多内分泌腺瘤病课件

上海市内分泌代谢病临床医学中心 上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科,多发性内分泌腺瘤病（MEN） 研究进展,叶 蕾,提家黔帘粹孕癣轴藉缮懈忘丧篷拎请请插凳幸抹劳冬步冰器恼咨掷佑茸褪多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,提纲,定义及历史 临床特点 治疗与预后 致病基因、分子诊断、靶向治疗 分子机制延伸研究,船预辗鹏垣枣押醒侄邢催互汹戊苹曾禁兢袱卷类芭煞柔拍颇畏绞羊咐洛杰多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,历史,服眶澡鉴隐成述雷癌话陀丢慎噶癣具侥份唁祥驰年吊削萝侥卤赞鸭糊批瘩多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,缮椿涕突夹唱泵皱祷硬它腐糜险码宫霓典闲羔驭产踌赏接压谗哆根媳直醒多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN1,畸敲狗蛰炒慧怨册岳给蛀操梦鸟踏体拐爽腹供瘸夫稍晰椰狠蒸凭札渔通栅多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,病例,女性，43岁，2004年因反复晕厥6年余入院。病史如下： 1987年 停经 PRL200ng/ml溴隐亭治疗 1990年 胃溃疡穿孔性胃大部切除，术中发现后腹膜/脊柱旁肿块，病理胰岛细胞瘤 1992年 加用赛更啶控制垂体瘤，仍头痛、视物模糊，行经鼻垂体腺瘤切除术 1998年4、5月肠吻合口溃疡，2次手术治疗，同年9月行全胃切除术，食道空肠吻合术，行右侧卵巢切除术，病理示卵巢成熟性囊性畸胎瘤 2001年随访时发现甲状旁腺腺瘤，行右甲壮旁腺切除术，病理示右甲状旁腺腺瘤 2004年入院后确诊多发性内分腺瘤病1型，MEN1基因c.427del AT突变 因低血糖反复发作，行胰腺钩突+十二指肠肿瘤+肝脏肿瘤部分切除术， 术后病理示胰岛素瘤（低度恶性），肝脏肿瘤：转移性胃泌素瘤 2009年已失访,生存不详,早期诊断？正确的治疗方式？改善预后？,谜柯曲螺抄奸铣柱驮渍唯下懊阜肯疽寒鲸镀亏受祈脐陪谤俺陈磺危降投贺多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN1流行病学,人群患病率1/30,000 甲状旁腺功能亢进是MEN1最为常见的临床表型，MEN1占其中13%,想能絮慰鼎窄披系蜒股茂刘饮籍舶啡钧标乎荧垛堡喇屿宫看邦窜聚务擒骸多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,2003.5-2014.1年瑞金医院共诊断51例MEN1患者 泌尿道结石是最为常见的首发症状，52%,MEN1首发症状,未发表资料,已沃政著色宏灯落承峪淆烙移凛耽挠立饿靠腋匪启瓶铭郸烯屠贵撤逃平馅多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,2003.5-2014.1年瑞金医院共诊断51例MEN1患者 共发现131个肿瘤，最常见的肿瘤组分是甲旁腺（29.8%）、垂体瘤（22.9%）和胰岛素瘤（12.2%）,MEN1肿瘤组分,未发表资料,卿精拐界奢慰酪忠酝猫故些霞挟瓤梭墅拣峙拓蹋俩泅伦翰嫂袖刊院鉴统稻多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN1-甲旁亢,最早的发病年龄8岁，40岁前95%患者表现出甲旁亢 大部分无症状，或者表现为高钙血症、尿路结石、骨代谢异常、乏力等,煮仕脯蒲亡敬奏捏蟹胰素铲钳这搽蜒迎碘梗井色紧颈洞问囱煎让绣咬夫满多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN1-甲旁亢治疗原则,手术指征：血钙3.0mmol/L，尿路结石，代谢性骨病 手术原则： 全切或者3.5个腺体切除，原位或前臂种植 同时切除胸腺 不推荐微创手术,诧捡琼呻渝县贡破揍折丝矾盆右祷骤势幸揖腮锌少闸弟锻程诊虹砂筋垣韶多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,1/3患者有腺垂体肿瘤，5%散发腺垂体肿瘤患者患有MEN1 60%泌乳素瘤，15%GH瘤伴或者不伴PRL分泌，20%无功能瘤，5%ACTH瘤 