《欧洲新生儿呼吸窘迫综合征防治指南》解读课件

欧洲新生儿呼吸窘迫综合征 防治指南解读,郑州大学第三附属医院NICU 徐发林,欧洲新生儿呼吸窘迫综合征 防治指南 European consensus guidelines on the management of neonatal respiratory distress syndrome,Sweet D, Bevilacqua G, Carnielli V, et al. J Perinat Med, 2007, 35:175-186.,摘要,尽管近几年新生儿呼吸窘迫综合征（RDS）围产期防治有许多新进展，但仍然存在很多争议。 欧洲新生儿专家小组根据截止2007年最新文献的证据制定欧洲的RDS防治指南。,摘要,强有力的证据显示产前应用激素对RDS有明显的预防作用，但重复多疗程使用是否安全尚不清楚。 许多涉及出生时稳定早产儿病情的处理并没有很多证据支持，其中包括用氧和气道正压通气，有时甚至可能是有害的。 肺表面活性物质（PS）替代治疗在RDS治疗中至关重要，但针对不同胎龄早产儿，选择最佳的药品、最适合的剂量和使用时机有待进一步研究。,摘要,机械通气作为呼吸支持可以挽救生命，但同时可能导致肺损伤，如果可以使用经鼻持续气道正压通气（CPAP），应尽量避免使用机械通气。 为使RDS患儿获得最佳的远期疗效，必须给予良好的支持治疗，包括维持正常体温、合适的液体疗法、良好的营养支持、动脉导管开放的处理和改善循环维护合适的血压等。,简介,呼吸窘迫综合征（RDS）由于肺表面活性物质（PS）缺乏及肺结构发育不成熟所致，多见于早产儿。 RDS临床表现早期出现呼吸窘迫、紫绀、呻吟、吸凹和呼吸急促 血气分析结果可提示呼吸衰竭。 胸部X线典型表现为毛玻璃样改变和支气管充气征。 Vermont Oxford新生儿协作网对RDS的定义为：吸空气时PaO2 50 mmHg（6.6kPa）、出现中心性紫绀、或需吸氧才能维持PaO250 mmHg（6.6kPa）、同时伴典型的胸片表现。,简介,RDS防治目标是采取尽可能增加存活率的干预措施，并使潜在的不良反应最小化。 本共识是欧洲新生儿专家小组，对截止于2007年初的文献进行严格考证后提出的RDS防治指南。,简介,产前处理,RDS的防治应该始于出生前，需要一个包括儿科医生在内的围产医学团队 有发生RDS高危因素的早产儿应该在具备专业复苏技术并能提供后续呼吸支持，如气管插管和机械通气的中心出生 早产前往往会出现一些征兆，提醒医护人员采取正确的干预措施。 争取时间将产妇安全转运到围产中心（宫内转诊）并使产前激素起效 与地塞米松相比，倍他米松可降低脑室周围白质软化的发生率，推荐方法为一疗程用2剂，每剂12 mg肌注，间隔24 h。,产前处理,对于产前重复多疗程的皮质激素治疗仍存在争议。 尽管第二疗程激素使用可能有利于进一步降低RDS的发生，但尚缺乏长期随访资料 动物实验显示产前重复使用皮质激素会影响脑神经髓鞘化，一项大样本队列研究亦证实增加产前激素使用会使新生儿头围减小 最新的Cochrane系统综述并不建议产前常规使用多疗程的皮质激素,产前处理：防治建议,对孕周小于35周有早产危险的产妇应使用单疗程的倍他米松，包括早产已不可避免、产前出血、胎膜早破或任何导致早产的情况，此项治疗会降低新生儿RDS、脑室内出血和坏死小肠结肠炎的发生率及新生儿病死率（A）。 分娩前胎膜早破的产妇应给每6 h 给以500 mg的红霉素以减少早产的可能（A）。