课件：生药的安全性评价.ppt

生药的安全性评价,药物的最基本要求是安全。 影响生药安全性的主要因素有： （1）生药本身含有的内源性次生代谢产物。 （2）外源性物质（重金属、有害元素、农药残留、SO2、黄曲霉素等）,第一节 生药内源性有害物质的检测,一、生药中主要的内源性有害物 1. 肝毒性成分 2、肾毒性成分 3、其它毒性成分,1、肝毒性成分,肝脏是人体的主要代谢器官,是药物和外来物质的代谢处置中心。因此,一方面肝脏的生理状态和生化代谢功能直接影响药物的代谢过程。另一方面药物在肝脏进行代谢转化过程中有可能损害肝脏的功能,甚至造成药源性疾病。 据世界卫生调查显示，许多药物是引起药物性肝损害的潜在因素，由药物引起的肝损伤比率呈逐年上升趋势。 由药物或其代谢产物引起的肝损害称之为药物性肝损害（DILI）。,1、肝毒性成分HPAs,肝毒吡咯里西啶生物碱(heptotoxic pyrrolizidine alkaloids，HPAs)， 是目前已知最重要的肝毒性成分。如：,野百合碱,千里光碱,实际上，这类生物碱毒性主要来自其在肝脏的代谢产物 - 代谢吡咯 (metabo1ic pyrro1es)，后者具很强的亲电性，能迅速地同有关的酶、蛋白、 DNA 及 RNA 结合，引起各种毒性反应。 由于HPAs在肝脏脱氢后形成的代谢产物非常活泼，故肝脏既是代谢吡咯的形成场所，又是其毒性的靶器官。 摄入 HPAs 引起的主要病变是肝静脉阻塞性疾病 (HVOD) ，-表现为急性肝炎、腹痛、呕吐、腹泻、腹水、肝肿大、黄疸。慢性 HVOD 可表现为轻度恶心、厌食、疲劳或肝肿大。如不治疗，可发展为肝硬化和肝坏死。,1、肝毒性成分HPAs,1. 肝毒性成分HPAs,世界上约有 6000 余种植物含有 HPAs ，但主要分布于紫草科 ( 所有属 ) ，菊科 ( 千里光属及泽兰属 ) 及豆科的猪屎豆属。初步统计含 HPAs 的中草药共 38 种，其中临床较常用的有 12 种，如菊科植物： 款冬 Tussilago farfara L. 、 佩兰 Eupatorium fortunei Turcz 千里光 Senicio scandens Bunch. Ham，等 。,菊科植物：款冬花 佩兰 千里光,豆科：猪屎豆 农吉利,2. 肾毒性成分,1993年比利时学者首先发现2例女性服中草药减肥治疗后，出现进行性肾间质纤维化，经调查发现该减肥药中加入了中药广防己，患者服用后血肌酐于3个月内升高一倍，肾活检显示广泛间质纤维化。 经药物成分分析发现，减肥胶囊中含有马兜铃酸。至1998年在比利时有100人患马兜铃酸肾病。,2. 肾毒性成分,比利时学者报告了服用含有马兜铃酸的中草药致急性肾功能衰竭，并称这种肾脏损害为“中草药肾病(Chinese Herb Nephropathy, CHN)”。 此后，有关马兜铃酸引起肾脏损害的问题，引起了国内外学者的广泛关注并陆续发表有关研究报告。,2. 肾毒性成分,国内学者认为，不宜笼统地将马兜铃类植物引起的肾脏损害称作“中草药肾病”。 马兜铃酸(aristolochicacid，AA)是引起CHN的一类药物的主要毒性成分之一，故称为“马兜铃酸肾病”(AAN)较为合适， 目前国外学者也应用了这一病名。,2. 