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那格列奈合成方法研究那格列奈合成方法研究 金建忠（浙江树人大学生物与环境工程学院，浙江 杭州 310015） 摘要摘要：目的目的 研究那格列奈的合成新方法。方方法 -蒎烯经氧化得到诺蒎酸，诺蒎酸开四元环得到二 氢枯茗酸，再经过催化加氢、异构得到反-4-异丙基环己烷甲酸，反-4-异丙基环己烷甲酸转变成酰氯 后和-苯丙氨酸反应得到-(反-4-异丙基环己烷羰基)-苯丙氨酸，即II型糖尿病新药那格列奈的 原料药。结果结果 那格列奈及其各中间体经红外、核磁、质谱证实。结论结论 本法采用天然原料，反应条件 温和，操作简单，总收率高。 关键词关键词 那格列奈；-蒎烯；反-4-异丙基环己烷甲酸；诺蒎酸；二氢枯茗酸；合成 中图分类号中图分类号: R914 文献标识码文献标识码:A 文章编号文章编号： StudyStudy onon SynthesisSynthesis ofof NateglinideNateglinide JIN Jian-zhong (College of Biological and Environmental Engineering, Zhejiang Shuren University, Hangzhou 310015, China) ABSTRACTABSTRACT：0BJECTIVE0BJECTIVE To study the new synthesis of nateglinideMETHODSMETHODS -Pinene was oxidated with KMnO4 in the presence of pyridine to yield nopinic acid, then acid-catalyzed ring-open to yield dihydrocumic acid, which was hydrogenated with Pd/C and epimerizated to yield trans-4- isopropylhexanecarboxylic acid. Trans- 4-isopropylhexanecarboxylic acid was changed to its acryl chloride with PCl5, then reacted with D-phenylalanine to yield the title compound nateglinide. RESULTSRESULTS The structures of intermediates and nateglinide were identified by IR, NMR and MSCONCLUSIONCONCLUSION This method used the natural product -pinene as the material, and the reaction conditions were facile and simple in all steps KEYKEY WORDS:WORDS: nateglinide; trans-4-isopropylhexanecarboxylic acid; -pinene; dihydrocumic acid; synthesis 糖尿病是全世界发病率和死亡率最高的5种疾病之一，其中II型糖尿病占糖尿病的 90，其发病率还有迅速增长的趋势1。那格列奈英文名Nateglinide，化学名：- (反-4-异丙基环己烷羰基)-苯丙氨酸是一种用于治疗II型糖尿病的非磺酰脲类降血 糖药，于1999年8月在日本首次上市2。它和近年来上市的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂曲 格列酮、匹格列酮、罗格列酮等降血糖药相比，无肝脏毒性；和1997年上市的瑞格列奈 基金项目基金项目：浙江省科技计划项目（2006C33004） 作者简介作者简介：金建忠，男，副教授。 Tel:E-mail： （Repaglinide）相比，起效更快，持续时间短，而且对血糖的浓度更为敏感和有效12。 国内外文献关于那格列奈的合成方法报道较多310，均是用甲苯或异丙苯等石油产 品为原料，经过对位选择Friedle-Crafts反应、氧化成4-异丙基苯甲酸，或直接用4-异丙 基苯甲酸经苯环催化加氢、异构化得反-4-异丙基环己烷甲酸，然后反-4-异丙基环己烷甲 酸和-苯丙氨酸反应得到的。但苯环对位Friedle-Crafts反应选择性不高，苯环催化氢 化反应困难需在高温高压下进行，加之石油化工原料价格在不断上涨，使那格列奈原料药 成本较高。 我国的松节油产量占世界第一，年产松节油 68 万吨，资源极其丰富，松节油的主 要化学组成是 -蒎烯和 -蒎烯。基于节约能源和保护环境的考虑，国外，尤其是发达 国家，松节油几乎全部作为化工原料使用，作为最终产品应用已基本成为历史。