地中海贫血分子机制ppt课件

地中海贫血的分子机制,东莞塘厦医院 何海洪,起因一只虫子引发的“血案”？,公认的推测： 疟原虫+蚊子 地贫基因的产生,概述,是一组遗传性溶血性贫血。其共同特点是由于珠蛋白基因的缺陷使血红蛋白中的珠蛋白肽链有一种或几种合成减少或不能合成。导致血红蛋白的组成成分改变，本组疾病的临床症状轻重不一，大多表现为慢性进行性溶血性贫血。,分类,通常将地中海贫血分为： 型：较为常见 型：较为常见 型：不常见 型：不常见,地中海贫血分类,静止型 中间型 轻型 重型,地中海贫血静止型,患者无症状。红细胞形态正常，出生时脐带血中Hb Barts含量为0.010.02，但3个月后即消失。,地中海贫血轻型,患者无症状。红细胞形态有轻度改变，如大小不等、中央浅染、异形等；红纽胞渗透脆性降低；变性珠蛋白小体阳性； HbA2和HbF含量正常或稍低。患儿脐血Hb Barts含量为0.0340.140，于生后6个月时完全消失。,地中海贫血中间型,又称血红蛋白H病。此型临床表现差异较大，出现贫血的时间和贫血轻重不一。大多在婴儿期以后逐渐出现贫血、疲乏无力、肝脾大、轻度黄疽；年龄较大患者可出现类似重型地贫的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性药物、抗疟药物等可诱发急性溶血而加重贫血，甚至发生溶血危象。,地中海贫血中间型,实验室检查：外周血象和骨髓象的改变类似重型地贫；红细胞渗透脆性减低；变性珠蛋白小体阳性；HbA2及HbF含量正常。出生时血液中含有约0. 25Hb Barts及少量HbH；随年龄增长，HbH逐渐取代Hb Barts，其含量约为0.0240.44。包涵体生成试验阳性。,地中海贫血重型,又称 Hb Barts 胎儿水肿综合征。胎儿常于3040周时流产、死胎或娩出后半小时内死亡，胎儿呈重度贫血、黄疽、水肿、肝脾肿大、腹水、胸水。胎盘巨大且质脆。 实验室检查：外周血成熟红细胞形态改变如重型地贫，有核红细胞和网织红细胞明显增高。血红蛋白中几乎全是 Hb Barts 或同时有少量HbH，无 HbA、 HbA2和HbF。,地中海贫血发病机制,人类珠蛋白基因簇位于16Pter -p13.3。每条染色体各有2个珠蛋基因，一对染色体共有4个珠蛋白基因。大多数地中海贫血（简称地贫）是由于珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。若仅是一条染色体上的一个基因缺失或缺陷，则链的合成部分受抑制，称为+地贫；若每一条染色体上的2个基因均缺失或缺陷，称为0地贫。,地中海贫血致愚、致残、致死情况,地中海贫血：胎儿水肿综合征、HbH重型宫内死亡。,诊断,根据临床特点和实验室检查，结合阳性家族史，一般可作出诊断。有条件时、可作基因诊断。,鉴别诊断,1缺铁性贫血 轻型地中海贫血的临床表现和红细胞的形态改变与缺铁性贫血有相似之处，故易被误诊。但缺铁性贫血常有缺铁诱因，血清铁减低，总铁结合力升高、血清铁蛋白含量减低，骨髓内、外铁粒幼红细胞减少，红细胞游离原卜琳升高，铁剂治疗有效等可资鉴别。 2传染性肝炎或肝硬化 因HbH病贫血较轻，还伴有肝脾肿大、黄疽，少数病例还可有肝功能损害，故易被误诊为黄疽型肝炎或肝硬化。但通过病史询问、家族调查以及红细胞形态观察、血红蛋白电泳检查即可鉴别。,治疗,1.一般治疗 注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素E。 2.输血和去铁治疗 此法在目前仍是重要治疗方法之一。 3铁鳌合剂 治疗 4.脾切除 5.造血干细胞移植 6.基因活化治疗,地中海贫血分为三型,重型 轻型 中间型,地中海贫血重型,重型 又称Cooley 贫血。患儿出生时无症状，至312个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍白，肝脾大，发育不良，常有轻度黄疽，症状随年龄增长而日益明显。由于骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽，先发生于掌骨，以后为长骨和肋骨； 1 岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，形成地中海贫血特殊面容。患儿常并发气管炎或肺炎。当并发含铁血黄素沉着症时，因过多的铁沉着于心肌和其它脏器如肝、胰腺、脑垂体等而引起该脏器损害的相应症状，其中最严重的是心力衰竭，它是贫血和铁沉着造成心肌损害的结果，是导致患儿死亡的重要原因之一。本病如不治疗，多于5岁前死亡。,患儿颅骨及面颊部骨骼增大，头颅变大，额部隆起，颧高，鼻梁塌陷，两眼距离增宽，眼睑浮肿，形成地中海贫血的特殊面容。,X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺,地中海贫血重型地贫实验室检查,外周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪-周氏小体等；网织红细胞正常或增高。骨髓象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同。红细胞渗透脆性明显减低。HbF含量明显增高，大多0.40，这是诊断重型地贫的重要依据。