肾毒性成分马兜铃酸（AA）,动物毒性试验表明：大、小鼠接受高剂量 AA 后，常出现肾小管严重坏死、淋巴器官萎缩、前胃浅表性溃疡、鳞状上皮增生和过度角化等， 15 天内死亡。,2. 肾毒性成分,中药马兜铃是马兜铃科多年生植物北马兜铃Aristolochia contorta Bge.或马兜铃A.debilis Sieb .et Zuce.的成熟果实） 苦、微辛，寒，归肺、大肠经。 清肺化痰，止咳平喘。 用量不宜过大，以免引起呕吐。,马兜铃,2. 肾毒性成分马兜铃酸（AA ）,世界上大约有 200 多种马兜铃属植物（ Aristolochia L. ），其中作为药用的有 20 多种。我国应用较多的马兜铃属药材有： 马兜铃（北马兜铃Aristolochia contorta Bge.或马兜铃A.debilis Sieb .et Zuce.的果实） 青木香（北马兜铃或马兜铃的根） 天仙藤（北马兜铃或马兜铃的的地上部分） 关木通（东北马兜铃A. manshuriensis Kom的藤茎） 寻骨风（绵毛马兜铃A. mollissima Hance 的全草） 广防己（广防己A. fangchi Y. C.Wu et L. D. chou et S. M. Hwang的根） 朱砂莲（朱砂莲A. cinnabarina C. Y. Cheng et J.L.Wu 的根茎）等。 其中以关木通、广防己中毒最为多见 红色的为05版药典已删除品种。,2. 肾毒性成分马兜铃酸（AA ）,含马兜铃酸（AA）的常见中成药有： 龙胆泻肝丸、耳聋丸、八正丸、纯阳正气丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、导赤散、甘露消毒丹、排石颗粒、跌打丸、妇科分清丸、冠心苏合丸、苏合丸、辛荑丸、十香返生丸、济生桔核丸、止嗽化痰丸等。,“马兜铃”的连锁反应,2002年6月，美国食品药品管理局宣布禁售70多种含马兜铃酸的中成药。 香港卫生署发言人宣布：将从2004年6月1日起，停止进口和销售含有马兜铃酸的中药材及其制剂。 欧盟、澳洲等国也禁止含马兜铃的中药材及中成药进口。,“马兜铃”的连锁反应,我国发生了龙胆泻肝丸的“马兜铃酸事件” 龙胆泻肝丸之所以导致肾脏损害，是由于将“木通”误用为“关木通”引起：民国以前的药方都是“木通”；两味中药名虽相近，但关木通属马兜铃科，木通属木通科；木通产于南方，不含马兜铃酸，关木通主产东北，含马兜铃酸，二者根本风马牛不相及，我们自己误用了几十年。 2003年2月28日国家药品监管局发出关于加强对龙胆泻肝丸监督管理的通知,“马兜铃”的连锁反应,2003年2月28日国家药品监管局发出通知，决定自2003年3月1日起对含关木通的“龙胆泻肝丸”按处方药管理。 国家食品药品监督管理局2003年4月发出通知，取消了关木通的药用标准。 2003年4月15日，国家药监局进一步发出通知，要求生产企业务必于2003年4月30日前将处方中的关木通替换为木通，其他国家标准处方中含有关木通的中成药品务必于2003年6月30日前替换完毕。,木通 为木通科植物三叶木通Akebia trifoliata (Thunb.) Koidz.的木质茎藤。 功效：泻火行水 通血脉。,关木通 为马兜铃科植物东北马兜铃Aristolochia mandshuriensis Kom.的茎藤。 功效：清心火，利小便，通经下乳。