中国药科大学《药理学》传出 肾上腺素受体阻断药课件

2019/3/24,1,第十一章 肾上腺素受体阻断药 (adrenoceptor blocking drugs),又称为抗肾上腺素药 (antiadrenergic drugs) 肾上腺素受体拮抗药 (adrenoceptor antagonists),2019/3/24,2,受体阻断药,受体阻断药能选择性与受体结合，阻断递质或受体激动药与受体的表现结合，拮抗它们对受体的兴奋作用，而产生抗肾上腺素的作用，表现为动静脉血管扩张，外周阻力降低，血压下降。,2019/3/24,3,这类药物可产生抗肾上腺素的升压作用，使肾上腺素的升压翻转为降压，这种现象称为“肾上腺素作用的翻转”(adrenaline reversal)。 这是因为AD可激动受体和2受体，本类药物阻断了受体，而保留了2受体的作用，导致骨骼肌血管扩张，血压下降。这类药物引起的血压下降不能用AD治疗，只能用NA治疗。,2019/3/24,4,具有反转肾上腺素的升压作用,2019/3/24,5,2019/3/24,6,1、2受体阻断药 酚妥拉明、苄酚明 受体阻断药 1受体阻断药 哌唑嗪，为降压药 2受体阻断药 育亨宾，为科研工具药,2019/3/24,7,短效类 酚妥拉明 (phentolamine;立其丁,regitine) 酚妥拉明生物利用度低，口服吸收差，口服给药的疗效只有注射给药的20%，口服后30min疗效达高峰，维持36h；肌肉注射维持3050min。,2019/3/24,8,药理作用 作用机制：选择性阻断1、2受体，对 受体无作用。酚妥拉明与受体结合较松散，易于解离，为竞争性受体阻断药。 1.血管：血管扩张，外周阻力降低，血压下降(具有明显的AD翻转作用)。直接血管扩张作用和阻断1受体作用。,2019/3/24,9,2.心脏 心脏兴奋，心收缩力加强，心率加快，心输出量增加。 其原因是：(1)血管扩张，血压下降反射性兴 奋心脏。 (2)阻断突触前膜2受体，促进前 膜释放NA，激动心脏1受体。,2019/3/24,10,3.拟胆碱样作用，兴奋胃肠平滑肌。 组胺样作用，胃酸分泌增加，皮肤潮红。 临床应用 1.外周血管痉挛性疾病，如肢端动脉痉挛性病。 2.静脉滴注NA外漏 酚妥拉明510mg+10ml生理盐水浸润注射。,2019/3/24,11,3.抗休克 适用于感染性、心源性和神经性休克。 目的：扩张血管，降低外周阻力，增加血液灌注，改善微循环；增加心输出量，降低肺循环阻力，防止肺水肿发生。 用药前必需补足血容量 与NA合用目的是阻断受体，保留受体作用。,2019/3/24,12,4.急性心肌梗死和充血性心力衰竭 心衰：心输出量不足，交感张力增加，外周阻力增高，肺充血和肺动脉压力升高，易产生肺水肿 机制： (+)心脏、舒张小血管，小A小V反射性收缩作用 外周阻力 心脏后负荷 左室舒张末期压与肺动脉压 心搏出量,2019/3/24,13,5.嗜铬细胞瘤的诊断 嗜铬细胞瘤的主要症状是持续高血压(肾 上腺嗜铬细胞含AD)，酚妥拉明可使血压下降。 诊断：快速iv 5mg, 血压在2分钟内迅速下降35/25mmHg并持续5分钟者为+性（利用其对Adr升压作用的反转作用）,2019/3/24,14,不良反应 1.体位性低血压 2.胃肠平滑肌兴奋引起腹痛，腹泻，呕吐。 3.诱发和加重溃疡，拟胆碱作用，胃酸分泌增加。 4.心动过速，心率失常，诱发和加重心痛。,2019/3/24,15,妥拉唑林(tolazoline) 药理作用、临床应用、不良反应均同酚妥拉明。 特点是： 1.口服吸收慢，排泄快，以注射给药为主。 2.可用于治疗新生儿的持续性肺动脉高压。 3.不良反应发生率高。