恶性胶质瘤课件

胶 质 瘤,概念 流行病学 病理分级 临床表现 诊断 治疗,概念 神经上皮性肿瘤（tumors of neuroepithelial tissue）统称胶质瘤（glioma） 包括星型细胞瘤、少突胶质细胞瘤、混合性胶质瘤、室管膜瘤、脉络丛肿瘤、不明起源的神经胶质肿瘤、神经元和混合性神经元-胶质肿瘤、成神经细胞肿瘤、松果体实质肿瘤、胚胎性肿瘤。,星形细胞瘤：非典型星形细胞瘤 胶质母细胞瘤 毛细胞型星形细胞瘤 多形性黄色瘤型星形细胞瘤 室管膜下巨细胞型星形细胞瘤 少突胶质细胞肿瘤：少突胶质细胞瘤 分化不良少突胶质细胞瘤 室管膜肿瘤： 室管膜瘤 分化不良室管膜瘤 室管膜下瘤 胚胎性肿瘤：髓上皮瘤 神经母细胞瘤 髓母细胞瘤,混合性胶质细胞瘤：少突一星形细胞瘤 分化不良的少突一星形细胞瘤 脉络丛肿瘤：脉络丛乳头状瘤 脉络丛癌 来源不明的神经上皮性肿瘤：星形母细胞瘤 极性成胶质母细胞瘤 大脑胶质瘤病 神经元及神经元一胶质细胞混合性肿瘤： 神经节细胞瘤 分化不良的神经节细胞瘤 中枢神经细胞瘤 松果体实质肿瘤：松果体细胞瘤 松果体母细胞瘤,流行病学 是颅内最多见的肿瘤，脑胶质瘤发病率约十万分之十二, 在国内占35.26% -60.96% (平均 44.69%)。 有发病率、复发率、死亡率高和治愈率低等“三高一低”的特点。,病理分级 WHO将胶质瘤分为-级（2000年） I 级毛细胞型星形细胞瘤,为局限性良性肿瘤; 占胶质瘤5%左右，是可以治愈的。 II 级为浸润性, 但分化尚良好;占胶质瘤的3040%左右，预后可达5-10年甚至更长。 低级别胶质瘤(WHO III 级) 75%80%的病人5-10年内转变为高度恶性胶质瘤。 III 级为间变性星形细胞瘤;占胶质瘤的1525%左右，一般由2级演变而来，平均生存期23年左右。 IV 级为多形性恶性胶质母细胞瘤。占胶质瘤的1/3左右，平均生存时间一般为半年两年左右。,临床表现 占位效应：头痛、呕吐、视乳头水肿等 局部功能障碍：语言障碍、偏瘫、性格改变等 癫痫,诊断：临床表现、影像学、病理 CT：通常表现为低密度 MR: T1加权像为低信号，而恶性胶质瘤一般可增强，T2加权像为高信号，且瘤周水肿组织也呈高信号。肿瘤病灶较大、信号不均匀、囊变坏死明显、瘤内出血、肿瘤跨中线生长、注入造影剂后强化明显及不均匀强化。（比CT显示病变范围要大且更清楚，并可发现CT不易发现的病灶） CT及MR均不能区分肿瘤病理类型及分级。 PET/CT：鉴别肿瘤是否残存及复发,脑胶质母细胞瘤与单发性脑转移瘤在常规MRI 增强的鉴别诊断,假缩小征,脑胶质母细胞瘤在T1WI 增强后强化的边界比在液体衰减反转恢复( FLAIR) 序列T2WI 上显示的边界小时我们称之为假缩小征，而单发性脑转移瘤则无此MR 表现。 瘤外浸润征,脑胶质母细胞瘤呈环形强化时,环外常可见到斑片状异常强化信号,而单发性脑转移瘤强化环外则无异常强化信号。,低级别胶质瘤治疗原则,1.是否要手术、何时手术? a.肿瘤全切患者的5 年及10年生存期与部分切除, 甚至与仅行观察患者的相似。 b.目前倾向于对低级别胶质瘤进行广泛的切除。 (减少肿瘤浸润扩散及恶性变的机会;能够减轻瘤负荷, 更有利于后续的放化疗;组织病理学仍然是目前胶质瘤恶性度分级的“金标准”) c.2006年NCI统计了1973 至2001 年共2009 例低级别胶质瘤患者的生存情况, 研究显示, 手术能够延长患者的生存时间 目前, 低级别胶质瘤的手术时机上仍存在争议。特别是无症状患者, 可以考虑密切的动态观察。然而, 对于年龄 40岁, 肿瘤最大直径3 cm, 以及具有其他高危因素者, 早期手术是明智的选择。,低级别胶质瘤治疗原则,2.低级别胶质瘤是否要放射治疗?术后放疗开始的时间？ WHO 级术后放疗益处目前不清楚。对有残留肿瘤的术后放疗可以改善无进展生存率。 