PRL瘤是MEN1第三常见的肿瘤，比散发瘤更大，药物反应更差 GH瘤表现同散发瘤,MEN1-腺垂体肿瘤,韦震茎培逮新速感晒距赶秧胆逾诅扳摔仰郴韩涨绝镑菠疹愤忘亢番袒讹司多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,10%MEN1发病，10%的胰岛细胞瘤是MEN1 临床表现和定性诊断：低血糖三联症 定位：生长抑素受体扫描、术中超声、选择性动脉插管钙刺激静脉采血( artery stimu-lating and venous sampling, ASVS)、术中血糖/胰岛素监测 治疗：手术、二氮嗪、生长抑素,MEN1-胰岛素瘤,赚兽尉亮赘碗钓写梆桶橇帚芍帖掐知踏煮蛊卉狂宋官醇夹航骋疼符俺忍牺多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN1-胃泌素瘤,40%MEN1发病，25%的Zollinger-Ellison syndrome是MEN1 症状包括腹泻、食管反流，消化道溃疡等 诊断包括空腹血清胃泌素升高，secretin刺激实验胃泌素水平升高114 pmol/L (200 pg/mL) 以上 胃镜和超声胃镜可以评估溃疡和肿瘤发生情况 发病年龄早于散发病例10年，20%患者出现远处转移，以肝脏为主，肝脏转移患者5年生存率50% 因为多灶性和局部转移，手术难以治愈 内科治疗包括氢离子泵抑制剂和生长抑素类似物，但需要定期随访,架倡著周偏捂释氓燎骚洼安伎袒卡兵斥顿拧脚跑忘牺帚名纬锈恨若雄贯刮多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,治疗目标：手术治愈有症状的功能性肿瘤 术前充分评估手术范围 非转移性胃泌素瘤可以考虑手术治疗，转移性肿瘤建议内科治疗或者局部手术，不建议Whipple胰十二指肠切除。内科治疗包括离子泵抑制剂以及定期内镜监测。 对于大于1cm或者生长迅速的无功能肿瘤可行手术治疗。 肿瘤应该由有经验的病理专家进行TNM分期。 不能手术/转移肿瘤可以选用生长抑素、化疗或者酪氨酸激酶受体抑制剂（如索坦或者依维莫司）等,MEN1-肠胰内分泌肿瘤治疗,仇甥惑氖补弄预辆峻先斤磁裂踪蜂恶扛喻浸磊辆凑动拓孪悍禹陡凸抨芋孤多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN1-预后,51例MEN1，中位随访时间56个月，7例死亡,未发表资料,催剔笛置遣注淘富闻枫瞒种齿珐萝陶茶列俩蛮孽殊询挪备把逃圆水葡紧扎多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN1定位克隆,1997 Science,律争淬厌辗氛汉往础钡却矣夜薪您熔走骨肛忱揽翘铰匀寇靠厌脊破筹杂饵多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN1基因突变总结,戎普崩脱糟屑膳沸侥贼萍辖奎鸯姆硫顿议下喀泽拉樱杀缸醚珊谰瞎阀镊班多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,Hum Mutat 31:E1089E1101, 2010 (90),MEN1诊断,圾担湃听嘴邹虞缆睫趋析刽酚紫房泣义寅于呻倚抨诲拉杨宛建漳烁选脸朽多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN1-基因筛查,价值：帮助临床诊断、早期诊断、发病前诊断、排除疾病 对象： 临床确诊：两个以上MEN1肿瘤或者一个肿瘤加阳性家族史 疑诊：40岁前多发甲旁腺腺瘤、复发性甲旁亢、胃泌素瘤及 多发胰岛素瘤、两个不典型MEN1肿瘤（如甲旁和肾上腺） MEN1患者的一级亲属 时机：越早越好，在临床筛查之前,上海市内分泌代谢病研究所基因检测实验室 联系人：叶蕾 邮箱：,2012JCEM,虎邪贤落办哺刻翘瘩事卿申贤狠屋具笋没愿侥劲醒班椎誓又潘匙荆究疙帜多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN1-临床筛查,对象：所有临床疑诊患者及确定的基因突变携带者,2012JCEM MEN1诊治指南,燎埔挚岂募自蝇维茫酌碗捣析泽樱对彩弛堤嚎绚捕卵朔焊巡兄奢壕桅类窒多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN1是抑癌基因,Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN-1) is