,产前处理：防治建议,无证据表明保胎药物能改善预后，目前不推荐使用；但可以考虑短期使用，以争取时间完成一个疗程的皮质激素和/或宫内转运完成（A）。 皮质激素第一疗程应用后如未分娩的孕妇，给予第二疗程皮质激素可能会减少RDS的发生率，但没有发现其他方面的益处，因此不推荐使用第二疗程（A）。,产房处理,目前已有的证据显示使用100%纯氧复苏可能使足月和近足月新生儿死亡率增加，纯氧对早产儿也是有害的，与空气复苏相比纯氧复苏的早产儿生后2 h即可观察到脑血流降低20%，并且肺泡/动脉氧分压差增高 未加控制的潮气量，无论是过大或过小对未成熟肺都是有害的。,产房处理,虽然产房持续气道正压通气（CPAP）已经广泛应用，但是否能减少后续PS或机械通气的使用尚不清楚。 在出生后立即监测脉搏血氧饱和度仪能提供复苏中的有关心率的有用信息，并有助于避免氧过高。 在刚出生时，血氧饱和度从60%逐渐升至90%需要5 min时间，血氧监测仪可以及时发现血氧是否在这些范围之外，以指导供氧 早产儿复苏的临床资料很有限，故建议依据的力度比较薄弱。,产房处理：防治建议,复苏中尽可能使用低的氧浓度，但要保证心率大于100次/min ，从而减少脑血流收缩（B），降低死亡率（B）。 使用面罩或鼻塞式CPAP复苏，压力至少在5 6 cmH2O（1 cmH2O = 0.098 kPa），以稳定气道压力，保持功能残气量（D） 如果复苏中需要正压通气，应使用能测量或限制最大吸气峰压的复苏装置以避免过大的潮气量，减少肺损伤（D）。,产房处理：防治建议,对面罩正压通气效果欠佳或需要PS的患儿应该给以气管插管（D）。 复苏中应使用血氧监测仪指导用氧，避免氧过高。必须谨记，生后早期正常的血氧饱和度可能是在50 80%之间（D）。,肺表面活性物质治疗,过去20年，PS是新生儿呼吸治疗中革命性的突破，有关PS使用的很多方面都已被多中心随机试验证实，其中很多已进行Meta分析。 预防性或治疗性使用PS均可以降低气胸的发生，减少新生儿死亡， 研究集中于PS治疗的最适剂量、最佳使用时机、最佳使用方法和最佳制剂。,肺表面活性物质治疗,肺表面活性物质的使用和重复使用 一支有经验的新生儿复苏团队是PS使用的前提。 PS用于治疗RDS的剂量至少有100 mg/kg磷脂，有些证据甚至显示200 mg/kg更有效,肺表面活性物质治疗,肺表面活性物质的使用和重复使用 大部分临床试验显示一次滴入或1 min内快速滴入PS有利于更好地分布。四个体位方法并为淘汰，与一次打入无差别 通过双腔气管插管在无需断离机械通气的情况下使用PS有助于减少低氧血症和心动过缓等短期不良反应 很显然，PS在RDS治疗中越早使用效果越好 所谓早期指2h,肺表面活性物质治疗,肺表面活性物质的使用和重复使用 在胎龄非常小的早产儿，尤其是小于27周，更推荐常规预防性使用PS。 通过羊水泡试验来判断每个早产儿发生RDS的可能性，可以减少不必要的气管插管，但这一方法没有得到普及。羊水泡试验? 对所有可能发生RDS的患儿尽可能早地给予PS治疗，对极高危的患儿诊断RDS之前在产房就可以预防性应用。,PS预防性应用顾虑： 缺乏国内多中心大样本的有关RDS发病率的数据 用药过程带来相应损伤 过度用药增加医疗费用支出 PS应用方法：接气管插管、针刺入气管导管,28-32周早产儿RDS高危因素,出生前未使用激素预防或用量不足 出生时窒息 出生时需要气管插管 母亲糖尿病 多胎 男性（男性比女性肺成熟延迟约2周） 家族易感性 剖宫产出生，尤其是无产兆剖宫产娩出 具有上述3项高危因素，易发生,肺表面活性物质治疗,肺表面活性物质的使用和重复使用 随机对照试验证实，对需要PS的婴儿，通过“INSURE”技术（气管插管-使用PS-拔管使用CPAP），部分患儿能避免机械通气。 