,2019/3/24,16,长效类 酚苄明(phenoxybenzamine) 酚苄明为人工合成品，口服吸收差，只有2030%吸收；因剌激性强，不作皮下和肌肉注射，常采用缓慢静脉注射给药。 静脉注射后1h达高峰。本药脂溶性高，主要分布于脂肪组织中，缓慢释放。,2019/3/24,17,药理作用 酚苄明与受体结合比较牢固，持久， 为非竞争性受体阻断药。 特点：1受体阻断作用缓慢，强大，持久，一次用药可维持34天。具有显著的降压作用。 心率加快：血管扩张反射；阻突触前2受体。,2019/3/24,18,临床应用 1.外周血管痉挛性疾病 2.抗休克 3.治疗嗜铬细胞瘤 4. 良性前列腺增生引起的排尿困难。 不良反应 体位性低血压，心动过速，心率失常。,2019/3/24,19,哌唑嗪 Prazosin,药理作用,选择性a1受体阻断药,a1 受体阻断血管舒张、 外周阻力血压 无明显兴奋心脏作用,对presynaptic a2无阻断作用,选择性1受体阻断药,应用,高血压 顽固性心功不全,不良反应,体位性低血压,2019/3/24,20,育亨宾 Yohimbin 非洲一种植物(Corynante Yohimbe) 树皮中提出的一种生物碱,药理作用,选择性a2受体阻断 促进NA释放,阻断presynaptic a2作用 用于治疗男性功能障碍,应用,工具药,选择性2受体阻断药,2019/3/24,21,受体阻断药 (-adrenoceptor blockers, -adrenoceptor antagonists),本类药主 要阻断NA、AD与受体结合，为典型的竞争性受体阻断药。,2019/3/24,22,药物分为5类 （对1-R选择性、具ISA、-R阻断）,1A类对12受体无选择性，无ISA 普萘洛尔(propranolol) 1B类对12受体无选择性,有ISA 吲哚洛尔(pindolol)、阿普洛尔（alprenolol),2A类对1受体有选择性，无ISA 阿替洛尔（atenolol），美托洛尔（metoprolol) 2B类对1受体有选择性，有ISA 醋丁洛尔（acebutolol）,3类 、-R阻断药：拉贝洛尔(labetalol),2019/3/24,23,脂溶性类：普萘络尔、烯丙络尔、噻吗络尔、吲哚络尔，多经肝脏代谢，可通过血脑屏障，首过效应。 水溶性类：阿替络尔、索他络尔等，多不经肝脏代谢，首过效应不明显。,2019/3/24,24,药理作用 1. 受体阻断作用 (1)心脏1受体阻断 心率减慢，房室传导减慢，心收缩力减弱，心输出量减少，心肌氧耗量降低，血压稍降低。此作用是本类药物的药理作用基础。,2019/3/24,25,(2)血管与血压 短期应用受体阻断药，由于阻断2受体 和代偿性交感反射，可使肝、肾、骨骼肌、冠脉血流量都有不同程度减少，但长期应用可使外周阻力恢复原来水平。 受体阻断药对正常人影响不明显，对高血压患者具有降压作用。,2019/3/24,26,(3)支气管平滑肌2受体阻断，支气管收缩，呼吸道阻力增加，作用较弱，对正常人无影响；但对哮喘的病人，可诱发和加重哮喘。哮喘病人禁用。 1A类、1B类-R阻断药阻断2-R，引起支气管痉挛。兼有哮喘的患者禁用!,对患心血管疾病同时兼有哮喘患者宜选用阿替洛尔 atenolol、美托洛尔metoprolol,2019/3/24,27,(4)代谢 糖原分解与、2受体激动有关， 受体阻断药和2受体阻断药合用时可拮抗肾上腺素所致的血糖升高。 普萘洛尔不影响正常人的血糖，也不影响胰岛素降低血糖，但可延长胰岛素降血糖时间及血糖水平的恢复，易掩盖胰岛素引起的低血糖反应，故使用胰岛素的糖尿病人，合用受体阻断药时应注意。这可能是由于受体阻断药抑制了低血糖时所致的肾上腺素的分泌增加。,2019/3/24,28, 脂肪分解与1、3受体有关， 受体阻断药可抑制交感神经兴奋所致的脂肪分解，减少脂肪酸的释放。