,3、其它毒性成分,（1）生物碱类：乌头中毒一般致死量：川乌35 g，草乌34 g，雪上一枝蒿0.52g，炮制附子3060g 。乌头碱对人的致死量为34mg,其毒性主要表现为中枢及周围神经系统的症状，中毒机理是过量的乌头碱先兴奋后麻痹各种神经末梢，甚至麻痹血管运动中枢、呼吸中枢，以致心源性休克、呼吸衰竭而致死。,川乌 附子,乌头碱：C34H47NO11 分子量:645.74,中乌头碱：C33H45NO11 分子量: 631.71,次乌头碱：C33H45NO10 分子量: 615.71,川乌中的毒性成分,乌头炮制解毒机理,乌头炮制解毒机理: 乌头在较长时间的浸泡和煎煮过程中,剧毒性的乌头碱（双酯类）被水解成毒性较小乃至很小的苯甲酰乌头胺（单酯类）和乌头胺（醇胺类）之故。,3、其它毒性成分,（2）阿托品类生物碱：白花曼陀罗、茛菪、小天仙子等含茛菪碱、东茛菪碱和阿托品生物碱，其中毒机理主要为抗M胆碱能反应，对周围神经则为抑制交感神经机能，对中枢神经系统则为兴奋作用，严重者转入中枢抑制致嗜睡、昏迷。致死原因主要是因脑中枢缺氧，脑水肿而压迫脑干，使呼吸中枢抑制或麻痹，呼吸和循环衰竭。,白花曼陀罗,本品为茄科植物白花曼陀罗 Datura metel L.的干燥花。,3、其它毒性成分,（3） 含番木鳖碱类生物碱：马钱子、吕宋果等的种子均含番木鳖碱(士的宁) 和马钱子碱，其中以含番木鳖碱毒性最大，治疗量的士的宁能增强大脑皮层的兴奋与抑制过程。中毒严重者可因呼吸肌强直性收缩而引起窒息。马钱子也可直接损害肾小管上皮细胞，导致急性肾功能衰竭、尿毒症。,马钱子 马钱科植物马钱或云南马钱的干燥成熟种子。 苦，寒，有毒。通络止痛，散结消肿。风湿顽痹麻木瘫痪，跌打损伤，痈疽肿痛；小儿麻痹后遗症，类风湿性关节痛。麻木瘫痪，重症肌无力等。 内服，炮制后入丸散，0.30.6g(大剂量0.9g)。外用适量. 孕妇禁 毒性成分：番木鳖碱(士的宁)，510mg中毒，30mg致死。 中毒症状：头痛、头晕、烦躁、肌肉抽筋感，咽下困难，呼吸加重，瞳孔缩小、胸闷、全身发紧，然后伸肌与屈肌同时作极度收缩、对听、视、味、感觉等过度敏感，继而惊厥，最后呼吸肌强直窒息死亡。 中毒解救：绿豆、甘草煎汤服 。,马钱子,3、其它毒性成分,（4）强心苷类： 在医药上多用为强心药，夹竹桃、罗布麻、万年青、杠柳等中草药均含强心苷，中毒剂量：刺激延脑呕吐中枢，引起胃肠道反应；抑制窦房结，并直接抑制心脏房室传导组织；增加心肌兴奋性，引起心率失常，甚至室颤；抑制脑细胞对氧的利用；减少肾脏血流量。,（5）毒性成分为毒蛋白的中药,巴豆、苍耳子、蓖麻子等植物的种子中，均含有毒蛋白，其毒理作用是对胃肠粘膜有强烈的刺激和腐蚀作用，能引起广泛性的内脏出血。小儿服生蓖麻子35颗即可致死。,来源 本品为大戟科植物巴豆Croton tiglium L.的干燥成熟果实。,巴豆（Croton tiglium L.）,生巴豆 大戟科植物巴豆干燥成熟果实 辛，热；有大毒。 峻下冷积，逐水退肿，祛痰利咽，外用蚀疮。 1寒积便秘。2腹水臌胀。3喉痹痰阻。 4痈肿未溃、疥癣恶疮。外用蚀腐肉、疗疮毒。5. 白喉、喉梗、支气管哮喘、急慢肠炎慢痢、急性阑尾炎、神经性皮炎 内服制霜，入丸、散服，0.10.3g。外用适量。 化学成分：巴豆油(巴豆油酸、甘油脂、巴豆醇二脂、多种巴豆醇三脂）巴豆毒素、巴豆苷、生物碱、-谷甾醇等 毒性成分：毒性脂肪油，称巴豆毒素。