RDS治疗中，越早使用PS，越有可能避免使用机械通气。,肺表面活性物质治疗,肺表面活性物质的使用和重复使用 使用PS后一段时间，可能需要再次使用。 随机对照试验显示两剂效果要好于单剂， 另一试验显示显示最多三剂的Poractant（固尔苏）比单剂更能减少死亡率（13%比21%）和肺气漏（9%比18%）。 临床应用3-4次。,肺表面活性物质治疗,肺表面活性物质的使用和重复使用 重复使用有两种方式，一种是在使用第一剂后固定时间使用第二剂，另一种方式更灵活，在儿科医师认为有必要时再使用第二剂，后者更为常用。 固定时间 vs 必要时用第二剂,有争议 生后超过一周使用PS仅短期有效，对远期预后无影响。,肺表面活性物质治疗,肺表面活性物质制剂 用于治疗新生儿RDS的PS有几种不同种制剂，包括人工合成（无蛋白）和天然（从动物肺中提取）的PS 有研究对不同制剂进行了比较，通过对临床试验的META分析显示天然型PS在减少肺气漏的发生（RR 0.63；95% CI 0.53 0.75；NNT25）和降低死亡率（RR 0.86；95% CI 0.76 0.98；NNT50）方面都优于人工合成者，所以首选天然制备的PS。,截止2007年的PS制剂,肺表面活性物质治疗,肺表面活性物质制剂 比较牛肺提取的calfactant（小牛肺灌洗）和beractant（牛肺切碎）预防性或治疗性应用的效果，两者并无区别。 研究显示在治疗性应用中，猪肺提取的poractant alfa（固尔苏）比牛肺提取beractant改善氧合的效果更佳，从而减少死亡率。 使用200 mg/kg proactant alfa（固尔苏）比使用100 mg/kg beractant在提高存活率方面更佳。（RR 0.29, 95%CI 0.10 0.79, NNT 140）（volume一样）,肺表面活性物质治疗,肺表面活性物质制剂 也有研究比较了新合成的PS lucinactant与colfosceril palmitate及beractant，以及lucinactant与poractant alfa（固尔苏）。 目前，Lucinactant尚未被允许使用于新生儿RDS。,肺表面活性物质治疗：防治建议,对已患RDS或有RDS高危因素的患儿应使用PS，已证实它能降低死亡率，减少肺气漏的发生（A）。 对胎龄小于27周的所有早产儿应在生后15 min内预防性应用PS。胎龄大于26周但小于30周的早产儿，若在产房需要插管或母亲产前未使用激素者也可考虑预防性使用PS（A）。,肺表面活性物质治疗：防治建议,对未曾治疗的患儿，如果临床出现RDS的证据，如对氧的要求进行性增加等，应尽早使用PS（A）。每个医院应制定具体方案，规定RDS进展到何种情况需使用PS（D）。 如果有证据提示RDS在进展，如持续需氧、需要机械通气、或在6 cmH2O压力CPAP下氧浓度大于50%者，需使用第二剂或第三剂PS，以减少气胸和死亡率（A）。,肺表面活性物质治疗：防治建议,对使用CPAP的患儿如果病情进展需改用机械通气，则考虑使用第二剂PS（D）。 在减少气胸和降低死亡率方面，天然提取的PS优于人工合成者（A）。在天然PS中，牛肺提取的beractant和calfatant疗效相同，但治疗性应用时，200 mg/kg猪肺提取的poractant alfa（固尔苏）比牛肺beractant在改善存活率方面更有优势（B）。 