而在国内 的现状是 50%以上的松节油没有经过深加工被直接作溶剂使用或被出口。因而，以资源丰 富的松节油为原料，发展我国精细化学品工业，具有非常重要的意义。 针对以上情况，本实验提出了一条全新的合成路线(见图1)，以天然产物-蒎烯(1 1) 为原料，首先经高锰酸钾氧化得诺蒎酸(2 2)，质子酸开四元环得中间体二氢枯茗酸(3 3)，再 经常压Pd/C催化氢化、异构化得反-4-异丙基环己烷甲酸(5 5)，用五氯化磷酰化后与苯丙胺 酸反应得目标产物那格列奈 (7 7)，总收率41.3%。产物经IR、MS、NMR进行定性和结构表征。 本路线采用天然原料，反应条件温和，产物生物相容性好，适合于工业化生产，必将有利 于那格列奈的进一步推广。 H+ COOH COCl OH COOH COOH H O 1 2 3 4 PCl 5 N H COOH CO NH2 COOH 6 7 COOH 5 图图 1 1 那格列奈的合成路线 FigFig 1 1 Syntheise of Nateglinide 1 1 仪仪 器器 Bruker DRX-400 型核磁共振仪（TMS 为内标物，CDCl3为溶剂） ；岛津 QP2010 GC/MS 联用仪；Nicolet Avater360 型红外光谱仪；WRS-1（A）熔点测定仪（温度计未校准） 。 2 2 方法与结果方法与结果 21 诺蒎酸（2 2）的制备11 4 g NaOH（0.1 mol） 、39.5 g KMnO4(0.25 mol)和450 mL30%吡啶水溶液投入反应瓶 中，在剧烈搅拌下将14.2 g 96 %-蒎烯（0.1 mol）分批加入。用水浴维持反应温度在 2530，以KMnO4反应完为终点。滤除MnO2沉淀，并用水多次洗涤。滤液减压蒸发浓缩至 150ml，冰箱放置过夜，抽滤，用少量冰水洗涤，得白色诺蒎酸钠晶体。将上面所得的诺 蒎酸钠加入20 mL水和25 mL二氯甲烷混合物中，用6 molL-1 HCl溶液调至强酸性，分出 二氯甲烷，水相用7 mL二氯甲烷洗涤三次，合并有机相，加5 g无水Na2SO4干燥1 h，减压 蒸发至干，得白色固体。用温热的苯重结晶得白色片状晶体13.5 g，收率 75.0%。mp：125127（文献11：126127） 。 22 二氢枯茗酸(3 3)的制备12 4.0 g 化合物2 2（0.02 mol）和200 mL 20% H2SO4投入反应瓶中，磁力搅拌恒温80反 应6小时。冷却后过滤得晶体，用50%乙醇水溶液重结晶，得白色针状结晶2.8 g，收率 82.4%，mp：132134（文献12:133136） 。 23 4-异丙基环已烷甲酸(4 4)的制备 2.0 g 化合物 3 3(0.012 mol)、100 mL 甲醇和 0.4 g 7.5%Pd/C 投入反应瓶中，室温通 氢气搅拌反应 5 小时。过滤，回收催化剂，滤液减压蒸馏回收甲醇，得无色液体 2.0 g， 即 4 4 的顺反异构体混合物（GC 分析顺式反式38：62） ，直接用于下步反应。 24 反-4-异丙基环己烷甲酸(5 5)的制备 2.0 g上步产物无色液体4 4、50 mL对异丙基甲苯和1.3 g氢氧化钾投入反应瓶中，氮气 保护加热至145，搅拌反应6小时。冷却，加入20 mL水和20 mL甲醇的混合溶液，静置分 层后将下层(水/醇相)分离出来，冰浴中用6 molL-1盐酸酸化至pH 2；低温搅拌1小时， 滤出沉淀，甲酸重结晶两次，得白色晶体1.8 g，收率88.2%。mp 9394（文献 5 :9395）；IR（KBr，/cm-1）： 25003350，2962，2936，2857，1700，1452，1418，1278，939；1HNMR(CDCl3): =0.85（d，6H，2CH3），1.2（m，4H，H-3，H-5），1.46（m，1H，H-4）， 1.8（m，4H，H-2，H-6），2.01（m，1H，H-7），2.31（m，1H，H-1）；13C- NMR（CDCl3）：=19.7（2），28.8（2），29.0（2）， 32.7，43.2，43.4，183.0；MS（m/z）：170（M+），152，127，109，81（100）， 67，41。 24 反-4-异丙基环己基甲酰氯（6 6）的制备13 1.7 g（0.01 mol）化合物 5、2.2 g（0.01 mol）PCl5、15 mLCH2Cl2投入反应瓶中， 加热到 40，搅拌反应 3 h，常压分出溶剂，减压蒸去 POCl3，得无色液体 1.8 g，收率 94%。产物未进行纯化直接用于下步反应。 25 B 型那格列奈（7 7）的制备3 5.0 g（0.03 mol）D-苯丙氨酸、11 mL10%的氢氧化钠、11 mL 丙酮投入反应瓶中， 冰浴冷却到 05，慢慢滴加 4.8 g(0.025 mol)化合物 6 6 和 4 mL 丙酮组成的混合液，边 滴加边用 10氢氧化钠溶液调节反应溶液保持 pH 值为 1011，滴毕升温至室温，搅拌反 应 3 h。