原发性免疫缺陷疾病课件

原发性免疫缺陷、过敏性紫癜 风湿热 急性肾小球肾炎、尿路感染 肾病综合症 实习：泌尿系统疾病（病例讨论） 小儿造血及血液特点 营养性贫血 实习：血液系统疾病（病例讨论）,原发性免疫缺陷病,嘉兴市第一医院儿科 孙飞,目的要求,1. 掌握小儿原发性免疫缺陷病的诊断步骤和方法。 2. 熟悉小儿免疫系统发育与特点。 3. 熟悉几种常见的小儿原发性免疫缺陷病的临床表现和实验室检查确诊方法、 治疗。 4.了解小儿原发性免疫缺陷病的分类。,一、概 述,1.免疫(immune) 定义：是机体的生理性保护机制，其本质为识别自身，排除异已，具体功能包括防御感染，清除衰老、损伤或死亡的细胞，识别和清除突变细胞。,免疫 最基本含义：识别自已，排斥异已。 生理性保护反应(适度，有益) 失衡可致异常免疫反应：,变态反应性疾病 自身免疫性疾病 免疫缺陷病 肿 瘤,2.免疫功能的实现由5部分完成：,单核/巨噬细胞,中性粒细胞,补体系统,T淋巴系统及其分泌的淋巴因子,B淋巴系统及其分泌的免疫球蛋白,3.T细胞及细胞因子(T cell and cytokine) 出生时： 淋巴细胞数目：少 T细胞表达、功能：弱 TH亚群：TH2细胞功能相对亢进。 细胞因子：产生不足，活性低。 NK活性低、ADCC功能弱（1岁达成人水平）,4. B细胞及抗体(B cell and antidody) 新生儿B细胞产生抗体能力差。 新生儿有产生IgM的B细胞,无产生IgG、IgA的B细胞。 有效的IgG抗体应答在生后3个月出现。 婴儿期各类Ig产生不足，随年龄增长而升高。 不同年龄Ig水平不同(书表9-1),IgG 唯一能通过胎盘的Ig 来自母亲的IgG在6个月时消失， 3个月后自身合成的逐渐增多 出生后34个月最低，810岁接近成人水平 IgG2在2岁内上升慢,易患荚膜细菌感染,14 12 10 8 6 4 2,g / L,0.6,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ms,Maternal IgG,Total IgG,Baby IgG,生后9月内血清IgG动态变化,IgM 个体发育最早的免疫球蛋白 不能通过胎盘, 新生儿脐血IgM过高提示宫内感染 IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易患G-菌感染 出生后34月为成人的50%，1岁时为75%，于68岁达成人水平 IgA 不能通过胎盘 发育最迟,12岁达成人水平 分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,5.补体系统(complement system) 母体的补体不传输给胎儿 新生儿各种补体成分均低于成人 补体旁路系统能力亦低 未成熟儿补体各成分水平更低 生后36个月补体浓度及活性接近成人水平,小结 出生时免疫细胞及其生物学功能已发育成熟，新生儿时期暂时性免疫功能低下主要是由于在宫内未接触抗原之故。 2. IgG：唯一能通过胎盘的Ig，3个月后自身合成的逐渐增多，来自母亲的IgG在6个月时消失，出生后34个月最低。 IgM、IgA:不能通过胎盘,新生儿脐血IgM 过高提示宫内感染,小儿免疫系统发育及特点,由于免疫细胞或免疫分子发生缺陷引起的机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合症。 1.基因突变或缺失: 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID) 2.环境因素相关: 继发性免疫缺陷病 （Secondary immunodeficiency ，SID) 或免疫功能低下（immunocompromise ） 人类免疫缺陷病毒（HIV）：获得性免疫缺陷综合征 （Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS),免疫缺陷病-定义,定义 由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临床综合征。 发病率 已发现有120种 总发病率不清，估计为1:10000,原发性免疫缺陷病,T细胞/B细胞联合缺陷,补体缺陷,吞噬细胞缺陷,2%,50%,20%,10%,18%,抗体缺陷,原发性免疫缺陷病的构成比:,T细胞缺陷,原发性免疫缺陷病-分类,1999年国际免疫协会分类： 1特异性免疫缺陷病 联合免疫缺陷病 以抗体缺陷为主的免疫缺陷 细胞缺陷为主的免疫缺陷病 伴有其他特征的免疫缺陷病 免疫缺陷病合并其它先天性疾病 补体缺陷 吞噬功能缺陷,1.联合免疫缺陷病 严重联合免疫缺陷病（SCID） 2.以抗体缺陷为主的免疫缺陷 X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton 病） 3.伴其他典型表现的免疫缺陷病 湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS) 胸腺发育不全(DiGeorge综合征) 4.