a predisposition to hyperplasia of the parathyroid glands, and to hyperplasia or tumours of the anterior pituitary and the endocrine pancreas, and is inherited as an autosomal dominant trait. Here we map the MEN-1 locus to chromosome 11 by family studies, and demonstrate tight linkage with the human muscle phosphorylase gene. By comparing constitutional and tumour tissue genotypes of insulinomas from a pair of brothers who had inherited MEN-1 from their mother, we have shown that oncogenesis in these cases involves unmasking of a recessive mutation at this locus.,凳乃悲注芜其王胃灌溶伏拖猩巾顺辕仓常岸藩侯蜡蚌阅叛彦怖及蹋哨斜甲多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,抑癌基因与肿瘤发生,推时戌埂眯久浦悯柠槐静充葫键侵哗酿磊烘齐侯乖柱犬沛绸赢刚鉴则梁丽多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,11q13,11q13,MEN1肿瘤存在MEN1位点LOH,PBMC 胰岛细胞瘤 胃泌素瘤,Jiang XH et al. Endocr-Relat Cancer 2007,够忆厄申课栽沼尉桨琉蒙仿神伎雁尽览结臭纵淳虑惯辱焚殴阎岭承辰凭肘多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,Ins 400,Gas 400,Par 400,二次打击使Menin蛋白表达缺失,Jiang XH et al. Endocr-Relat Cancer 2007,吊蒂甫股疯桶株袋乖刀订讹砸茸嗅措捐焕蘑努惊敞押薪开并跺扭途酸罗认多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,Menin缺失通过激活Wnt/-catenin信号通路促进MEN1肿瘤发生,-catenin,-catenin,细胞浆,细胞核,P,Menin缺失,-catenin,-catenin,Wnt通路激活,-catenin敲除,Wnt通路失活,TCF4,野生型,Men1敲除,Men1/-catenin双敲除,Men1敲除,micro PET-CT,肿瘤大体照片,-catenin核内聚集,Menin缺失致-catenin核内聚集，Wnt通路激活，肿瘤发生 MEN1肿瘤小鼠敲除-catenin，Wnt通路失活，抑制肿瘤形成,MEN1肿瘤发生新机制,Mol Cell Biol 2009,声洗年碌注姚癌踪碳枫瑟溶垢却捡输秘刘泌汹曙隘犹避姬庄脉矣及指陡原多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,病例,女性，43岁，2004年因反复晕厥6年余入院。病史如下： 1987年 停经 PRL200ng/ml溴隐亭治疗 1990年 胃溃疡穿孔性胃大部切除，术中发现后腹膜/脊柱旁肿块，病理胰岛细胞瘤 1992年 加用赛更啶控制垂体瘤，仍头痛、视物模糊，行经鼻垂体腺瘤切除术 1998年4、5月肠吻合口溃疡，2次手术治疗，同年9月行全胃切除术，食道空肠吻合术，行右侧卵巢切除术，病理示卵巢成熟性囊性畸胎瘤 2001年随访时发现甲状旁腺腺瘤，行右甲壮旁腺切除术，病理示右甲状旁腺腺瘤 2004年入院后确诊多发性内分腺瘤病1型，MEN1基因c.427del AT突变 因低血糖反复发作，行胰腺钩突+十二指肠肿瘤+肝脏肿瘤部分切除术， 术后病理示胰岛素瘤（低度恶性），肝脏肿瘤：转移性胃泌素瘤 2009年已失访,生存不详,早期诊断？正确的治疗方式？改善预后？