糖 尿 病 诊治进展课件

糖 尿 病 诊治进展,糖尿病：现代生活的主要流行病,在未来50年内，全球糖尿病的患病率将是现在的2倍 在西方国家，2型糖尿病已成为主要的医疗保健负担，占住院费用的10。,糖尿病在中国,目前1500万糖尿病 5000万2025年 1000万未诊断 患病率 （香港8） 儿童肥胖 ,概念： 三 个 等 于,糖尿病等于高血糖 糖尿病等于胰岛素抵抗和胰岛素缺乏 糖尿病等于心血管疾病,2型糖尿病的发病机理,胰 岛 素 分 泌 减 少,肝 糖 生 成 增 加,肝 脏,高 血 糖 症,葡 萄 糖 摄 取 减 少,肌 肉,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,胰 腺,概念： 新的发展,糖尿病 Diabetes Mellitus 糖胖病 Diabesity 糖脂病 Diabetes Mellipidus,严重性： 三高三低,发病率高、致残率高、致死率高 知晓率低、治疗率低、达标率低,分型： 四种类型,1 型 5% 细胞破坏 2 型 90% 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足 特异型 23% 继发性 妊娠期 2% 妊娠中发生,糖尿病和生活方式,基因易感性,糖尿病表现,体力活动减少,食物来源增多,中心性肥胖 胰岛素抵抗 B细胞功能不全 高血压 血脂异常,线索： 四大症状,1、无症状轻度高血糖 2、三多一少期 患病已5年 3、易发多种感染 4、以急、慢性并发症为首发表现,筛查： 高危人群,1、40岁以上 2、肥胖含高甘油三酯 3、有高血压、冠心病史 4、家族中有糖尿病史 5、生育过巨大胎儿的妇女,血糖： 正常指标,空腹： 3.55.5mmol/L 餐后： 4.57.8mmol/L,诊断： 四个步骤,确诊糖尿病 除外特异型 鉴别是1型还是2型 寻查并发症,确诊： 三条标准,空腹血糖 7.0mmol/L 重复一次 餐后血糖 11.1mmol/L 重复一次 OGTT 2小时血糖11.1mmol/L,调节异常（IGR）： 糖尿病前期（prediabetes),空腹血糖异常（IFG）：5.66.9mmol/L 糖耐量减低（IGT）： OGTT 2h 血糖 7.811mmol/L 老年人空腹血糖5.5mmol/L 该行OGTT,简易OGTT：确诊糖尿病的金标准,禁食10小时，抽空腹血糖 清晨服75克葡萄糖水（200ml），515分钟饮完 喝完后2小时再抽静脉血查血糖,评估病情：HbA1c和FA,糖化血红蛋白（HbA1c）6% 糖化白蛋白（果糖胺FA）280mol/L,识别： 特异性糖尿病,临床特征：向心性肥胖、高血压、耳聋、 母系遗传 用药病史：激素、利尿剂、避孕药 化验检查：基因诊断、线粒体基因突变、 皮质醇,鉴别： 1型 或 2型,年龄、起病、酮症、体重、 胰岛素或C肽、谷氨酸脱羧酶抗体,寻查： 糖尿病并发症,急性并发症：尿酮、血尿渗透压、乳酸 慢性并发症：视力、眼底、下肢动脉博 动、神经电生理、尿微量 蛋白、肌酐、尿素氮、心 电图、颈动脉超声,治疗： 五大措施,糖尿病教育 病情监测 饮食治疗 运动治疗 药物和胰岛素,治疗： 血糖目标水平,一般人群 70岁者 空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L 餐后血糖 4.48.0mmol/L 8.010.0mmol/L 糖化血红蛋白 6.5% 7.5%,治疗： 其他目标水平,血压 130/80mmHg 体重指数 25 总胆固醇 4.5mmol/L LDL-C 2.5mmol/L HDL-C 1.1mmol/L,饮食： “4+1”金字塔方案,支柱：粮、豆 400克 蔬菜 300克 奶及奶制品 200克 肉、禽、鱼、蛋 100克 适量：油、盐、糖 要求：多样化、均衡性、多纤维,运动： 并非辅助治疗,强度： 60% 中等强度 运动时的脉率=170年龄 时机： 进餐后1h，持续30分钟 频率： 每周5次 项目： 步行、乒乓、上下楼梯、游泳,危险因素和并发症,微血管病变 眼睛 肾脏 神经,大血管病变 缺血性心脏病 中风 周围血管病变,足,高血糖,高血压,血脂异常,凝血功能障碍,吸烟,2型糖尿病治疗的总策略,饮食控制 合理的体育运动 口服降糖药 胰岛素 控制其他心血管危险因素 高血压、血脂异常、吸烟,糖尿病口服降糖药,胰岛素促分泌剂： 磺酰脲类 非磺酰脲类 胰岛素增敏剂： 双胍类 噻唑烷二酮类 -糖苷酶抑制剂,磺酰脲类药物的作用机制（一）,肝 脏,肌 肉,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,胰 