颅骨 X 线片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺。,地中海贫血轻型,临床表现：患者无症状或轻度贫血，脾不大或轻度大。病程经过良好，能存活至老年。本病易被忽略，多在重型患者家族调查时被发现。 实验室检查：成熟红细胞有轻度形态改变，红细胞渗透脆胜正常或减低，血红蛋白电泳显示HbA2含量增高（0.0350.060)，这是本型的特点。HbF含量正常。,地中海贫血中间型,临床表现： 多于幼童期出现症状，其临床表现介于轻型和重型之间，中度贫血，脾脏轻或中度大，黄疽可有可无，骨骼改变较轻。 实验室检查：外周血象和骨髓象的改变如重型，红细胞渗透脆性减低，HbF 含量约为0.400.80, HbA2含量正常或增高。,地中海贫血的遗传和预防,一般来说，如果两名属同一类型的地中海贫血患者结合，便有机会生下重型贫血患者。在广西最常见的便是同属极轻型和轻型或地贫父母生下的或甲重型地贫患者。 要想知道自己是否有极轻型或轻型地中海贫血，需抽血进行肽链检测和基因分析，但目前区内能准确检出的单位不多。若证实本身和配偶同属型极轻型或轻型地贫患者，你们的儿女将有四分之一的机会完全正常、二分之一的机会成为轻型贫血患者和四分之一的机会成为中型或重型贫血患者。由于型地中海贫血的遗传基因病变较为复杂，同属型轻型贫血者的配偶需要作详细的遗传基因分析才能预测下一代成为中型或重型地中海贫血患者的机会。,第二节 分子机制 血红蛋白概述 -Hb的组成、结构及类型,正常Hb的组成 是一种结合蛋白： 血红素 珠蛋白 （Heme) (globin) 每个Hb单体是由 一条珠蛋白肽链 和一个血红素组成的。 个Hb单体 一个球形四聚体,一,血红蛋白的类型,成人Hb ：Hb A 22 9798% Hb A2 22 23 % 胎儿Hb： Hb F 22 2G2 2A2 胚胎Hb： Hb Gower 22 2G2 2A2 (妊娠12周内) Hb Gower 22 Hb Portland 22,三,血 红 蛋 白 类 型,血红蛋白基因,排列紧密，有共同起源，含有假基因 7个基因，定位于16p13 5- - - 1 - 2 -2 -1- - 3 6个基因，定位11p15 5-2 - G- A-1 - - -3-3,珠蛋白基因特点,珠蛋白Gene 簇,珠蛋白Gene簇,珠蛋白基因簇,16p13.33-p13.11,1115.5,珠蛋白基因簇:,二、Hb发育演变与遗传控制, 胚胎早期先合成和Hb Gower（ 2 2 ） 同时或稍后合成和Hb Gower （ 2 2 ） Hb Portland （ 2 2 ） 12周时和逐渐消失， 链迅速增加， 开始合成，HbF为主（ 2 2 ）。 妊娠末期和出生不久， 链迅速降低， 链迅速增加，HbA为主（ 2 2 ）。,Hb发育演变,三、珠蛋白基因结构及表达,珠蛋白基因： IVS1由117bp组成，位于31和32密码子之间， IVS2由149或140bp组成，位于99和100密码子之间。 珠蛋白基因： IVS1含130bp，位于30和31密码之间， IVS2大约含850bp，位于104和105密码子之间。,基因结构: 非常相似，均为3个外显子，2个内含子(IVS1、IVS2）,1 31 32 99 100 141,1 30 31 104 105 146,珠蛋白基因结构,珠蛋白基因结构,珠蛋白基因表达,E1 E2 E3 5 -3 Transcription Processing 5-Cap- -polyAAAAA mRNA Translation,珠蛋白基因表达特点,发育阶段特异性 53顺次表达、关闭 合成场所特异性 卵黄囊、胎肝、骨髓 表达数量协调性 类、类链维持1：1的比例 珠蛋白基因的表达具有时空特异性、精确的协调性,地中海贫血由于珠蛋白基因的缺 失或缺陷使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。 特点：b 都表现为低色素性贫血,地中海贫血由于珠蛋白基因的缺失或缺陷使链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。,地中海贫血,地中海贫血,每条16号染色体上有两个Gene缺失程度不同，链合成部分或完全受到抑制，导致不同类型的地贫。 若一条染色体上缺失一个基因（）为+地贫，链合成减少。 若一条染色体上两个基因均缺失（ ）为0地贫，链不能合成。,胎 儿 水 肿,地贫的分子基础,依基因缺陷程度分为： Gene缺失型（缺失1个基因） 非Gene缺失型（点突变）：无义突变、移码突变、终止密码突变、剪接突变等 结果 1 生成无功能或稳定性降低的mRNA 无义突变 移码突变 终止密码突变 起始密码突变 2 RNA加工突变 3 产生不稳定Hb,地中海贫血,珠蛋白Gene突变或缺失珠蛋白链合成速率下降溶血性贫血 0 地贫：链完全不能合成 + 地贫：链可部分合成,-地中海贫血临床分类,X线颅骨照片可见颅骨内外板变薄，板障增宽，在骨皮质间出现垂直短发样骨刺,-地中海贫血的分子基础, 地中海贫血包括点突变（最常见）和基因缺失（少见）。, 绝大多数地中海贫血是由于基因发生点突变所致，突 变涉及基因内及侧翼序列。,（1）编码区突变 （2）非编码区突