课件：药物遗传学.ppt

药物遗传学,药物反应的遗传基础 药物代谢异常的遗传变异 生态遗传学 药物基因组学,主要内容,Differential drug efficacy,Different patients with same disease,Same drug Same dose,药物遗传学 (Pharmacogenetics): 研究遗传因素对药物在体内吸收、分布、代谢和排泄（即药动学）的影响，以及对药物效力的影响,尤其是遗传因素引起的异常药物反应。,1959年，Vogel提出了药物遗传学的概念。,几个概念,Hanzlik临床观察（1913年）： 300例男性摄入水杨酸钠产生不良反应的总药量不同: 65130g：2/3 3.25g：少数 130g：少数,受遗传因素控制,一、药物反应的遗传基础,药物摄入机体后，经过吸收、分布，仅有一部分药物与靶细胞（受体）相互作用，发生药效，大部分药物经过降解或转化排出体外。,药物反应的遗传基础表现在：,药动学：遗传因素对药物吸收、分布、生物转化和排泄影响。,药效学：遗传因素对药物发挥作用大小的影响。,药物代谢的过程,生物转化的主要方式,遗传因素对药动学的影响,遗传因素对 药动学的影响,药物代谢(解毒)，是机体摄入药物后，在体内经历的过程。,药物代谢的过程？,吸收,分布,排出体外,循环系统,作用部位,化学变化,药物消除,A,B,生物转化方式?,药物转化的反应均是在酶的催化下完成的,药物在血液循环中一般与血浆蛋白结合,血浆蛋白基因突变,血浆蛋白结构或量改变,血浆蛋白与药物结合改变,药物代谢效率和药效改变,酶基因突变,正常药物代谢酶的减少,延缓或减少一些药物的代谢,药物中毒,back,药效学主要研究药物对机体的作用及作用机制.,基因突变,受体结构、数目缺陷或受体下游效应蛋白缺陷,影响药物的效力,遗传因素对药效学的影响,基因突变,药物代谢效率降低,影响药物的效力,异常药物反应主要受单基因变异的影响，大多是AR；也不排除多基因作用。,back,二、药物代谢异常的遗传变异,肌肉松弛药，可阻断神经冲动，使骨骼肌松弛，便于手术，是辅助麻醉药。, 作用时间很短，呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅2-3 min，很快被血浆和肝脏中的伪胆碱酯酶水解成为琥珀酰单胆碱而失效。,伪胆碱酯酶基因突变,琥珀酰胆碱“敏感”,呼吸停止持续1小时 以上，可导致死亡。,一、琥珀酰胆碱敏感性,伪胆碱酯酶基因突变血中伪胆碱酯酶活性琥珀酰胆碱降解速度作用时间持续的呼吸肌麻痹。,伪胆碱酯酶仅作用于琥珀酰胆碱，不使用这种药物时，突变个体无任何症状。这种敏感型为AR遗传。,伪胆碱酯酶基因的变异型,伪胆碱酯酶由4个相同亚单位构成，基因全长80kb， 定位于3q26.1-26.2，已检出若干变异型,back,异烟肼：抗结核药物。 代谢：异烟肼乙酰化。,异烟肼,失活排出,二、异烟肼慢失活,肝细胞 表达,N-acetyl transferase 2,1. 遗传变异,异烟肼灭活过程,back,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症即伯氨喹啉敏感症，患者遗传性缺乏G6PD。,蚕豆病,三、葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症,GSH的作用：GSH通过使红细胞膜上及血红蛋白内的巯基免受氧化作用，维持红细胞的稳定。,作用：在红细胞酵解过程的戊糖旁路代谢中，G6PD催化6-磷酸葡萄糖脱氢，经辅酶(NADP)传递给谷胱甘肽，使之由氧化型(GSSG)变为还原型(GSH) 。,1. G6PD作用,(谷胱甘肽还原酶),(氧化型谷胱甘肽),(还原型谷胱甘肽),(谷胱甘肽 过氧化物酶),红细胞的戊糖代谢途径,维持红细胞稳定,G6PD：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 6PGD：6-磷酸葡萄糖脱氢酶,2. 发病机理,G6PD缺乏GSH含量过多的H2O2氧化Hb链的半胱氨酸中的-SH Hb的4条肽链接触面不稳定而分开Hb变性。