WHO 级 EORTC 22845 : 比较术后立即放疗和观察出现进展或复发后放疗的长期结果： 例数 中位无进展生存 中位生存 5年生存率 观察组： 157 3.4年 7.2年 66% 54Gy(30f) : 157 5.3年 7.4年 68% P P.0001 P=.872 结果提示延迟放疗可能对一部分病人是合适的。,比较术后放疗不同剂量长期结果： EORTC 22844 : 例数 5年无进展生存率 5年生存率 45 Gy (25f) ： 171 47% 58% 59.4Gy(33f) : 172 50% 59% 无统计学差异 NCCTG: 例数 2年生存率 5年生存率 50.4Gy (28f) ： 101 94% 72% 64.8Gy(36f) : 102 85% 64% 无统计学差异 结论：1.82Gy/f,总量50Gy,是标准的剂量。,低级别胶质瘤治疗原则,3.低级别胶质瘤化疗是否获益? CCNU、PCV化疗并没有得到比单纯放疗好的结果。 TMZ还没有期临床结果。,低级别胶质瘤的治疗, 虽然还没有完全公认的治疗模式, 但手术治疗的价值是肯定的。放射治疗的获益和风险还需要认真评价。而化疗对低级别胶质瘤是否有益, 或者是哪些化疗方案是合适的? 甚至化疗是否可以替代放射治疗, 还有待随机的前瞻性研究。,NCCN2011版治疗一些建议： 1.争取行肿瘤全切，对于手术完全切除的肿瘤，采用观察的办法也是可行的，对于年龄大于45岁的病人，肿瘤更具侵袭力，所以术后立即放疗被推荐于这组病人。 2.对于仅仅进行立体定向活检，开颅活检或者次全切除的病人，更倾向术后立即放疗，尤其对于那些症状控制不满意的，化疗也可以考虑。 3.随诊中患者应每3-6月行MRI检查，5年以后，延长至每年一次。一旦复发，推荐对于那些曾经接受过放疗的病人可以采取二次手术+化疗的办法。对于初次放疗2年以后复发，野外复发或者复发肿瘤较小的，可以采取手术+放疗的办法。,恶性胶质瘤 恶性星形细胞瘤anaplastic astrocytoma（AA） 胶质母细胞瘤 glioblastoma multiforme(GBM),恶性胶质瘤占胶质瘤的7080% 发病高峰45-50岁 5年生存率 5% 周围水肿带中往往能找到肿瘤细胞。 MR在T2加权像中显示的水肿范围 常被用来确定放射治疗的照射范围。 超过80%的失败是在原发肿瘤及其周围2cm内。 治疗效果不好（没有解决的医学难题）,恶性胶质瘤RPA分级(RTOG),RPA, recursive partitioning analvsis (回归分割分析),恶性胶质细胞瘤预后与RPA分级,预后主要因素为RPA分级,恶性胶质瘤剂量效应关系,放疗剂量应60Gy。 但大于60Gy,坏死发生率增加。 RTOG 7401 600多例,研究 70Gy vs 60Gy,没带来益处。 RTOG 8302 700多例, 期随机研究： 采用每日两次的超分割放疗技术，从64.8Gy,至81Gy,疗效最好组为72Gy,大于72Gy毒性增加。,来自Stupp R, et al. 的报告N Engl J Med. 2005;352:987-996. Lancet Oncol.2009;10(5);459-66 85个医疗机构573例患者, 随机分为60 Gy常规分割放疗组，（RT组） 相同放疗方案的同期连续每天TMZ 75 mg/m2、随后150200 mg/m2(连用5天,每28天为一周期,连用6个周期)的辅助性化疗。（RT+TMZ组 ）,放疗+TMZ的期临床试验,中位生存期： RT： 12.1月 RT+TMZ： 14.6月 P .0001 生存率： 2 3 4 5年 RT： 11.2%、 4.3%、 3.8% 1.9% RT+TMZ： 27.3%、 16.7%、12.9% 9.1% P .0001,放疗+TMZ的期临床试验,MGMT（6氧-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶） MGMT可修复被烷基化的鸟嘌呤，阻止DNA交联的形成，降低其细胞毒作用，造成肿瘤细胞耐药。 