东南大学中大医院呼吸内科课件

抗菌药物的合理应用,东南大学中大医院呼吸内科 林 勇,一. 抗菌药物合理应用原则,对病原菌有效; 感染部位能达到有效浓度; 兼顾病人生理、病理、免疫状况； 药物经济学,二. 临床常见抗菌药物,-内酰胺类抗生素 氨基糖甙类 大环内酯类 喹诺酮类药物 其它抗菌药物,-内酰胺类（-lactam）抗生素,青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类,青霉素类,青霉素G 半合成青霉素类 半合成耐酶青霉素 半合成广谱青霉素 复合青霉素,青霉素G,主要使用在链球菌、脑膜炎双球菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等的感染，葡萄球菌及许多革兰阴性菌如大肠杆菌等大多耐药,半合成青霉素类,半合成耐酶青霉素：主要使用于产青霉素酶的葡萄球菌感染，主要品种有苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。甲氧西林主要用于实验室检测耐甲氧西林金葡菌（MRSA）,复合青霉素,一种半合成广谱青霉素加上一种半合成耐酶青霉素 阿莫西林250mg+双氯西林125mg 半合成广谱青霉素加上一种-内酰胺酶抑制剂,头孢菌素,一代头孢菌素 头孢唑啉，头孢拉啶 二代头孢菌素 头孢呋辛、头孢克罗 三代头孢菌素 头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟 头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦 四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟,一代头孢菌素,对G+菌（除肠球菌、MRSA外）有良好作用，G-菌作用差 对-内酰胺酶稳定性差 半衰期短，不易透过血脑屏障 有一定肾毒性 常用品种：头孢唑啉，头孢拉啶,二代头孢菌素,兼顾G+及G-菌 -内酰胺酶稳定性增加 血半衰期较短，无显著肾毒性 常用品种头孢呋辛、头孢克罗,三代头孢菌素,G-菌作用强，G+作用大多较差 -内酰胺酶高度稳定 胆汁，脑脊液中浓度高 基本无肾毒性 常用品种 头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢甲肟、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦,四代头孢菌素,细胞膜的穿透性更强 -内酰胺酶稳定更强，亲和力低 对球菌作用增强 常用品种：头孢匹罗、头孢吡肟,其它-内酰胺类抗生素(一),头霉素类 抗需氧菌作用与头孢菌素类似 对厌氧菌作用强 适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染 常用品种：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦,碳青霉烯类 抗菌谱最广，抗菌作用最强 对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌作用差 常用品种：泰能、美洛培能。美洛培能中枢神经系统不良反应少见。,其它-内酰胺类抗生素(二),单环酰胺类：对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。主要品种：氨曲南（君刻单） 氧头孢烯类：拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢,-内酰胺类使用注意事项,半衰期短，大多半衰期为0.52小时，为时间依赖型药物，需分次给药。 