腺,刺 激 胰 岛 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,血 糖 控 制,增 加 葡 萄 糖 摄 取,磺酰脲类药物的作用机制 (二),磺酰脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道 钾离子外流受阻，细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素,葡萄糖,ATP敏感的 K+通道关闭,GLUT-2,胰岛素,Ca2+通道开放,胰岛素,葡萄糖,6-磷酸 葡萄糖,葡萄糖激酶,去极化,细胞排 颗粒作用,颗粒转位,K+通道关闭,糖酵解,K+,ATP,去极化,K+,磺酰脲类 药物,磺酰脲类 药物的受体,磺酰脲类药物的药效学特点,-80,-60,-40,-20,0,20,0,100,200,300,400,500,600,700,800,格列吡嗪血药浓度 (ng/mL),空腹血糖的改变 (ng/mL),理想血药浓度,磺酰脲类药物种类及特点,剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物 (mg) (小时) 时间(小时) (mg) 第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齐特 80 10-12 24 320 无活性 格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性 第三代 格列美脲 1 9 16 8 无活性,格列喹酮(Gliquidone,糖适平),迅速吸收而近于完全地吸收； 口服后2-3小时出现血药峰值； 属短效磺酰脲类； 主要在肝脏代谢，约95由胆汁排出； 少量(约5%)由肾脏排泄； 对肾功能较差者可应用； 常用量每日30-90mg，分2-3次服用。,格列齐特(Gliclazide,达美康),为中效磺酰脲类； 欧洲广泛使用，我国亦应用多年； 可促进第一时相胰岛素分泌； 降糖作用较温和，较少引起低血糖； 一般早晚餐前各服一次； 在SU中，降低血小板聚集作用较明显； 有报道可延缓视网膜病变的发展; 30mg缓释剂型即将在国内上市。,格列本脲(Glibenclamide,优降糖),为第二代磺酰脲类中第一个品种； 全球及我国广泛应用、价廉； 吸收较慢，半衰期较长，属长效SU； 降血糖作用明显，尤其降空腹血糖效果较佳； 低血糖发生率高，程度严重；,格列本脲(Glibenclamide,优降糖),从小剂量开始，每日一次，按需缓慢调整 每日以15mg为限，分早晚二次服； 对年老、体弱者应减量，以免发生严重低血糖； 可有胃肠道反应； 国内生产的消渴丸，每10粒中含格列本脲2.5mg,格列吡嗪控片(Glipizide XL,瑞易宁),按特殊的胃肠道系统(GITS)设计的控释制剂； 日服一次，可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平； 不必餐内半小时服药，每天早餐时服一次即可；,格列吡嗪控片(Glipizide XL,瑞易宁),每餐后可有血胰岛素峰值出现； 刺激胰岛素“按需分泌”; 可增加胰岛素的敏感性； 对空腹血糖的控制较普通释格列吡嗪为优。,格列美脲(Glimepiride,亚莫利),与磺酰脲类受体结合位点和其他不同 与优降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰岛素释放的作用更快； 血浆半衰期9小时，每日用药一次即可 临床用于2型糖尿病，每日1mg；4mg；6mg, FBG,PBG,HbA1C皆明显改善； 仅有轻度低血糖反应。,磺酰脲类药物的不良反应,最常见、最严重的不良反应是低血糖； 1-3%消化道不适； 0.1%皮肤及血液学反应。,磺酰脲类继发性失效的原因(1),糖尿病治疗上的原因 病人未遵医嘱按时按量服药 饮食控制放松,进食量增多 体育锻炼减少 磺酰脲类剂量不足,磺酰脲类继发性失效的原因(2),病人出现如下夹杂情况:同时发生其他疾病 发生了某种应激状态(神经刺激、焦虑) 病人使用了可加重糖尿病的药物； 抑制胰岛素分泌或效应的药物；糖皮质激素、雌激素、噻唑类利尿剂、襻利利尿剂、阻滞剂、加速SU代谢的药物、巴比妥类、利福平,磺酰脲类继发性失效的原因(3),高血糖的毒性作用：胰岛素分泌障碍，胰岛素敏感性降低； 糖尿病本身的发展： 细胞分泌胰岛素缺陷加重 胰岛素抵抗加重,瑞格列奈(Repaglinide，诺和龙),与36KDa蛋白特异性结合，为钾通道一部分，可使钾通道关闭； 不进入细胞内，只使细胞内已合成的胰岛素释放出来； 与高血糖协同使胰岛素释放； 速效餐时血糖调节剂； 作用较强，用量0.25,0.5,1,2,4mg。