,变性珠蛋白聚集并沉淀于红细胞膜内表面Heinz小体。,含Heinz小体的红细胞膜变形性降低，脆性大，在脾脏微循环中不易通过，被阻塞在脾窦中，最后被巨噬细胞破坏，发生溶血性贫血。,图 G-6-PD缺乏者红细胞示Heinz小体,G6PD缺乏产生溶血的机理,此外，H2O2还可氧化红细胞膜上的-SH基，故这种红细胞易在血液中被破坏。,G6PD缺乏症的 诱导因素,抗疟药 伯氨喹啉,解热镇痛药 乙酰水扬酸,呋喃类药物 呋喃丹啶,其他 蚕豆素,砜类药物 氨苯砜,磺胺类药物 氨苯磺胺,G6PD基因位于Xq28，X连锁不完全显性遗传。,症状介于显性纯合子与隐性纯合子之间,3. 遗传基础,异喹胍降压药；金雀花碱催产及抗心律失常药。 两者代谢都是受控于同一种酶细胞色素氧化酶超家族 (P450基因) 的成员P4502D6 (CYP2D6)。,CYP2D6基因多态，酶活性不同，代谢速率不同,四、异喹胍-金雀花碱多态性,1. CYP2D6 有两种不同表型,弱代谢者 (poor metabolizers, PM)：占白种人群510，AR, 基因突变或缺失，酶活性降低。 强代谢者 (extensive metabolizers, EM)：占白种人群大多数，正常纯合子或杂合子，酶活性正常。,2. 检测两种不同代谢型的方法,待测个体晚上口服标准剂量异喹胍后，收集8小时的尿，用气相色谱测定异喹胍及其代谢产物4-羟基异喹胍的量，按下式计算异喹胍的代谢率（MR）：,MR 12.6，为 PM MR 12.6，为 EM,3. PM和EM的临床表现,PM 个体在服用异喹胍降压时，可能出现严重的低血压。 PM 孕妇服用金雀花碱催产时，会出现严重产科并发症（子宫强直，胎盘早剥，过急分娩等）。,PM发生率的种族差异： 白种人中频率较高，黄种人中频率较低。,CYP2D6：属于CYP家族(22q13.1)， 具有遗传多态，等位基因8个，AR 除了野生型的等位基因 (D6wt)外，其他突变基因CYP2D6活性不同程度降低。,4. CYP2D6多态性与药物效应,指导用药,back,恶性高热：全身麻醉时发生的罕见并发症。 患者应用全身性麻醉剂或肌肉松弛剂时，出现肌强直, 心动过速、出汗、发绀、呼吸困难、电解质紊乱，体温升高42, 溶血性凝血，神经系统障碍，甚至心脏停博致死。 及时注射普鲁卡因或普鲁卡因胺。,五、恶性高热,基因突变 Ca2+释放通道蛋白（ryanodine受体）失活 Ca2+过量释放 肌浆内Ca2+急剧增高 肌肉收缩，代谢亢进，体温升高,遗传基础,RYR1基因(19q13.1-q13.2)突变所致。,三、生态遗传学,生态遗传学（ecogenetics）：研究群体中不同基因型个体对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的遗传基础。,遗传方式不清楚。,一、乳糖不耐受,成人低乳糖酶症在某些亚洲人群频率很高,约17%。中欧和北欧人群存在一种突变型,到成年期仍能继续保持乳糖酶活性。 乳糖酶基因定位于2号染色体，其等位基因为引起乳糖酶持续性（LAC+P）和乳糖限制性（LAC+R）。LAC+P为显性，但不是所有LAP+R纯合子均出现乳糖吸收障碍的临床症状。,症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心率加快,CH3CH2OH 乙醇,酒精中毒症状,肾上腺素、去甲肾上腺素,二、乙醇中毒,ADH1 (链)、 ADH2 (链) 、 ADH3 (链)基因：4q22,ADH是二聚体，由、三种多肽亚基中的任意2个组合而成。,ADH基因,ADH2具有多态性，多数白种人ADH12为11， 90%黄种人ADH22为22。 22活性为11 的100倍。,黄种人蓄积乙醛快，易现酒精中毒症状,ALDH基因,ALDH同功酶,ALDH2活性 ALDH1活性,ALDH1（胞质） ALDH2（线粒体）,白种人中几乎无ALDH2功能缺失者 黄种人中约50%的个体有ALDH2缺失,ADH2（22）及ALDH1者对酒精最敏感； ADH2（11）及ALDH1者次之； ADH2（11）及ALDH2者最不敏感。