溶液易分解，现用现配 青霉素在溶液中，很易形成青霉烯酸+体内蛋白 青霉噻唑蛋白 IgE结合 过敏性休克） 存在交叉过敏,氨基糖甙类,对G-菌有强效 对部分G+菌（葡萄球菌）有效 对厌氧菌无效,氨基糖甙类使用注意事项,碱性条件下抗菌作用强 耳、肾毒性 神经肌肉接头阻滞（不能静脉推） 作为浓度依赖型药物，主张每日一次给药,大环内酯类,对G-、G+菌抗菌活性不强 主要使用在内酰胺抗生素无效的非典型病原体：支原体，衣原体，军团菌等,喹诺酮类药物,是近年来发展最快的化学合成抗菌药物，作用于细菌的DNA旋转酶。对G+，G-菌均有较强的作用，对厌氧菌也有一定的作用。常用品种诺氟沙星（氟哌酸）、氧氟沙星、环丙沙星、甲氟沙星、左旋氧氟沙星、司巴沙星 莫西沙星、加替沙星等。为浓度依赖型药物。,其它抗菌药物,磷霉素：是化学合成的广谱抗生素、作用于细胞壁合成的早期，分子量180，无抗原性，很少引起过敏。 万古霉素（去甲万古霉素）对G+菌有强效，尤其对MRSA、MRSE。对G-菌无效。注意滴注速度，滴速过快可引起红人综合症。 替考拉宁：新的糖肽类抗生素，半衰期长（27-37h），一天一次给药，仅用于G+菌感染。,三. 抗菌药物的耐药机理,产生灭活酶 靶位改变 摄入减少 主动外运 细菌缺乏自溶酶，对抗菌药物产生耐受性,(一) 产生灭活酶,-内酰胺酶 氨基糖甙类钝化酶: 包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶 氯霉素乙酰转移酶 其它：磷霉素 红霉素 林可霉素、克林霉素,-内酰胺酶分类,(二)靶位改变,（三）摄入减少,主要是由于外膜的通透性下降，认为与孔蛋白（Porin）的组成或数量的减少有关。,（四）主动外运,有些抗菌药物（常见的如四环素类及喹诺酮类）能诱导细菌的主动外运，抗菌药物难以在细菌内积累到有效浓度，造成对抗菌药物耐药程度的普遍提高。,（五）细菌对抗菌药物产生耐受性：,所谓耐受性（Tolerance）指的是在低浓度即可抑制细菌生长，但需极高浓度才能将细菌杀灭。体外表现是MIC和MBC的分离现象。,各类抗菌药物主要耐药机制,三. 常见细菌的耐药 及抗菌药物选择,1. 流行状况： 1977，南非首先报道耐青霉素肺炎球菌的感染。 西班牙40%，匈牙利58%，爱尔兰1988年为1%到1995年10.6%，英国部分地区从1987年的3%增至1991年的21%，美国由80年代的5%增至1991-1992年的20%，韩国50-70%。 儿童或老年人的死亡率，菌血症为40%，脑膜炎为60%。,（一）耐青霉素肺炎球菌,2. 耐药机理 肺炎球菌耐青霉素的机制不是由于-内酰胺酶的产生造成，而主要由于PBPs的改变。 正常肺炎球菌有6种PBPs（PBP1a,1b,2a,2b,2x,3),其中2b,2x是细菌生存所必须的，其耐药菌株的PBP2x增多及染色体基因变异。,（一）耐青霉素肺炎球菌,3. 耐药状况 低度耐药的对红霉素、氯霉素及SMZco敏感。 高度耐药的对红霉素、氯霉素及SMZco耐药。,（一）耐青霉素肺炎球菌,4. 治疗 肺炎球菌主要引起呼吸系统感染，中耳炎、副鼻窦感染及脑膜炎。,（一）耐青霉素肺炎球菌,MRS已成世界性流行，与爱滋病、病毒性肝炎同称为当今世界三大感染性疾病之一，已成为院内感染的重要菌株，各地报道不一，大多在30-50%，有的高达80-90%。 近年来由于创伤性检查，人工器官的发展，MRCNS的感染已趋重要地位。,(二)耐甲氧西林葡萄球菌(Methicillin - Resistant Staphylococcus, MRS),2. 