,二甲双胍适应症,2型糖尿病 肥胖、血胰岛素偏高者尤为相宜 磺酰脲类继发性较差的2型糖尿病改用或加用此药； 1型糖尿病，用胰岛素治疗血糖甚不稳定，辅用二甲双胍，可能有助于稳定血糖，减少胰岛素用量。,二甲双胍副作用,最常见的为消化道反应 腹泻、恶心、呕吐、腹涨、厌食 最重要的为乳酸性酸中毒 肾功能减退、老年人等情况应加警惕,二甲双胍禁忌症,对此药呈过敏反应； 肾功能减退，血清肌肝1.4mg/dl； 急性、慢性酸中毒； 心、肝、肺疾病，伴缺氧、 酸中毒倾向 妊娠,二甲双胍剂量效应研究,500mg 1000mg 1500mg 2000mg 2500mg,HbA1c (%),- 1.2,- 2.0,HbA1c 的减少 研究结束时，与安慰剂相比的变化,（p 0.001),Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7,噻唑烷二酮类,降血糖的作用机理 减轻外围组织对胰岛素的抵抗； 减少肝脏中的糖异生作用； 激活PPARr(过氧化物酶体增生激活受体)，PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录； 促进外周组织胰岛素引起GLUT4介导的葡萄糖摄取。,噻唑烷二酮类的作用机制,胰岛素分泌减少,减少肝糖输出,肝 脏,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994,噻唑烷二酮类,现已上市的噻唑烷二酮类的药物有： 罗格列酮 吡格列酮 均为每日一次服药 主要副作用有： 水肿 肝功能损害,葡萄糖苷酶抑制剂 (-glucosidase inhibitor) 作用机理,抑制葡萄糖苷酶,此酶将小分子复合糖分解为单糖(葡萄糖)后,方能吸收； 延缓肠道碳水化合物的吸收,降低餐后高血糖； 减轻餐后高血糖对细胞的刺激作用 增加胰岛素敏感性。,a-糖苷酶抑制剂的作用机理(一),正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收,血 糖,血 糖,饭后急骤 的血糖升高,时间,时间,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收,血 糖,血 糖,饭后急骤 的血糖升高,时间,时间,a-糖苷酶抑制剂的作用机理(二),糖吸收障碍的模式,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(CO2)气体 产生氧气(02) 产生有机酸PH降低,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,阿卡波糖用药方法,原则：开始量小，缓慢增加； 在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟服药降低效果； 开始时每日2-3次，每次25mg以后逐步缓慢加量，最多增至每日100mg Tid； 老年人用量酌减; 目前尚有伏格列波糖上市。,阿卡波糖禁忌症,对此药呈过敏反应； 肠道疾病、炎症、溃疡、消化不良、疝等； 肾功能减退，血清肌肝2.0mg/dl； 肝硬化； 糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术酮症酸中毒； 妊娠、哺乳（尚无应用的经验）； 合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱葡萄糖苷酶抑制的效果。,阿卡波糖适应症,用于2型糖尿病治疗； 可单独应用； 也可与磺酰脲类或二甲双胍联合应用 对用胰岛素治疗的1型糖尿病血糖不稳定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者应减量，并注意低血糖的发生,阿卡波糖的主要副作用,主要副作用为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结肠时，在细菌作用下发酵所致腹涨、排气增加、腹痛、腹泻； 经数周后，小肠中、下段-葡萄苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到达结肠，消化道反应减轻、消失。