,1-抗胰蛋白酶缺乏症（1-AT缺乏症）：1-AT遗传性缺乏所引起的疾病，AR。它与肺气肿和慢性阻塞性肺病（COPD）密切相关。,1-抗胰蛋白酶：蛋白酶抑制剂，能抑制以嗜中 性粒细胞弹性蛋白酶为主的蛋白水解酶的活性。,三、1-抗胰蛋白酶缺乏症,慢性支气管炎合并肺气肿或者支气管哮喘统称为慢性阻塞性肺疾患 (chronic obstructive pulmonary disease，COPD )。,慢性阻塞性肺疾患,1-AT基因：14q32.1,常见基因突变型：S型、Z型 MM型 ：酶活性为100% ，正常 SS型：酶活性为60%，发生肺气肿和COPD的危险性不大 ZZ型：酶活性为10%15%，易患肺气肿和COPD。,吸烟等诱因,弹性蛋白酶释放,分解肺泡壁弹性纤维,肺气肿和COPD,1-AT活性降低,抑制降低,烟草多环苯蒽（致癌活性低）,环氧化物（致癌活性高）,芳烃羟化酶（AHH）,促进肺癌的发生,不同个体的AHH诱导活性不同,四、吸烟与肺癌,四、药物基因组学,遗传多态是药物基因组学的基础。,1. 遗传多态性:,遗传多态性 (genetic polymorphism): 指群体中某一等位基因(或多态性标记)位点存在两种或两种以上变异类型，而其中最罕见类型的频率不小于0.01 的现象。,一、遗传多态性与药物效应多样性,2遗传多态性与药物效应的关系,药物发挥作用与代谢（解毒）涉及多个过程，需要多种代谢酶、受体、转运蛋白等参与。这些蛋白（酶）基因均存在一系列突变，表现遗传多态性 使不同个体表现出药物效应差异。,酶、受体多态性与药物疗效与毒性关系,不同的个体产生不同治疗效果和毒性,3. P450遗传多态性对药物代谢的影响,细胞色素氧化酶 P450(CYP)是一组酶蛋白，由一基因超家族(superfamily)编码，包括18个家族，43亚家族，有57个功能基因和24个假基因。其中以CYP3A4，CYP2C9，CYP2D6等最重要。 基因突变造成有的基因有多个不同的等位基因(多态)。例：CYP2D6 就有8个等位基因。,如CYP2D基因(22q13.1)，由三个基因组成,机体90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素P450氧化酶代谢。,有的药物可被多种细胞色素氧化酶P450催化， 有的P450氧化酶可催化几种不同的底物。,1.寻找药物相关基因,根据同病、同处方的不同个体的不同表型，研究相关遗传组成及作用机制,二、药物基因组学研究的应用前景,2. 个性化用药时代,最佳疗效，最低毒性,合理用药的核心是个体化治疗(individualized therapy)：即通过检测患者疾病相关基因多态性，了解患者对特定药物敏感(或抵抗)特性，指导临床“基因处方”，达到最佳疗效、最小副作用的目的。,药物基因组学通过对患者的基因检测，如对一些疾病相关基因的单核苷酸多态性(SNP)检测，进而对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP差异检测，指导临床开出适合每个个体的“基因处方”，使患者既能获得最佳治疗效果，又能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。,3、节省新药研究费用,（1）重新估价已淘汰和未通过药审的新药: 已被淘汰的或未被批准的药物中，可能存在对某些病人有很好疗效的药物。只是因为在一些人中有严重的副作用而不得不放弃。采用药物基因组学技术找出是哪种基因型个体有副作用，就可避免在这些个体中应用这种药物，从而节省开发新药的费用。,（2）增加新药的通过率: 对于每一种药物来说，大约对10%40%的人无效，对百分之几或更多的人有副作用。如果制药公司利用药物基因组学理论可以事先预见结果或筛选试验人群的话，就可提高成功率。,目前，人们已经能够常规地应用不同的P450基因型 来评价新药在临床试验中的疗效。,系统地鉴定一整套频率大于1%的遗传多态性标记。在此基础上建立与药物反应差异有关的数据库。 检测患者药物反应的