肝脏肿瘤疗效评估（陈锦章2011-5）

肝脏肿瘤的治疗终点,南方医院 肝脏肿瘤中心 陈锦章 2011年5月4日,主要内容,近期评估标准 远期评估标准 现有肝癌研究,近期疗效评估标准,3,WHO标准 双径测量法,RECIST标准1.0版 单径测量法,RECTST标准1.1版 单径测量法,WHO （World Health Organization）评估标准,4,A轴,可测量病变 CR：可见病变完全消失，超过1个月 PR：肿瘤大小减少50%以上，超过1个月 NC：肿瘤大小增大不到25%，减少不足50% PD：一个或多个病灶增大超过25%或新病灶出现 可评估的病变 CR：所有症状、体征完全消失，超过1个月 PR：肿瘤大小估计减少50%以上，超过1个月 NC：病情无明显变化超过1个月，肿瘤大小估计非PR、非PD PD：新病灶出现或原有病灶增大不小于25% 骨转移病变 CR：X线及扫描等检查，病变完全消失 PR：溶骨性病灶部分缩小，钙化或骨病变密度减低 NC：病变无明显变化，非PR、非PD PD：原有病灶扩大和/或新病灶出现 缓解时间 CR：自开始判定CR起至肿瘤开始出现复发时的时间 PR：自开始判定PR起至肿瘤两径乘积增大到治疗前1/2以上的时间 生存时间 从开始化疗至死亡的时间或末次随诊时间（注明是否仍生存） 无病生存时间 CR患者从开始化疗至开始复发或死亡的时间,B轴,双径测量法 面积A轴长度B轴长度 A轴：最长轴 B轴：最长轴的垂直抽,5,WHO评估标准,存在的问题,RECIST评估标准（ Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ）,单径测量法替代传统的双径测量法 肿瘤的体积计算：V4/3r3/6D3 （其中V为体积，r为半径，D直径） 肿瘤细胞数与体积关系：cellsD3109 log10cellslog10D393/2log10D393log10D9 James等通过以WHO标准和RECIST评价8个临床试验中569位肿瘤患者的疗效的检测。结果证实：RECIST方法简单且疗效判断更确切。 NCI、EORTC对13个临床肿瘤试验共4614例的数据进行分析，分别以RECIST和WHO标准进行疗效评价，结果证实WHO与RECIST标准对于评估PR的结果相近，而对于PD的评估WHO标准明显过度。,A轴,单径测量法 A轴：最长轴,1994年EORTC、美国和加拿大NCI讨论 1999年发表ASCO 2000年发表在JNCI,保留了WHO标准CR、PR、SD、PD的概念，但定义不同 CR：所有目标病灶消失，无新病灶出现，肿瘤标志物下降至正常，并维持4周 PR：所有（一个或多个）基线目标病灶最长径总和减少30并维持4周 SD：所有基线目标病灶最长径总和缩小但未达PR，或增大但未达PD PD：较已记录到的最小目标病灶最长径总和增大20，或出现一个或多个新病灶 规定了以CT、MRI为主要评估测量方法 治疗前后评估方法相同：CT CT；MRI MRI） 普通CT及MRI需用10mm层厚，螺旋CT则需用5mm,RECIST 1.0 评估标准,肿瘤的直径(RECIST)、面积(WHO标准)和体积的关系,去除可评估病灶、骨转移病灶的概念，更新为可测量病灶和不可测量病灶 可测量病灶：普通CT测量其最长直径20mm的肿瘤，螺旋CT则必需10mm 不可测量病灶：所有其它病变 (包括小病灶即常规技术长径 20mm或螺旋CT 10mm ) 包括骨病灶、脑膜病变、腹水、胸水、心包积液、炎症乳腺癌、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块和囊性病灶。 定义了目标病灶和非目标病灶 目标病灶：应代表所有累及的器官，每个脏器最多5个病灶，全部病灶总数最多10个作为目标病灶，并在基线时测量并记录 非目标病灶：目标病灶以外的所有其它病灶，包括所有不可测量病灶和未被选为目标病灶的可测量病灶 定义肿瘤评估时间6-8周，确认疗效时间为4周,RECIST 1.0 评估标准,RECIST 1.0 评估标准,总体评估疗效,RECIST 1.0 评估标准,存在的问题,只有9%的入组受试者中目标病灶选择6个及以上，也就是说超过90%的受试者目标病灶的选择是6个以下的 总数选择5个目标病灶与RECIST 1.0标准的最多选择10个目标病灶相比，最佳疗效存在3.2%的差异，但是不影响整体有效率评估 PFS、TTP并没有随着目标病灶选择少而发生改变,RECIST 1.1 评估标准,通过真实的临床研究数据分析的一个模拟研究 分析评估10个目标病灶与5、3、2、1个目标病灶之间的关系 结果证实：10个目标病灶与5个目标病灶对整体评估差别不大，而少于5个病灶则存在较大差别,RECIST 1.1 评估标准,RECIST 1.1 评估标准,RECIST 1.1 评估标准,目标病灶选择,可精确测量的厚度 螺旋CT扫描薄层厚度 5mm，至少需要达到扫描厚度的两倍 目标病灶的数量 最多选择5个目标病灶 每个单独的器官最多选择2个目标病灶 