伏立康唑治疗慢性阻塞性肺病（copd）患者的曲霉病meerssemanw中文2011课件

Wouter Meersseman, MD, PhD Leuven, Belgium E-mail: wouter.meerssemanuzleuven.be,伏立康唑治疗 慢性阻塞性肺病(COPD)患者的曲霉病,概述,哪些患者是感染曲霉病的危险人群？ COPD患者的慢性曲霉病 - 临床特征 - 治疗 ICU病房的曲霉病 - 诊断困难 - 治疗困难,1. 概述：哪些患者是感染曲霉病危险人群？,无曲霉病,确诊曲霉病,曲霉病取决于免疫抑制的程度,中性粒细胞 减少伴发热,侵袭性曲霉病 危险患者和进展速度,免疫功能低下的程度,感染危险(和进展速度),“正常免疫力”，高接种体,感染艾滋病毒,慢性白血病,短期糖皮质激素治疗,急性呼吸道感染如流感,暂时性嗜中性白血球减少症,长期应用糖皮质激素治疗等,实体器官移植+排异反应+巨细胞病毒,艾滋病,白血病和严重嗜中性白血球减少症,异基因造血干细胞移植+移植物抗宿主病,复发/难治性白血病,5%,10%,15%,20%,25%,内科ICU，慢性阻塞性肺病+败血症,侵袭性曲霉病：不仅仅是血液病患者易感,Hope, WW, Walsh TJ, Denning DW. The invasive and saprophytic syndromes due to Aspergillus species. Medical Mycology 2005, 43: S 207-238,曲霉病的分类,曲霉菌持续存在 但未发病 曲霉 菌在气道或鼻/鼻窦定植,气道/鼻腔暴露于空气中曲霉菌,侵袭性曲霉病 急性(病程1个月） 亚急性/慢性坏死(病程1-3个月),慢性曲霉病 (3个月) 慢性空洞型肺曲霉病 肺曲霉肿 慢性肺纤维化 慢性侵袭性鼻窦炎 上颌骨(窦)曲霉病,过敏 过敏性支气管肺曲霉病(ABPA) 外源性过敏性(支气管)肺泡炎(EAA) 真菌致敏性哮喘 过敏性曲霉菌鼻窦炎,2. COPD门诊(非重症)患者的曲霉病？,单纯(单一)曲霉球,患者RT 2002年12月 咳嗽 (轻度) & 倦怠,真菌球在已有的空腔(肺气肿泡，旧结核灶)中形成；无抗真菌治疗,曲霉肿,曲霉沉淀素,慢性空洞型肺曲霉病 有30年吸烟史的正常女性,患者JA 2001年1月 严重COPD 咳嗽 呼吸困难 低体温 延长R/ 应用抗真菌 药物,慢性空洞型肺曲霉病,患者 JA 2002年 2月,慢性空洞型肺曲霉病,患者JA 2003年 4月,慢性空洞型肺曲霉病,患者JA 2003年 7月,“多空洞”是慢性空洞型肺曲霉病(CCPA)的特有体征,慢性空洞型肺曲霉病,患者JP 1999年 6月,慢性空洞型肺曲霉病伴曲霉肿,患者JP 2001年7月 未治疗,慢性纤维化肺曲霉病,患者JP 2002年4月, 未治疗,Chronic pulmonary aspergillosis pre-existing disease,Prior pulmonary disease esp: Atypical mycobacteria pulmonary infection Sarcoidosis Tuberculosis Recurrent pneumothorax Prior pulmonary surgery ABPA,慢性肺曲霉病 - 血清学,所有18例患者曲霉沉淀素检查均为阳性(1+-4+) 所有18例患者有炎性标志物如CRP，PV和/或ESR升高 血清总IgE和曲霉特异性IgE(RAST)可能会升高,由于有慢性炎症，所有患者都显示肺结构改变引起的症状：咳嗽，体重减轻，低烧,慢性空洞型肺曲霉病的治疗,CPA治疗 原则,需要长期治疗(6个月) 两性霉素B IV不可行，毒性太高 伊曲康唑可能有效，虽然有生物利用度的问题 伊曲康唑治疗无效但伏立康唑可能有效 卡泊芬净不是很有效（个人观察） 长期应用伏立康唑治疗的效果最佳 治疗过程中药物监测的作用 结构性症状3周后开始改善,伏立康唑: 2x200 mg 口服 6个月,慢性空洞型肺曲霉病 放射治疗失败的例子,患者SS 2004年4月,患者 SS 2004年7月,伊曲康唑治疗3个月后临床症状没有明显改善,慢性空洞型肺曲霉病,患者 RW 2002年6月 稳定，无症状，炎症标志物正常，只检测到曲霉沉淀素 伊曲康唑5年后停用,慢性空洞型肺曲霉病- 复发,患者 RW 2003年1月 变化显著，新增咳嗽，体重减轻，CRP/ ESR和曲霉沉淀素 初始应用伊曲康唑无效，应用伏立康唑后改善,慢性纤维化肺曲霉病，双侧曲霉肿 对唑类药物耐药,患者SM 2004年6月 伊曲康唑治疗 无效 换用伏立康唑,MICs 02/04 06/04 伊曲康唑 8 8 甘氨酸138半胱氨酸突变 伏立康唑 2 2 泊沙康唑 2 2,皮肤光线过敏问题 - 使用防晒用品,长期应用伏立康唑,3. ICU中基础病为COPD患者的曲霉病的情况？,Cornillet et al, Clin Infect Dis 2006;43:577,侵袭性曲霉病在院内的常见科室？