耐药机理： MecA基因编码与-内酰胺抗生素低亲和力的PBP2a, PBP2a又能替代其它正常PBPs的功能。 另外，尚有耐药相关基因femA、femB、femC、femD，还有耐药调节基因MecI-MecRI.,(二)MRS,3. 葡萄球菌的治疗： 感染人体致病的葡萄球菌有十多种，最多见的是金葡菌和表皮葡萄球菌。 从临床治疗来讲需区分：,(二)MRS,(三) 耐药性肠球菌,1. 主要包括： 粪肠球菌 屎肠球菌 鸟肠球菌 黄色肠球菌 恶臭肠球菌 坚韧肠球菌 孟德肠球菌 鸡肠球菌 肠肠球菌,2. 肠球菌耐药性： 耐受性：主要是由于特殊PBP5的产生MBC/MIC32；-内酰胺类+氨基甙类； 固有及获得性耐药，主要是对氨基甙类耐药。 中度耐药：MIC62-500mg/L,细胞壁通透性下降，-内酰胺类+氨基甙类； 高度耐药：MIC1000mg/L，ApH(2)-AAC(6)氨基甙类钝化酶，万古霉素。,(三) 耐药性肠球菌,3. 耐万古霉素肠球菌 万古霉素抑制细菌的粘肽多聚酶，使转糖基作用不能进行，同时抑制转肽作用，使粘肽不能合成细菌死亡。耐药株是由于粘肽结构中的D-丙氨酰-D-丙氨酸被D-丙氨酰-D-乳酸取代。耐药率5-10%。,(三) 耐药性肠球菌,耐药方式有三种： 由VanA基因编码，对万古、壁霉素均高度耐药； 由VanB基因编码，对万古呈不同程度耐药，对壁霉素敏感，不能诱导VanB蛋白及必需蛋白酶的合成。 由VanC基因编码，仅存在于少数极少见的肠球菌菌种中，无临床意义。,(三) 耐药性肠球菌,链阳霉素（Streptegramin)：由A、B两组分组成，A组分使P位的肽酰基转移酶灭活，B组分使A位的氨基酰tRNA与P位肽酰tRNA错位，肽链不能形成，认为对MRS及耐万古的肠球菌有效。,(三) 耐药性肠球菌,（四）铜绿假单胞菌,膜通透性低、生物被膜、产生各种灭活酶及主动外排系统对许多抗菌药物天然耐药。 可联合应用下述药物： 哌拉西林、特美汀、他唑西林、头孢哌酮、舒普深、头孢他啶、氨曲能、泰能、环丙沙星、氧氟沙星、奈替米星、阿米卡星、妥布霉素,（五）大肠杆菌和肺炎克雷伯菌,几乎100%产生-内酰胺酶： 产青霉素酶：分解阿莫西林或青霉素等，需用复合青霉素等 头孢菌素酶：主要分解一、二代头孢，复合制剂不能逆转，低产量三代头孢、头霉素敏感。 广谱酶（TEM-1,2, SHV-1)：分解青霉素类，一、二代头孢，能被酶抑制剂逆转。 ESBLs(超广谱酶）：能分解三代头孢及氨曲能。主要出现在院内感染菌株。 喹诺酮交叉耐药：以其中一种作为指示剂。,（八）嗜麦芽窄食单孢菌,对泰能天然耐药 可选择 SMZco、阿米卡星、特美汀、环丙沙星,（九）不动杆菌,对一、二代头孢，半合成广谱青霉素、庆大霉素耐药率可达70-80%，对三代头孢菌素耐药率可达50%，但这是条件致病菌，一般出现于院内感染。 治疗上至少要三代及复合三代头孢，但以泰能、阿米卡星、环丙沙星敏感率较高。,（十）肠杆菌属细菌,主要包括阴沟、聚团、产气肠杆菌等菌种。 重要耐药G-菌产I型-内酰胺酶（诱导酶）： 100% 绿脓杆菌 100% 吲哚（+）变形杆菌 80% 肠杆菌属 80% 枸橼酸菌属 80% 沙雷菌属,（十一）肠杆菌属及其它肠杆菌科细菌,对氨苄西林耐药率为55-94%，氨苄西林+舒巴坦为12。6-73%，肠杆菌科细菌对头孢唑林为36-48%，但摩根菌属、枸橼酸杆菌属、普通变形杆菌耐药率高达80-100%，对头孢呋辛耐药率30-50%，肠杆菌属、沙雷菌属、枸橼酸杆菌属几乎100%耐药。 治疗上选碳青霉烯类（泰能）、氟喹诺酮类等。