能够体现出整个疾病的严重程度 应该以所有被累及的器官为依据 不能选择既往接受过放射的病灶,RECIST 1.1 评估标准,淋巴结,测量短轴 综合计算垂直于最长直径的短轴直径的总和 应计入总径值 (SLD) 正常: 10mm 目标病灶: 15mm 非目标病灶: 15mm and 10mm,长轴 = 最长的直径 短轴 = 垂直于长轴的直径,Schwartz LH,et al.Evaluation of lymph nodes with RECIST 1.1.Eur J Cancer 2009;45:261-7,RECIST 1.1 评估标准,目标病灶应答标准,完全缓解 (CR) 所有的目标病灶均消失, AND 所有的病理性淋巴结的短轴直径均 (无论其是否为目标病灶) 10mm 部分缓解 (PR) 相对基线而言，目标病灶的直径总和至少缩小30% 疾病进展 (PD) 治疗后目标病灶的直径总和至少比最小直径总和增加20% 同时目标病灶的直径总和至少增加5mm 疾病稳定 (SD) 既不符合PR，也不符合PD,RECIST 1.1 评估标准,非目标病灶选择,无法确定病灶的边界 骨病灶 软脑膜疾病 腹水 胸膜/心包渗出 皮肤或肺部淋巴管炎 炎症性的乳腺疾病 囊性病灶 短轴直径小于15 mm的淋巴结,RECIST 1.1 评估标准,非目标病灶应答标准,完全缓解 (CR) 所有的非目标病灶消失, AND 淋巴结为非病理性的，短轴直径均 10mm 疾病进展 (PD) 已经存在的非目标病灶出现明确的进展 非CR/非PD 既不是CR也不是PD,RECIST 1.1 评估标准,新病灶,明确出现一个或多个新的病灶被认为是PD 在后续的扫描中相对于基线所发现的变化必须是明确的 变化不是由扫描技术的不一样而导致的 变化不是由成像方式的不一样而导致的 不会被认为是除肿瘤以外的其他病情所导致的 如果对新产生的病灶有怀疑，则在后续的访视中继续评估 如果重复的扫描证实是新的肿瘤病灶, 出现疾病进展的日期则是之前第一次产生怀疑的日期,CT CT是最常用的手段，也是RECIST专家认为其分辨能力强、干扰因素少、重复性好、对比性强解剖学成像技术 CT扫描标准应为层厚5mm，因其可显示所有10mm可测量病灶 治疗前后采用相同CT检查方法 使用造影剂和不使用造影剂 静脉注射和口服 扫描的薄层厚度（5mm） MRI,RECIST 1.1 评估标准,影像学技术,FDG-PET 无法完全代替解剖成像技术用于评估疗效 将其加入肿瘤解剖体积测量评估疗效尚缺乏数据支持 在新病灶出现时，PDG-PET检查可补充CT扫描用于评价PD 基线FDG-PET为阴性、随访为阳性是出现新病变的信号,RECIST 1.1 评估标准,影像学技术,超声检查 当研究的终点是客观肿瘤疗效时，超声波不能用于测量肿瘤病灶 仅可用于测量表浅可扪及的淋巴结、皮下结节和甲状腺结节 亦可用于确认临床查体后浅表病灶的完全消失 内窥镜和腹腔镜 作为客观肿瘤疗效评价至今尚未广泛充分的应用 仅在有争议的病灶或有明确验证目的高水平的研究中心中应用,RECIST 1.1 评估标准,影像学技术,最终应答,RECIST 1.0 和 RECIST 1.1区别,25,缓解率不一定都转化为生存获益,主要内容,近期评估标准 远期评估标准 现有肝癌研究,HCC临床研究操作指南远期评估疗效研究终点,总生存期（Overall Survival，OS） 至复发时间 (Time to Recurrence，TTR) 至肿瘤进展时间 (Time to Progression，TTP) 无进展生存期（Progression Free Survival，PFS） 至疾病进展时间（Time to Disease Progression，TTDP) 至局部复发时间 （Time to Local Recurrence，TTLR）,Josep M. Design and Endpoints of Clinical Trials in Hepatocellular Carcinoma. JNCI.2008.Vol.100,Issue 10,HCC临床研究操作指南远期评估疗效研究终点,总体生存期（Overall Survival，OS） 指从随机化分组至患者死亡的时间间隔 这是最重要的研究终点，也是受研究者主观偏倚影响最小的指标 从1990至2002年期间，美国FDA批准的57项抗肿瘤药物中只有18项是以生存期改善为主要评价标准 尽管总体生存期对于II期临床研究也同样重要，但由于II期研究的设计效力不足而不能成为可靠的研究终点 III期研究的主要终点，II期研究的次要终点 辅助治疗或新辅助治疗II/III期研究的研究的主要/次要终点,HCC临床研究操作指南远期评估疗效研究终点,至复发时间(Time to Recurrence，TTR) 随机分组至肿瘤复发之间的时间间隔 评价切除术或者局部消融术后辅助治疗效果的II期和III期研究 至肿瘤进展时间(Time to Progression，TTP) 随机分组至出现影像学进展之间的时间间隔。 