,Meersseman W. Invasive Aspergillosis in Critically Ill patients without Malignancy Am J Respir Crit Care Med 2004,为什么常在ICU出现？为什么死亡率如此之高？,大多数严重恶化患者最终在ICU收治 应用类固醇导致的问题很多 我们常不考虑曲霉 曲霉培养的敏感性差 培养或直接检查结果阳性时我们不知道如何处理 影像学不能提供更多诊断帮助,Meersseman W, Lagrou K, Maertens J. Invasive aspergillosis in ICU. Clin Infect Dis 07,CT扫描特异性体征晕轮征=菌丝寄居在肺毛细血管：肺泡巨噬细胞逃脱宿主的防御; 仅在中性粒细胞减少的情况下出现,危重病患者(例如患者因COPD恶化导致呼吸衰竭入院)： 中性粒细胞减少的情况下没有晕轮征 影像因其他异常情况(机械通气，胸腔积液)遮掩,一名63岁男子患社区获得性肺炎,肥胖(120公斤)吸烟者- 20包/年，伴COPD 因呼吸困难、发热、头痛入院 阿莫西林无效 军团菌尿抗原检测阳性 环丙沙星治疗 入住ICU 升压药 机械通气 氢化可的松3x100毫克,第24天：仍用呼吸机，X光胸片结果恶化 第25天：在气管吸出物发现曲霉菌 BAL半乳甘露聚糖阳性，滴定4.3，血清半乳甘露聚糖阴性 抗真菌治疗 第48天，死亡,一名63岁男子患社区获得性肺炎,血清半乳甘露聚糖和CT扫描检查在血液系统疾病中的已知作用,CT正常 扫描阴性,排除 IFD (NPV 95%),无需抗真菌 治疗,异常 CT 扫描阳性,临床诊断 IFD (PPV 95%),抗真菌治疗,建议 CT 扫描阴性,IFD? 其它原因?,诊断!,扫描策略,可能是 任何原因,诊断!,CT正常 扫描阳性,假阳性检查 或者 肺外结核 IFD,诊断!,非特异性 CT 扫描阴性,Maertens J et al. Curr Opin Infect Dis 2006; 19: 551.,所有患者接受氟康唑 400 mg/天的治疗,半乳甘露聚糖：证明真菌 菌丝成分生长,非中性粒细胞减少的半乳甘露聚糖可被 循环中性粒细胞清除,Verweij. Failure to detect circulating Aspergillus markers. J Clin Microbiol 2000: 3900,ICU中侵袭性曲霉病的诊断,我们可否更早些时间确定 IA的诊断？,内科ICU单中心前瞻性研究 入选标准：EORTC修订标准(“典型的”+COPD+肝硬化+类固醇） 符合临床标准的BAL，血清GM，培养和CT扫描 假说：BAL液中的半乳甘露聚糖检查有助于在ICU中的IA的早期诊断; 非中性粒细胞减少患者感染被包裹防止泄露到血液中,有纳入标准的前瞻性研究,“修订后”的宿主因素(造血，类固醇，器官移植，肝硬化，COPD) + 2/3 有以下特征: 抗生素治疗无效的发热（72小时） 临床症状(新增脓性分泌物） X光胸片上新增或恶化的肺部浸润,1109名入院患者 内科ICU 18个月 （06/05-12/06） EORTC修订标准,血清和BAL的GM检测,Meersseman et al., Am J Respir Crit Care Med 2008, 177: 27-34.,Meersseman et al., Am J Respir Crit Care Med 2008, 177: 27-34.,侵袭性曲霉病确诊/临床诊断两种治疗策略的比较：伏立康唑与两性霉素B 序贯其它已上市的抗真菌药物的治疗比较,Herbrecht, N Engl J Med 2002,-20,-10,0,10,20,30,40,50,60,有效率的区别 (%, 95% CI),AmB 更佳 伏立康唑更佳,Herbrecht, NEJM 2002,ICU曲霉病的治疗,0,14,28,42,56,70,84,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,治疗天数,生存机率,两性霉素B: 42%,伏立康唑: 29%,危险比= 0.60 95% CI (0.40, 0.89),死亡时间,Herbrecht, NEJM 2002,侵袭性肺曲霉病：一线治疗,药物 等级 评论 伏立康唑 A I 第1天2 x 6 mg/kg 继以 2 x 4 mg/kg (初始用口服剂型: CIII) 脂质体两性霉素B B I 剂量3 5 mg/kg ABLC* B II 剂量5 mg/kg 卡泊芬净 C II 伊曲康唑 C III 初始用iv剂型 ABCD* D I 两性霉素B脱氧胆酸盐 D I 联合治疗 D III 外科手术 CIII 邻近大血管；单发病灶或局部肺外病变的咯血,ECIL-3 2009更新,缺乏一线数据，泊沙康唑未被分级,* ABLC:两性霉素B脂质体复合物；*ABCD：两性霉素B胶体分散剂,侵袭性曲霉病：未解决