断药-神经节阻断药N2受体阻断药-骨骼肌松弛药去极化型肌松药*琥珀胆碱非去极化型肌松药*筒箭毒碱拟胆碱药 cholinomimetic drugsM、N胆碱受体激动药*乙酰胆碱 acetylcholine ，Ach药理M样作用副交感兴奋表现 心血管系统抑制 (心缩力，HR，BP） 消化（胃肠道）、泌尿（泌尿道）、支气管平滑肌兴奋收缩 腺体分泌增加 眼：缩瞳（括约肌、睫状肌收缩）、调节痉挛(近视物清楚)N样作用（交感，副交感，运动都兴奋） N1：全部自主神经节兴奋（交感、副交感），最终结果取优势受体表现（交感优势：心血管管运动；副交感优势：消化、泌尿、腺体等管生活） 中毒时先M样，再N样 N2：运动神经兴奋骨骼肌收缩、痉挛中枢作用(内源性Ach发挥作用；外源性Ach不易透过BBB，无中枢作用）学习记忆，胆碱受体阻断后镇静、健忘、全麻氨甲酰胆碱眼科用，治疗青光眼。不作全身用药。M胆碱受体激动药*毛果芸香碱（匹鲁卡品）药理 M样作用眼缩瞳（括约肌、睫状肌收缩）、眼内压、调节痉挛（近视物清楚） 腺体汗腺、唾液腺分泌平滑肌消化道、呼吸道平滑肌收缩痉挛临床 主要用于眼科青光眼闭角型、开角型缩瞳与阿托品（扩瞳药）交替使用防止炎症时（虹膜与晶状体）粘连N胆碱受体激动药烟碱N1、N2受体都激动，作用广泛，无临床用途山梗菜碱N1受体激动，作用弱于烟碱，主要用于兴奋呼吸（见中枢兴奋药）易逆性胆碱酯酶抑制剂*新斯的明人工合成，含季铵基团药动学吸收：口服吸收少，需注射（含季铵基团分子大，极性大，脂溶性小，口服难吸收，常注射给药）分布：不易透过BBB、角膜（对眼作用小）代谢：血浆酯酶水解药理与胆碱酯酶结合形成氨甲酰胆碱酯酶水解慢，使Ach不被水解而堆积，作用增强，此结合可逆主要表现为M、N样作用，几无中枢作用间接拟胆碱药（与直接拟胆碱药区别）：若胆碱能神经元损伤，不释放Ach，则间接拟胆碱药（新斯的明等）失效，而直接拟胆碱药（毛果芸香碱等）仍有效。胆碱酯酶抑制 + N2激动剂（骨骼肌收缩作用最强）临床应用 可全身用药（其他的拟胆碱药多用于眼科）重症肌无力（由于N胆碱受体被破坏）非去极化型肌松药（如筒箭毒碱）解毒（去极化型肌松药琥珀胆碱被AchE酶解，新斯的明有协同作用，不能用新斯的明解毒）术后腹气胀尿潴留（增加肠蠕动和膀胱张力，促进排气排尿）阵发性室上（性心动过）速（使心率减慢）不良反应过量胆碱能危象：恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌颤/肌麻痹（其中M样作用可用阿托品对抗）禁用于支气管哮喘、机械性肠梗阻、尿路梗死患者等（会使胃肠、泌尿、支气管平滑肌收缩）毒扁豆碱与新斯的明区别：脂溶性（叔胺类，易被粘膜吸收）；（毒性大）不能全身用；易通过BBB；适用于眼科治疗青光眼（作用较毛果芸香碱强而久，新斯的明对眼作用弱）难逆性胆碱酯酶抑制剂*有机磷酸酯类 农药、神经毒气 药动学易吸收（脂溶性高，易挥发）；分布全身，肝最多；氧化后毒性，水解后毒性；易肾排中毒机制磷与胆碱酯酶共价结合，形成的复合物不易水解，酶失活。若中毒过久，中毒酶的键断裂或立体结构改变而导致“酶的老化”，则中毒者不能救活，应及早抢救！中毒症状轻度中毒M样作用：心动过缓，血压下降；平滑肌收缩加强：胃肠道平滑肌收缩，腹泻，大小便失禁，支气管分泌增多和痉挛，引起呼吸困难；腺体分泌增加；缩瞳等；中度中毒N样作用：肌震颤、抽搐，肌无力，呼吸肌麻痹；激动N1受体（新斯的明主要激动N2受体），血压（交感节后兴奋）重度中毒M样、N样、中枢作用都有中枢作用：先兴奋后抑制。（血管运动中枢抑制）血压下降，呼吸停止解救原则清除毒物，及早用阿托品（解除M样症状）和胆碱酯酶复活剂（如碘解磷定）（解除N2样症状）合用对慢性中毒疗效差，预防为主抗胆碱药胆碱酯酶复活剂肟类：与磷的亲和力更强，与磷共价键结合而解脱胆碱酯酶，使复活；也能直接结合游离有机磷*碘解磷定 不稳定，久放会释碘，须临用临配；碘刺激性大，须静注药动肝代，肾排，t1/21h，须重复给药，大剂量对中枢有效疗效 疗效与有机磷酸酯类化学结构及中毒时间长短有关肌颤症状消除快，M症状消除慢，须阿托品足量及时对症解毒，两者协同合用不良反应治疗量毒性小，乏力，视觉模糊，眩晕，恶心，呕吐，心动过速等过量也可（与胆碱酯酶结合）抑制酶活性，加剧毒性碘会使咽痛，腮腺肿大氯磷定 较碘解磷定优与碘解磷定区别：溶解度大，稳定，无刺激性，可肌注，不良反应少第七章 胆碱酯酶阻断药M胆碱受体阻断药 平滑肌解痉药，阻断节后胆碱能神经效应器上M受体*阿托品 atropine药动学口服及粘膜给药均易吸收；全身分布，易通过胎盘；t1/2=2h，维持效应4h（眼72h)，肝代谢；原型尿排60%药理1、解痉内脏平滑肌（舒张）临床应用ADR胃肠道胃肠道绞痛腹胀、便秘膀胱遗尿症、尿频、尿急小便困难输尿道、胆道肾、胆绞痛（加用镇痛药）支气管不敏感用异丙托品替代(不增加痰稠)2、止泌腺体临床应用ADR唾液流涎症口干汗液盗汗皮肤干燥，体温升高支气管腺全麻前给药痰稠胃酸分泌不敏感用哌仑西平替代(选择性阻断M1)3、扩瞳眼临床应用ADR扩瞳（瞳孔扩大肌收缩）虹膜睫状体炎羞明眼内压增高禁用于青光眼调节麻痹（远视物清楚）验光配镜看近物视力模糊抑制对光反射眼底检查,恢复慢 作用持续时间：托吡卡胺后马托品东莨菪碱异位）血管收缩（与a受体结合，皮肤/粘膜/腹腔内脏/肾血管收缩强，肺/脑收缩弱）舒张（与2受体结合，冠脉/正常剂量下骨骼肌）故：引起血流重分布 除冠脉外全收缩 扩张（主要骨骼肌血管，内脏血管作用弱）血压因剂量、给药途径而异极小剂量：收缩压，舒张压治疗量：收缩压，舒张压或较大剂量：收缩压，舒张压总体效应：先降后升心输出量先用a受体阻断剂（酚妥拉明）再用AD，使升压作用变降压(AD作用的翻转) 收缩压 ， 舒张