如果患儿使用PS后情况稳定，应缩短呼吸机使用时间，尽早撤机改为CPAP（B）。,病情稳定后的氧疗,目前尚无确切证据显示RDS急性期应该达到的最佳血氧饱和度目标。 在足月儿用空气复苏比纯氧复苏恢复更快，氧化应激更少，远期疗效相似。 新生儿期后的资料显示为避免发生早产儿视网膜病变（ROP）和支气管肺发育不良（BPD）， 接受氧疗的早产儿血氧饱和度应控制在93%以下，不能超过95%。,病情稳定后的氧疗,氧饱和度的波动与早产儿视网膜病发生有关 使用天然PS后，会形成血氧高峰，使I和II度脑室内出血发生率增加。 对易发生BPD的高危患儿使用抗氧自由基制剂如维生素A和E及超氧化歧化酶可以减少氧自由基介导的肺炎症反应 目前只有维生素A可以减少BPD的发生率，和对照组相比具有统计学差异。,病情稳定后的氧疗：防治建议,氧疗患儿的血氧饱和度应始终低于95%，以减少ROP和BPD的发生（D）。 使用PS后，应尽快降低吸入氧浓度，避免形成血氧高峰，后者与I和II度脑室内出血有关（C）。 可考虑肌注维生素A以减少BPD的发生，每周3次，连续使用4周（A）。,CPAP在治疗RDS中的作用,CPAP经常作为机械通气的替代给RDS患儿以呼吸支持。 机械通气对未成熟的肺有害，应尽可能避免使用。 撤机后使用CPAP可以避免再次插管，但必须保证至少5 cmH2O的压力。 尚无证据提示使用CPAP可以避免PS缺乏，但轻度RDS患儿通常使用CPAP即可，不需要使用PS。 越早使用CPAP，越有可能避免使用机械通气（RR 0.55；95% CI 0.32 0.96；NNT6）。,CPAP在治疗RDS中的作用,各种鼻塞式CPAP在远期疗效方面并无不同 双鼻孔短鼻塞式比单鼻孔鼻塞在减少再插管方面有优势（RR 0.59；95% CI 0.41 0.85; NNT 5） 小样本试验显示经鼻正压通气对反复呼吸暂停很有效，能减少再次气管插管。 一些试验显示患有RDS的患儿使用经鼻同步正压通气（SIPPV）比普通CPAP减少呼吸做功，但尚缺乏远期随访数据和大样本试验。,CPAP在治疗RDS中的作用： 防治建议,对所有发生RDS高危因素的患儿，如胎龄小于30周未使用机械通气者，都应使用CPAP，直到临床状况明确（D） 。 RDS患儿早期使用CPAP和PS可以减少机械通气的几率（A）。 短的双鼻孔鼻塞比单鼻孔鼻塞更有利于减少气管插管，因此应更多应用（C）。刚撤机患儿CPAP压力至少6 cmH2O（1 cmH2O = 0.098 kPa），可以减少再次插管（A）。,CPAP指征,FiO2 40 PaO2 55-60mmHg CPAP开始压力5-7 cmH2O，最大8 cmH2O 流量5-10 L/min,机械通气策略,机械通气的目标是维持理想的血气分析结果，并使肺损伤、血流动力学不稳定和其他不良反应，如脑室周围白质软化（PVL）相关的低碳酸血症降至最少。 在PS治疗开展以前，机械通气可以减少RDS患儿的死亡率。 RDS机械通气的指征： 酸中毒+ PaCO255mmHg或PaCO2快速增加 FiO2 50时，PaO2 50mmHg ，SaO2 90%,机械通气策略,机械通气分为间隙正压通气（IPPV）和高频震荡通气（HFOV）。 机械通气的原则是以适合的呼气末正压（PEEP）稳定复张后的肺或用高频通气的持续扩张压（CDP）在整个呼吸周期维持肺的膨胀。 机械通气治疗RDS可以分为四阶段：肺复张、稳定、恢复和撤机。为了使肺复张，PEEP、PIP和高频通气的CDP至关重要。通过分析压力-容量环提示肺顺应性改善说明病情趋向稳定。