巴豆油含辅致癌物。 中毒症状：皮肤灼热瘙痒,红斑丘疹,皮肤水肿水泡脓包,全身乏力,疼痛,恶心。口服出现发热,呕吐,腹痛腹泻,水泻或粘液血便,严重者脱水死亡 解救：大黄、黄连、凉水。中黑豆、绿豆汁,蓖麻子,苍耳子,苍耳子为菊科植物苍耳Xanthium sibiricum Patr.的带总苞的果实。,（5）毒性成分为金属元素的中药,含砷类药物：主要有砒石(As2o3)，雄黄（As2s3）等。 砷为细胞原浆毒，作用于机体酶系统，抑制酶蛋白的巯基使失去活性，阻碍细胞氧化和呼吸，而且损害神经细胞。 砒石成分为三氧化二砷，雄黄含硫化砷。急性中毒者有口腔、胃肠道粘膜水肿、出血、坏死等。砷化物主要经肾脏排泄，无机砷在排出前于体内呈甲基化，可加重肾损害。成人中毒量为10mg，致死量为0.10.2g。,1砒石（红砒、白砒） 含砷矿物(砷华矿,硫砷铁矿, 雄黄等)加工品。As2O3 辛,大热。有大毒。劫痰平喘，截疟。攻毒杀虫，蚀疮去腐 早期宫颈/皮肤癌、神经性皮炎、皲裂疮、哮喘、肛瘘、牙痛等，白血病,颈淋巴结核斑秃汗斑、湿疹、酒齄鼻，牙髓失活剂。 外用适量。 内服0.0020.004g, 炮制后入丸、散。孕妇忌服。不可作酒剂服。忌火煅。 毒性成分： As2O3 OP5mg中毒，20200mg致死。 中毒症状：恶心、呕吐、口渴、咽喉灼烧、重者意识不清、痉挛等。 2 砒霜 砒石升华精制品,雄黄 硫化物类矿物雄黄族雄黄，主含As2S2 辛，温；有毒。解毒杀虫，燥湿祛痰，截疟。用于痈肿疔疮，蛇虫咬伤，虫积腹痛，惊痫，疟疾。抗癌，肝、乳腺、宫颈、阴道、鼻咽、舌、胰腺、皮肤癌，血管肉瘤、白血病、骨巨细胞瘤忌用。 0.050.1g，入丸散用。外用适量，熏涂患处。内服宜慎；不可久用；孕妇禁用。忌火锻 毒性成分： As2S2 中毒症状：慢性中毒无力、食欲减退、疲倦、长期中毒致严重贫血 急性中毒口服0.5-4h出现剧烈腹痛、呕吐腹泻，口内金属味，烦躁不安，抽搐，严重时脱水休克死亡,（5）毒性成分为金属元素的中药,含汞类药： 主要有朱砂(HgS)，轻粉(Hg2Cl2)等。汞为一种原浆毒， 汞化合物对人体具强烈的刺激性和腐蚀性作用，并能抑制多种酶的活性，引起中枢神经和植物神经功能紊乱。,朱砂,（5）毒性成分为金属元素的中药,含铅类药：主要有铅丹，铅粉，铅霜，黑锡丹等。铅是多亲和性毒物，作用于全身各个系统，主要损害神经、造血、消化和心血管系统。,二、生药中主要内源性有害物质的限量,中药的有毒物质： 一是非有效成分，如半夏、白果都含有无治疗作用的有毒成分，把它们去掉可以防止中毒； 二是有效成分，如川乌、草乌等所含的乌头碱既是有毒成分，也是有效成分，若将其去掉则药效丧失，若使用生药又会引起中毒，只有通过炮制降低其含量来保持一定的药效。因此合理提取和利用其毒性成分，可能起到更好的疗效作用。,生药中主要内源性有害物质的检测,检测方法： 如HPAs和AA常用的检测方法是高效液相色谱法。 重金属砷、汞、铅等常用原子吸收光谱法,第二节 生药中农药残留量的检测,农药残留的检测方法主要是气相色谱法（GC）。中国药典 2010 年版规范了农药残留量的GC法，包括有机氯类农药残留量测定、有机磷农药残留量测定和拟除虫菊酯类农药残留量测定。 并规定药材中有机氯农药残留的限量( 千万分之一)。,第三节 生药