长期用增加血浆VLDL，减少HDL (4)肾素 受体阻断药可阻断肾小球旁器细胞的1 受体而抑制肾素的释放。 (5)阻断睫状肌-R，降低眼内压。,2019/3/24,29,2.内在拟交感活性 (intrinsic sympathomimetic activity,ISA) 有些受体阻断药与受体结合后阻断受体，同时对受体具有部分激动作用,称为内在拟交感活性。,吲哚洛尔、阿普洛尔、醋丁洛尔具有。此作用较弱，被-R阻断作用所掩盖。当通过药物如利血平耗竭递质时，表现出此-R激动作用,隐含-R激动作用，减少心脏抑制，对心衰者有利；但有诱发心绞痛危险。选药时，对心绞痛患者此类药物应 禁用,2019/3/24,30,3.膜稳定作用 (membrane stabilizing activity) 有些受体阻断药可降低细胞膜对离子的通透性，具有与局麻药及奎尼丁样的作用，称膜稳定作用。 药物抑制细胞膜Na+通透性，稳定心肌细胞膜 动作电位上升速度和幅度降低，传导减慢，延缓自律性组织4相除极化，使兴奋性降低，延长ERP 对患有心律失常及高血压患者有利（药物须用到较大剂量时才有）,2019/3/24,31,临床应用 1.心率失常 2.心绞痛 3.高血压 4.甲状腺机能亢机 5.充血性心力衰竭：在心肌状况严重恶化之前早期应用。改善心脏舒张功能，延缓儿茶酚胺对心脏的损害。,2019/3/24,32,不良反应 1. 诱发或加重支气管哮喘 2.抑制心脏功能，严重心功能不全，窦性心动过缓和房室传导阻滞的病人可加重病情，故禁用。 3.反跳现象，突然停药，使原有的疾病加重，与受体上调有关。 反跳现象：治疗时如突然停药，原有病情恶化。原因为长期应用某种-R阻断药后，-R构型发生改变，对儿茶酚胺的敏感性增加，-R数目增加，（up-regulation）。因此，在病情控制后，必须逐渐减量停药,2019/3/24,33,-R阻断药已有30余种，它们的作用存在若干差别,2）对细胞膜是否有膜稳定作用,1）对心脏1-R是否有选择性阻断作用,3) 是否有内在拟交感活性 (intrinsic sympathomimetic activity, ISA),2019/3/24,34,普萘洛尔(propranolol,心得安） 特点： 1.口服吸收快而完全，吸收率大于90%， 13h血浓达高峰，t1/2为25h。 2.首关消除强，6070%；生物利用度低， 仅为30%。 3.蛋白结合率大于90%。易通过血脑屏障和胎盘。,2019/3/24,35,4.典型受体阻断药，对1 2受体无选择性。临床常用于心律失常、心绞痛、高血压、甲亢等。 5.无内在拟交感活性，膜稳定作用较强。,2019/3/24,36,纳多洛尔(nadolol,萘轻心安) 特点： 1.对1 2受体的阻断作用比普萘洛尔强6倍。2.可增加肾血流量，为肾功能不全者的首选药物。 3.无膜稳定作用及内在拟交感活性。 4.纳多洛尔在体内代不完全，主要以原型从肾脏排泄，作用持久，t 1012h，每天给药一次。,2019/3/24,37,噻吗洛尔(timolol,噻吗心安） 特点： 1.对1 2受体的阻断作用比普萘洛尔强6倍。 2.无膜稳定作用及内在拟交感活性。 3.噻吗洛尔减少房水的生成，降低眼内压，常用于治疗青光眼。,2019/3/24,38,吲哚洛尔(pindolol,心得静) 特点： 1. 受体阻断作用比普萘洛尔强615倍。 2.有较强的内在拟交感活性，主要激动骨骼肌的2受体，血管抗张，有利于高血压病的治疗。,2019/3/24,39,艾司洛尔(esmolol) 特点： 1. 受体阻断作用较短，t 8min，但作用快，主要用于室上性心动过速。 2.无膜稳定作用及内在拟交感活性。,2019/3/24,40,阿替洛尔(atenolol,氨酰心安) 美托洛尔(metoprolol,美多心安） 特点： 1.为