,机械通气策略,如果患儿病情稳定，血气分析结果理想，应积极考虑降低呼吸机参数直至撤机。 低碳酸血症应尽可能避免，它与支气管肺发育不良和脑室周围白质软化发生有关。 即使在很小的早产儿，如果常频通气平均气道压6 7cmH2O或高频通气CDP在8 9cmH2O 都可能成功撤机。 拔管撤机后使用鼻塞CPAP可以减少再插管（RR 0.62；95% CI 0.49 0.77；NNT6）。,机械通气策略,各种类型的机械通气都可能造成肺损伤，减少肺损伤的策略就是使用最佳的肺容量，避免潮气量过大或肺不张。 过去认为HFOV能更成功地做到这点，但现在通过肺保护策略概念，使用低潮气量常频通气在减少BPD的发生方面并不亚于HFOV。,机械通气策略,患儿如果仍有严重呼吸衰竭表现，可以改用HFOV HFOV可以减少肺气漏（RR 0.73；95% CI 0.55 0.96; NNT 6），但是否会增加早产儿脑室内出血尚有争议（RR 1.77；95% CI 1.06 2.96；NNT 6）。 PS的作用是改善肺顺应性，从而改善肺容量，如果患儿在机械通气下使用PS后临床状况发生恶化，要考虑肺过度膨胀。 急性期肺损伤可表现为气漏，如气胸、肺间质气肿，远期可导致BPD。,机械通气策略,目前有许多新型的呼吸机可供选择，配备有流量传感器可以精确地检测呼吸做功，测量吸气和呼气容量。 容量保证通气在避免肺过度膨胀损伤和减少低碳酸血症方面有作用，但尚缺乏长期随访资料支持其常规使用。 在极早产儿中使用病人触发或同步机械通气可以缩短撤机过程，但对远期提高存活率和降低BPD发生尚无依据。,机械通气策略,咖啡因治疗可以增加撤机成功率，减少BPD，但需要长期随访证明该疗法的安全性 试图给早产儿吸入一氧化氮以改善通气/灌注比例失调，减少肺炎症反应，但尚无明显证据显示能改善远期疗效，或减少BPD的发生。,机械通气策略：防治建议,呼吸衰竭的患儿应使用机械通气提高存活率（A）。 各种机械通气模式都可能发生肺损伤，应尽可能缩短机械通气使用时间，抓住机会成功拔管（D）。 低碳酸血症会增加BPD和脑室周围白质软化的危险性，应尽可能避免（B）。 拔管后使用鼻塞CPAP，可减少再次插管（A）。,败血症的预防性治疗,早发性B组链球菌（GBS）感染是新生儿期严重感染的最常见原因。给已GBS定值的母亲预防性使用抗生素可以减少新生儿早期败血症（RR0.12；95% CI 0.03 0.44；NNT 20）。 早期GBS感染败血症发生率相对少见，每1000个活产儿中1例，但早产儿感染者病死率高达30%，存活者中发生神经系统后遗症的比例亦很高。 早产合并其他高危因素会增加GBS感染,败血症的预防性治疗,早发性GBS肺炎的临床表现与RDS很相似，因此对所有RDS患儿都应该进行GBS筛查，检测血培养，同时寻找其它感染证据，如中性粒细胞减少、血小板减少或C反应蛋白增高。 所有RDS患儿都应使用针对GBS的抗生素直至血培养排除败血症，通常48 h血培养阴性即停药。,败血症的预防性治疗：防治建议,RDS患儿在静脉使用青霉素或氨苄西林前应常规做血培养（D）。虽然尚缺乏随机对照试验的支持，但这一做法可能会减少早发性GBS感染者的病死率。,支持疗法,为使RDS患儿达到最好的治疗效果，适合的支持疗法是必要的，包括: 维持正常体温、 合理的液体疗法、 良好的营养支持、 治疗动脉导管未闭 稳定循环功能维持合适的血压。,支持疗法,体温控制 将传统的足月儿体温维持方法使用于早产儿是不适合的，因此要推荐使用新的保温措施。 