MGMT启动子甲基化，不能修复化疗诱导的DNA损伤，增强TMZ细胞毒作用 MGMT启动子甲基化患者RT+TMZ更容易临床获益。 （ MGMT 表达阴性） MGMT启动子甲基化缺失的患者不能达到临床水平的改善。（ MGMT 高度表达）,MGMT表达与疗效关系,通过MGMT基因预测RT+TMZ的疗效,回归分割分析胶质瘤MGMT基因启动子甲基化状态与患者疗效显著相关:MGMT启动子甲基化者,使用TMZ后疗效的提高明显。,国人胶质瘤MGMT启动子的甲基化情况,（来源-北京市神经外科研究所分子神经病理室）,60% GBM患者MGMT 基因发生启动子区甲基化,BCNU缓释胶囊手术中植入瘤腔显示出治疗优势,一项32例恶性胶质瘤患者初次治疗时植入BCNU缓释胶囊联合放疗的方法显著改善了预后； 另一项关于初次治疗的恶性胶质瘤（240例）BCNU缓释剂与安慰剂的比较研究提示BCNU组相对于安慰剂组提高了平均生存期11.6vs13.9月，并且在治疗后2-3年内可以看到优势。 FDA将BCNU缓释剂手术中植入适用范围扩大到包括初次治疗的恶性胶质瘤（2003）。欧洲也在2004年做出了相应的调整,间变少突胶质瘤染色体1p19q缺失患者预后好,对放化疗反应好 有两项随机研究显示辅助性PCV化疗延长了存在染色体 1p19q缺失患者的无进展生存期。 PCV方案和用替莫唑胺疗效相似。,药物及靶向治疗考虑,1.MGMT 启动子甲基化 替莫唑胺 2.EGFR 高表达 EGFR 抗体h-R3治疗 超过半数的晚期恶性胶质瘤，都存在表皮生长因子受体（EGFR）过量表达。 3.VEGF 高表达 贝伐单抗 AVASTIN （复发恶性胶质瘤推荐使用）,恶性胶质瘤治疗,NCCN2011版一些建议： 1.最大限度的切除肿瘤 。 2.术中冰冻证实高级别胶质瘤则可以考虑BCNU缓释剂植入。 3.替莫唑胺应用放疗过程中连续用（75mg/m2），放疗结束后继续6个疗程替莫唑胺化疗，150-200mg/m2/d，每疗程前5天用药，28天一个疗程。 4.间变少突胶质瘤，辅助性PCV化疗延长了存在染色体1p19q缺失患者的无进展生存期。,复发/假性进展,假性进展的定义：在恶性胶质瘤患者TMZ放/化疗后常常很快出现原有增强病灶体积变大，甚或出现新的增强病变的现象，由于这一表现在影像上酷似肿瘤进展，学者称之为假性进展。假性进展属于与治疗相关的反应，与肿瘤进展无关。它并不是肿瘤的真正地生长，而是个可逆的影像学变化。2006年Chamberlain等定义了HGG Temo-RT后的此现象为Pseudo-Progression (PsPr),假性进展的临床特征,假性进展多见于治疗结束后2个月内，且多无临床症状和体征。发生率与放疗剂量有关，似乎与年龄，照射体积无关，但MGMT甲基化患者假性进展发生率明显高于非甲基化者，同时假性进展的发生意味着生存时间的延长。和传统概念的放射性坏死相比，即使不予治疗增强病灶的体积也可缩小或保持稳定。,假性进展的发病机制,假性进展的机制目前还未完全阐明，很可能是因为明显的局部组织反应（包括炎性成分，水肿和血管渗透性异常等）所致，是亚急性放射反应和治疗相关性坏死之间的过渡。替莫唑胺联合放疗对肿瘤细胞和血管内皮细胞的损伤高于单纯放疗，这可能是其与治疗相关的早期坏死发生率高，且发生时间提前的原因。,假性进展的发生率,多项研究显示替莫唑胺联合放疗，假性进展发生率高于单纯放疗 Wit等的文献显示单纯放疗后有9%的患者发生假性进展；Taal 和 Brandes等报道替莫唑胺联合放/化疗分别有21%和31%的患者出现假性进展 Taal 等2008年发表在“Cancer”上的一项研究显示，替莫唑胺联合放疗后出现病灶扩大的患者中有50%为假性进展。,PsPr/ PD的鉴别,假性进展是回顾