进展的定义应根据RECIST1.1版本。随访期间出现的无影像学进展的死亡病例被截尾分析。（专家组的正式意见是每6-8周进行一次CT或MRI检查） 在评价分子靶向药物治疗HCC疗效的II期临床试验中，TTP作为主要的“至事件发生时间”终点来捕获可能的抗肿瘤获益，因为只关注肿瘤进展情况而比其他符合终点更可靠,HCC临床研究操作指南远期评估疗效研究终点,至疾病进展时间(Time to Disease Progression，TTDP) 是指随机分组至病情进展之间的时间间隔，与TTP不同 （可以是症状进展和医师的主观判断，不强调影像学证据） 至局部复发时间（Time to Local Recurrence，TTLR ） 指随机分组至出现局部影像学进展之间的时间间隔 （进展的定义应该根据RECIST1.1版） 随访期间的无影像学进展的死亡病例应被截尾分析 用于评价局部治疗的终点,HCC临床研究操作指南远期评估疗效研究终点,癌症相关死亡（Cancer-specific death） 是相对研究终点，只有因癌症导致的死亡才被纳入生存分析，而其他非癌症相关死亡这被截尾分析 与总体死亡率相比有很大主观性，也很容易漏掉治疗相关事件 至症状进展时间（Time to Symptom Progression，TTSP） 指随机分组至症状恶化之间的时间间隔，采用标准化调查表进行评价。在HCC研究中，尚缺乏一致公认和可靠的症状量表,HCC临床研究操作指南远期评估疗效研究终点,无病生存期（Disease Free Survival，DFS） 系复合终点。随机分组至出现复发或者死亡的时间间隔。 随访结束时仍存活或者未出现复发的病例被截尾分析 客观缓解率（Response Rate，RR） 缓解的定义，按照RECIST 1.1版 无进展生存期（Progression Free Survival，PFS） 系复合终点。随机分组至出现复发或者死亡的时间间隔 随访结束时仍存活或者未进展的患者被截尾分析,HCC临床研究操作指南远期评估疗效研究终点,复发终点易受其他因素影响 因此，TTP优于PFS TTP 随机分组至出现影像学进展之间的时间间隔 PFS 随机分组至出现影像学进展或者死亡的时间 HCC疾病进展死亡 + 影响PFS的准确捕获能力 肝功能衰竭所致死亡,HCC临床研究操作指南远期评估疗效研究终点,分子靶向药物的问世使得RR这一终点的可靠性需要重新考虑。因为已有研究发现在MR的基础上，可以观察到显著临床生存获益的情况 总生存时间（OS）始终是最重要最客观的研究终点 RR可以作为OS的重要替代指标，用于评价II期临床试验是否可以进入III期临床研究的主要参考终点 由于肝癌的特殊性，TTP更适合代替RR用来评估HCC的II期临床研究中靶向药物治疗获益的主要研究终点,Josep M. Design and Endpoints of Clinical Trials in Hepatocellular Carcinoma. JNCI.2008.Vol.100,Issue 10,主要内容,近期评估标准 远期评估标准 现有肝癌研究,肝癌临床研究,BRISK FL研究（CA182-033） 比较Brivanib和索拉非尼作为 晚期肝细胞癌患者一线治疗的随机、双盲、多中心III期临床研究,36,CA182-033研究设计,37,晚期HCC （1050名患者）,随 机 分 组,Brivanib 800mg，口服， 一天1次 525名患者,索拉非尼 400mg，口服， 一天2次 525名患者,疾病进展 * 或 不可接受的毒性作用,* 在放射检查发现肿瘤进展后，如果受试者能获得临床疗效并愿意继续接受给药，受试者可继续参加该研究,38,组织学或细胞学检查确诊为HCC 晚期HCC的定义： 不适合采取手术和（或）局部治疗 手术和（或）局部治疗后疾病发生进展 Child-Pugh A级（无脑病病史、无腹水） ECOG体力状况0-1 入组后预期寿命至少在12周以上 至少有一处可测量、未治疗病灶 无脑转移 无门脉高压，既往2个月内食管胃底曲张静脉破裂出血 无门静脉主干或腔静脉血栓形成或阻塞,CA182-033 主要入排标准,39,肝癌临床研究,CA182-047研究 在索拉非尼治疗无效或不耐受的晚期肝细胞癌的亚洲受试者中比较Brivanib加最佳支持治疗（BSC）和安慰剂加BSC的 随机、双盲、多中心III期研究,CA182-047研究设计,40,晚期HCC索拉非尼治疗期间/之后PD或对索拉非尼不耐受,入选资格 Child-Pugh A或B (7) ECOG 0,1,2,随 机,2:1,Brivanib 800 mg 每日一次口服 + BSC 168例患者,安慰剂 + BSC 84例患者,无法接受的毒性或疾病进展,生存期随访,41,ThermoDox 临床试验方案 104-06-301 一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，通过与单独应用射频消融术（RFA）对比，