,口服降血糖药物的选择,可根据以下因素作出选择 血糖浓度增高的程度 270-300mg/dl，高血糖症状明显，采用胰岛素治疗，高血糖控制后，改用OHA；250mg/dl，高血糖症状不重者，用OHA中一种。 适用OHA者:空腹及餐后血糖皆高，磺脲或二甲双胍;餐后高血糖为主者：糖苷酶抑制剂。,口服降血糖药物的选择,可根据以下因素作出选择 患者肥胖或消瘦选药 肥胖患者选择二甲双胍类、a -糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类； 体重正常或消瘦患者选择胰岛素促分泌剂或胰岛素。,口服降血糖药物的选择,可根据以下因素作出选择 患者肝肾功能选药 肝功能不全者特别禁忌噻唑烷二酮类 肾功能不全者可选择格列喹酮 肝肾功能均不全者选择胰岛素,2型糖尿病的药物联合治疗,磺酰脲类 (瑞易宁) 胰岛素 诺和龙,糖苷酶抑制剂 拜唐苹 倍欣,双胍类： 迪化糖锭 格华止,噻唑烷二酮类： 罗格列酮 吡格列酮,2型糖尿病的药物联合治疗,常用研究较多的方案 磺酰脲类 十 二甲双胍 磺酰脲类 十 糖苷酶抑制剂 磺酰脲类 十 胰岛素,ADA Diabetes Care, 1995; 18: 1510-1518 Inzucchi SE,N Engl J Med 1998; 338: 867-872,不常用研究较少的方案 双胍类 糖苷酶抑制剂 双胍类 胰岛素 磺酰脲类 双胍类 胰岛素 糖苷酶抑制剂 胰岛素 噻唑烷二酮 磺酰脲类 噻唑烷二酮 双胍类 噻唑烷二酮 胰岛素,2型糖尿病胰岛素治疗的指征,最大剂量的口服药物不能控制血糖水平 急性创伤/应激/感染或外科手术期间 出现体重下降,酮症和/或酮尿和/或严重的高血糖症状 妊娠及哺乳 肾脏病变/糖尿病眼底病变III期以上 对磺酰脲类药物过敏或有严重反应者 严重消瘦/一般情况较差者 合用大剂量糖皮质激素及其他升血糖药物,简 史,1922年Banting & Best发现胰岛素(In)，并成功用于1型 糖尿病 (DMI )伴DKA的治疗，开辟了以In治疗DMI的历 史新纪元。但此种In为Ethanol 提取的粗制剂，所致副反 应多。 重结晶In：RI、NPH 、PZI 、 Semi-lente、Lente、Ultra-lente等相继问世。(附结构图)、(Hexomer ) 单峰(Single peak )In 高纯/ MC 动物In与人In (Novolin / Humulin) 人In类似物Mutant In ，Lyspro,In对DM的基本治疗益处：,BG良好代谢控制。高BG的 中毒作用，细胞负荷/减缓大、 小血管并发症发生率。 维持儿童及青少年正常生长发育。 急救，DM的急症病死率。,人葡萄糖转运蛋白分类,In的治疗机理,抑制肝糖产生(HGP ) / 输出(HGO ) (FBG ) 阻止肝糖产生 阻止肝糖分解 促进Glut4合成、位移(translocation) 肌细胞 In介导的G 摄取 /处置(糖原合成及糖氧化)。 抑制脂解FFA KB (抗生酮) 糖肝异生 LDLTG 合成 总效应促进C.F. P合成，全面纠正DM代谢紊乱 由于上述作用，In治疗亦改善In抵抗(IR),指 征,全部DM 1及LADA DM急性并发症，特别是DKA及 高渗综合征或昏迷。 DM急性应激状况：手术;麻醉；创伤；妊娠分娩；严重感染；严重精神应激等。 DM2经饮食控制、运动疗法或OHA治疗无效者 DM2 BG过高者，或 伴严重并发症者， 如DR、DN，etc. 继发性DM，如外源型或内源性皮质醇时 合并肺结核,3种不同种属动物胰岛素的差别,胰岛素的改进类似物-NN304,NN304是Novo-Nordisk公司生产的一种慢作用的长效胰岛素类似物 结构：胰岛素B链第29位赖氨基酸上结合了一个 N16-烷酸基的游离脂肪酸 作用时间与NPH相似，剂量比NPH大 临床应用：睡前注射降低基础血糖；也可与短效胰岛素联合应用,副作用,最严重者为严重 低血糖反应(HGR )，尤其老年非 感知性低血糖反应最危险。DCCT示严格 BG控制组HGR 3倍。但HGR非In固有缺点，乃由于 医师使用不适当所致，(主要是过量)，病人方面 饮食、运动未配合(漏餐、运动量)亦可致发； 过敏反应，全身性皮肤反应偶见； 注射部位皮下脂肪萎缩； BW在DCCT / UKPDS 中均可见到； 导致粥样硬化的危险，为争论问题，尚未解决。 胰岛素抗体形成（少见）,制剂,国内市场尚在生产、销售重结晶In，国际市场 早已 淘汰； 种属、动物In、猪、牛In，高纯 / MC In仍在应用。 国内徐州单峰In已较普遍，人In似有逐渐取代动物 In之势，现世界使用人In国家已过半； 按作用时间划分的制剂