加入 10 mL 水，用 6 molL-1盐酸调节至 PH 2，析出固体，抽滤，干燥得 6.5 g 白色固体，收率 80.5%。mp：125126（文献2：127128） ；IR（KBr/cm-1）： 3301，3066，3031，2933，2863，1733，1646，1538，1213，700；1H-NMR（CDCl3）： =0.82（d，6H） ，0.96（m，3H） ，1.34（m，3H） ，1.74（d，2H） ，1.83（t，2H） ， 2.00（t，1H） ，3.17（t，2H） ，4.84（d，1H） ，5.98（d，1H） ，7.23（m，5H） ；13C- NMR（CDCl3）：=19.6（2） ， 28.8，28.9，29.3，29.6，32.7，37.2，43.1，45.3，52.9，127.0，128.4（2） ， 129.4（2） ，135.8，174.1，176.9；MS（m/z）：317（M+） ，273，170，148（100） ， 125，104，83，69，55。 25 H 型那格列奈的制备3 将5 g B型那格列奈溶解在20 mL丙酮中，然后缓慢滴加到40 mL丙酮和60 mL水的混合 溶液中，保持温度为25，搅拌10 h，然后冷却到10，抽滤，干燥，得H型那格列奈4.7 g，转化率94%。mp：136138（文献3：136142）；IR（KBr/cm1）： 3315，3065，3031，2926，2861，1714，1650，1541，1446，1425，1292，1214，1187， 700。 3 3讨论讨论 本合成路线主要改变了合成那格列奈的主要中间体反-4-异丙基环已甲酸的合成方法， 改由天然产物松节油的主要成份-蒎烯为原料，经氧化、开环、常压催化加氢、异构化 得反-4-异丙基环已甲酸。然后将反-4-异丙基环已甲酸用五氯化磷酰化后与苯丙胺酸反应 得目标产物那格列奈。 诺蒎酸的合成是本路线的难点，文献报道11在氢氧化钠水溶液中用KMnO4氧化-蒎烯， 但得率不超过40%。本实验采用吡啶水溶液作为反应介质，通过对该反应中氧化剂用量、 吡啶用量、氢氧化钠用量、反应温度、反应时间等的系统研究，找到了较佳的反应条件， 能够以较高的收率合成诺蒎酸（75.0%）。 本合成路线有如下优点：选用了天然可再生资源-蒎烯为原料替代石化原料，原料 廉价宜得；二氢枯茗酸无苯环结构，加氢反应条件低，容易实现；反-4-异丙基环己 烷甲酸上所有碳原子都源于天然资源松节油，产物保持其六元环结构，生物相容性好； 合成收率高，达到41.3%。因此本实验报道的合成路线有利于那格列奈生产成本的下降， 反应条件温和，产物生物相容性好，适合于工业化生产，必将有利于那格列奈的进一步推 广。 参考文献参考文献 1 HAN Y, TU S, WANG Q. Progress of hypoglycemiesJ. Chinese Journal of New Drugs(中国新药杂志), 2000, 9(7):442-448. 2 SHINKAI H, NISHIKAWA M, SATO Y, et al. N-(cyclohexylcarbonyl)-D-phenylalanines and related compounds. A new class of oral hypoglycemic agentsJ. J Med Chem, 1989, 32(7): 1436-1441. 3 SUMIKAWA M, KOGUCHI Y, OHGANE T, et al. Crystals of N-(trans-4-isoproplcyclohexylcarbonyl)-D-phenyl alanime and methods for preparing them. US, 5463116P, 1995-10-31. 4 PROUS J, GRAUL A, CASTANER J. AY 4166J. Drugs of the Future, 1993, 18(6): 503-505. 5 AJINOMOTO KK. Hypoglycemic agent. EP, 0196222 P, 1986-03-28. 6 LI Q G, YONG Y Z, LIU Q F, et al. Syhthesis of trans-4-alkylcyclohexane carboxylic acid. CN, 1472189AP，2004-02-04. 7 GU L Q, AN L K, MA L, et al. Syhthesis of trans-4-isopropylcyclohexane carboxylic acid. CN, 1152849CP，2004-06-09. 8 TAKASHI I，AKIHITO M. Epimerization of 2- or 4-s