吞噬功能缺陷 慢性肉芽肿病(CGD),几种常见的免疫缺陷病,(一)联合免疫缺陷病,严重联合免疫缺陷病（SCID） AR/X连锁遗传 发病早，病情重，常于12岁内死亡 临床表现 频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染 易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMV感染 可发生致死性疫苗病 处于GVH高危状态 全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小 实验室检查 外周血T、B细胞数量均显著降低 血清Ig水平低或缺如 几乎全无细胞免疫功能,（二）抗体缺陷病,1.X连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton 病） 最早发现的PID，XL 以抗体缺陷为主的免疫缺陷 Xq21.3-22, Bruton酪氨酸激酶基因突变 前B细胞不能发育为成熟B细胞,临床特点： 男孩发病 生后412个月开始出现反复、严重的细菌感染 口服脊灰活疫苗可引起瘫痪 易发生过敏性和自身免疫性疾病 扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及 外周血成熟 B 细胞（CD19、CD20）缺如 血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低 同族血凝素缺如 不能产生特异性抗体,2.选择性IgA缺乏症 发病率：我国0.24 常显/常隐遗传、男女都可发生 B细胞不能合成转换IgA,只缺乏血清IgA及分泌型IgA 可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍 输全血、血液制品、IVIG出现过敏 50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病 预后大多较好,3.与“婴儿暂时性低丙种球蛋白血症”的鉴别 机制不明，因不能及时产生IgG，故血清IgG水平持续低下，3岁后逐渐回升,（三）伴其他典型表现的免疫缺陷病,1.湿疹血小板减少伴免疫缺陷 （WAS） X-连锁隐性遗传（Xp11.22) WASP基因突变 发病率：1/10万1/20万 临床表现 湿疹、出血倾向（PLT）、感染 实验室检查 B细胞数量增多，T细胞数量明显减少 IgM下降,同族血凝素低下,IgA和IgE升高,IgG正常或降低 缺乏皮肤迟发性超敏反应 血小板减少,体积小,2.胸腺发育不全(DiGeorge综合征) 多为散发，也可呈AD遗传 面部畸形 咽腭弓复合畸形 胸腺发育不全 低毒力、机会性病原体感染 易发生GVH 先天性心脏病 低钙血症：不易纠正的低钙抽搐 T细胞减少，增殖反应缺如或降低，Ig正常 胸片胸腺影消失,胸腺发育不全特殊面容,面部较长 球形鼻尖 颧骨扁平 腭裂 耳廓发育不全,慢性肉芽肿病(CGD) AR/XL，发病率1/25万 吞噬细胞还原型辅酶II (DAPDH)氧化酶缺 陷，不能杀灭被吞噬的病原体 临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染， 并在反复感染部位形成肉芽肿 淋巴结肿大、肉芽肿形成 硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验：还原率1%,（四）吞噬功能缺陷,补体缺陷： 大多为AR，少数AD，临床表现为发生化脓性细菌感染和自身免疫病 C3缺陷与抗体缺陷相似 C2、C4缺陷多有SLE和膜性增殖性肾炎,（五）补体缺陷,共有的临床表现 因包括多种疾病，累及许多脏器，故临床表现多种多样，但有其共有的临床表现：,1.反复感染(细菌、病毒、真菌、结核),2. 自身免疫性疾病,3.易患肿瘤,反复感染-是最常见的表现 特点: 反复、 严重、 持久 感染的部位： 呼吸道、胃肠道、皮肤、全身 以呼吸道最常见,病原体 抗体缺陷G+菌化脓性感染 T细胞缺陷病毒、真菌、结核和沙门菌属 等细胞内病原体感染 补体成分缺陷奈瑟菌属 中性粒细胞功能缺陷金葡球菌 多重、机会感染多,感染的时间： T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病 抗体缺陷为主，因存母体抗体，612月后发病 感染的治疗： 抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效,2.自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等 3.肿 瘤 淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见,免疫缺陷病的诊断 1,1.病史 发病年龄 反复或慢性感染 过去史：疫苗病 脐带脱落延迟 GVH 家族史：因感染早年死亡 肿瘤和自身免疫性疾病,免疫缺陷病的诊断 2,2. 体检和X线 营养发育： 皮肤：湿疹、疖肿 淋巴结、扁桃体、肝脾 毛细血管扩张 先天畸形 X线：胸腺,免疫缺陷病的诊断 3 3.实验室检查 筛 查 进一步检查 特殊或研究性实验,原发性免疫缺陷病的筛查,原发性免疫缺陷病的筛查,1.B细胞检测 血清Ig量测定 总Ig 4g/L, IgG 2 g/L提示缺陷 IgA 0.05g/L-选择性IgA缺乏症 抗体检测 天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM） ASO、嗜异凝集素： （ IgG ） B细胞计数（CD19、CD20）,筛查实验：,2.T细胞检测 外周血淋巴细胞计数* 1.5109/L提示T细胞减少 迟发皮肤超敏反应* 代表TH1细胞功能 应同时进行5种以上抗原皮试 T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8） T细胞功能检测,3.吞噬作用检测 外周血中性粒细胞计数 1.0109/L,中性粒细胞减少症 硝基四唑氮蓝染料(NBT)还原试验 正常人刺激后90%，CGD1%,4.补体检测 原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵羊红细胞 总补体溶血力(CH50)测定： 正常值：50100/ml 血清C3、C4含量测定（正常值 P167页）