,（十二）流感嗜血杆菌,1974年首次发现带有TEM-1型质粒（即产广谱-内酰胺酶）的流感嗜血杆菌，造成氨苄西林治疗的失败，但这些产酶株对复合青霉素、头孢克罗、头孢呋辛等基本敏感。,社区获得性RTI的主要致病原,Bartlett JG. Mannagement of Respiratory Tract Infections 1997:1-117,流感嗜血杆菌,10%,肺炎链球菌,46%,金黄色葡萄球菌,5%,肺炎衣原体,14%,肺炎支原体,25%,社区获得性肺炎,1997年情况,新喹诺酮对非典型致病原的活性,MIC90 环丙 左氧氟 加替 曲伐 莫西 肺炎支原体 2 0.5 0.12 0.25 0.12 肺炎衣原体 2 1 0.25 1 1 嗜肺军团菌 0.03 0.015 0.015 0.008 0.015 解脲支原体 8 1 1 0.25 0.25,与大环内酯相比:新喹诺酮对非典型致病原有相似或更强的杀菌作用 治疗军团菌感染,现已推荐用新喹诺酮代替大环内酯,George G.Zhanel et al. Drugs 2002;62(1):13-59,新喹诺酮更适于治疗社区获得性呼吸道感染,呼吸道常见 革兰阳性菌 革兰阴性菌 非典型致病菌 新喹诺酮 + + + B-内酰胺类 + + - 大环内酯类 + + 新喹诺酮与B-内酰胺类相比抗非典型致病菌活性增强 新喹诺酮与大环内酯类相比抗细菌谱更广、活性更强,重症肺炎最初经验性抗菌治疗决策的参考因素（一）,及早开始抗生素治疗（8小时）是影响肺炎预后的最重要因素之一 最初的抗菌治疗必须根据流行病学和临床资料作出合理选择，其主要参考因素列于表1,表1重症肺炎最初经验性抗菌治疗决策的参考因素,重症肺炎最初经验性抗菌治疗决策的参考因素（二）,在重症肺炎中临床处理最为棘手的是VAP；其病原谱的流行病学和多耐药菌感染危险因素的研究资料见表2 VAP病原菌耐药的主要危险因素是MV时间和先期抗生素治疗，后者更甚过前者见表3,表2 按发病时间区分VAP其病原体分布的差异,表3 135例VAP多耐药病原菌发生率（%）,注：AMT*：抗生素治疗,重症肺炎抗菌治疗 策略的争议,重症社区获得性肺炎的抗菌治疗,美国胸科学会（ATS）2001年新修订的社区获得性肺炎指南中对需要入住ICU的重症肺炎其经验治疗，要求根据有无铜绿假单胞菌感染危险因素区别用药（见表4）,表4 重症社区获得性肺炎的抗菌治疗,优化抗生素治疗的策略,重症HAP最初经验治疗的“猛击”和明确病原学诊断的“降阶梯”治疗策略 抗生素循环（轮换）用药策略 抗生素联合治疗 几个具体问题 时间依赖型药物和浓度依赖型药物 呼吸道局部抗微生物治疗,重症HAP最初经验治疗的“猛击” 和明确病原学诊断的“降阶梯”治疗策略,在重症VAP及早、合理和足够的抗生素治疗显著降低患者病死率 一旦病原学诊断明确（48-72小时），则立即缩窄抗菌谱，该为敏感、针对性强的抗生素。,最初经验性治疗强调“猛击”的严格指征,重症肺炎（高热、呼吸频率增加、器官功能出现损害） 高APACH评分 存在危险因素（已接受抗生素治疗、长时间住ICU、机械通气） 老年人 无论“猛击”还是“降阶梯”应当是临床策略， 而不要理解为药品促销策略,抗生素循环（轮换）用药策略,由于抗生素耐药率不断上升，早在上世纪70年代就有人提出抗生素循环（轮换）用药，以减少同一种药物长时间使用造成耐药增加 目前对此虽然并不否定，但轮换周期、药物选择、如何监测等问题并无一致意见,抗生素联合治疗,联合治疗除增加覆盖面、取得协同效应外，还作为防止细菌耐药性的一种策略被提出，尤其对于铜绿假单胞菌、不动杆菌等高耐药细菌,时间依赖型药物和浓度依赖型药物,为使抗菌