避免低体温的方法包括：使用预热的毯子包裹和擦干早产儿，挪去湿毯子，避免接触冷的物体，使用饲服式开放辐射床,支持疗法,体温控制 对于胎龄小于28周者在产房护理和转运至NICU途中使用聚乙烯热水袋或适当包裹可以减少低体温的发生，从而降低死亡率， 然而目前尚不清楚使用该技术是否存在体温过高的危险，且缺乏长期随访资料。,支持疗法,体温控制 在NICU为便于操作常使用远红外辐射台，但与暖箱相比，即使使用热量保护罩，远红外辐射台会使皮肤不显性失水增多，因此使用时间应尽可能缩短。 早产儿使用饲服调节暖箱，设置温度36可以减少新生儿死亡率。,支持疗法,体温控制：防治建议 腋温要维持在36.1 37，腹部皮肤温度维持在36 36.5（C）。,支持疗法,液体和营养治疗 最近的随机对照试验证据尚不足以认为液体和电解质疗法在RDS和BPD发病过程中起着主要作用。 每天称体重有助于指导液体疗法。,支持疗法,液体和营养治疗 虽然液量过多可能会增加动脉导管开放、BPD和坏死性小肠结肠炎的发生率，但几乎没有证据显示严格限液有积极疗效。 大部分患儿静脉补液从70 80 ml/(kg . d)开始。最初要限制补钠，待尿增多后再补钠。没有证据支持在RDS时使用利尿剂。 第1天补液量：一般早产儿 70 80 ml，VLBW 100 120 ml， ELBW 120-140,支持疗法,液体和营养治疗 早期营养支持是RDS患儿综合治疗非常重要的一部分 早期的随机试验显示胎龄28 30周的RDS早产儿使用肠道外营养可以提高40%存活率，减少住院时间。 当有血流动力学紊乱如低血压、吲哚美辛治疗PDA时肠道喂养是否安全尚不清楚，但RDS本身并不是肠道喂养的禁忌症， 如果临床稳定即使有脐动静脉置管仍可以进行小剂量的母乳喂养。,支持疗法,液体和营养治疗：防治建议 当暖箱湿度大于80%时，大部分患儿静脉补液从70 80ml/ (kg.d)开始（D）。 早产儿液体和电解质疗法因人而异，体重允许每天丢失2.5 4%（总体重下降15%），而非每天固定增长（D）。,支持疗法,液体和营养治疗：防治建议 生后数天限制补钠，尿量增多后逐渐增加补钠，需要仔细监测液体平衡和电解质水平（B）。 应早期肠外使用蛋白质、热卡和脂肪，可增加存活率（A）。 病情稳定的RDS患儿应使用微量肠道喂养，可缩短住院时间（B）。,支持疗法,血压的维持 低血压会增加早产儿的发病率和病死率，然而，没有证据说明治疗低血压可以改善远期预后。 新生儿血压正常数值尚无定论，但大多数医生认为应维持平均动脉压大于相应胎龄周数。 在早产儿，收缩压与心输出量并不成正相关，但心输出量和组织灌注情况是决定预后的关键因素。 评估外周组织正常的灌注情况临床上可以通过尿量和有无代谢性酸中毒进行判断。,支持疗法,血压的维持 在RDS急性期低血压很少是由于低血容量引起的，所以扩容应限制在10 20ml/kg。使用胶体液与死亡率增加和氧气依赖相关，因此在低血容量情况下首选晶体液扩容。 限制过多的晶体液输入，避免毛细血管渗液，液体进入炎症肺实质 治疗早产儿低血压，多巴胺比多巴酚丁胺更有效，但如果是心衰导致的低血压最好选用多巴酚丁胺。 常规治疗失败者可选用氢化可的松治疗低血压，但可能会增加肠穿孔的危险性，特别与吲哚美辛同时使用时。,支持疗法,血压的维持：防治建议 低血压伴有组织低灌注应建议积极治疗（C）。 多普勒超声评估血流动力学改变有助于诊断低血压的发生机制和指导治疗（D）。 在没有心超的情况下，治疗低血容量性低血压首选0.9%盐水10 ml/kg扩容，以纠正可能存在的低血容量因素（D）。,支持疗法,血压的维持：防治建议 如扩容后不能维持理想血压，应使用多巴胺2 20g/ （kg .