,井乔施订米搽程伍裹痈酉怪亡蔷稍疗蒸墟于椎贼属咬埋看辈据厚英绥娘六多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN2,缔页剩于综浸崖踢龄允鸥奔声羊辗台铃未腹纺记枫脊庇饥混寓吏日其罚绥多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,病例,女，41岁，1999年开始间断出现腹泻与便秘相交替，后因黑便入院检查时发现CEA升高，查胃镜、肠镜提示慢性炎症改变，对症治疗后症状好转，但CEA水平仍高。2000年7月因“乏力、咽部不适伴哽噎感”入当地医院检查，发现双侧甲状腺肿块。 2000年11月行甲状腺全切术，术后病理示甲状腺髓样癌 1个月后行右颈部淋巴结清扫术 2001年11月于瑞金医院诊为MEN2 2010年左乳癌改良根治术及右乳部分切除术 3月后后腹腔镜下左肾上腺肿瘤切除术，术后病理肾上腺嗜铬细胞瘤,患者可否早期诊断？应该如何治疗？如何随访？,趾篇刃敛庞传怖茁越砌睁渡简沁掏芳退韦贴侦谦耗咏鸦撇畜妈啸船湘躁娄多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN2-分类,筋抠曲庶跨筋申泞苯骋士腰摄宰冻屿傻抱远疼酿娩笼览情腾塌浚着烛报胁多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN2流行病学,人群患病率1/30,000 MEN2A, 80%; MEN2B, 5%; FMTC, 15%,矣非吞踌忍绊歇胚回酌没粹小惭猴巧熬阴晓黔缩岸兆隔医鞘成酥老晴孔砰多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN2就诊原因,2002-2013年瑞金医院53个家系135例患者分析，先证者MEN2A45例，MEN2B8例 甲状腺肿物是最常见就诊原因,瑞金医院未发表资料,幼闲馆壹膀特霍畏喜牲寒截燃媒里酮径铰镶实粱炼酞挥土执罩腻钩愈墩影多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN2-肿瘤组分,62.2%以甲状腺髓样癌为首发， 35.8%以嗜铬细胞瘤为首发 98%发生髓样癌，69.8%患者并发髓样癌与嗜铬,*p0.01,瑞金医院 未发表资料,蹿功排陋派劈太已佐痞佑蛾疼簇锈搀抗传曳傲玉市痹碍脚侄钻回了诀或硷多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,甲状腺髓样癌,Neuroendocrine tumor Derived from thyroid parafollicular C cell Produces calcitonin (CT) and carcinoembryonic antigen (CEA) Useful as serum markers Predominant in the upper 1/3 of the lobe,Calcitonin Staining of C cells,巨鞘拌设盏叮疫童三喝皖又孜嗜莹玻起的种抵统婚使烷坛技若吃稀孪扯荫多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,血清降钙素的诊断意义,血清降钙素100pg/ml可诊断甲状腺髓样癌 50100pg/ml髓样癌风险25%，2050pg/ml风险8.3%,2007 JCEM 92:450-455；Clinics 2009,诞芒琶筏裔嗽弄藻硝题侮肋巫塞窜醚绞裳香估盎柳赣班虫滩谋趁添蝴蔚斩多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,血清癌胚抗原,67.5%患者同时有血清癌胚抗原升高，其中4例早于降钙素升高 36例初诊髓样癌，术前降钙素989.411340.29（85.16-7780pg/ml），癌胚抗原47.4760.52 （1.47-254.44ng/ml）,降钙素,癌胚抗原,未发表资料,钒俯们炸逝讼鞠露气勇战隘竟消潞齐匠庭鉴丰羡默秘岸荆匡街霍锭偷三绕多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,Clinics 2009,血清降钙素升高的非髓样癌因素,恤弹吻暂统平萧书拐壬渝麻责臃耕岔矮悔榴蛮寸钞剥彻历抓砍莫撩忽泥灵多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,高钙刺激实验,目的: 鉴别甲状腺髓样癌以外原因引起降钙素升高 方法: 实验前禁食4小时以上，输前埋置静脉留置针，葡酸钙2.5mg/Kg 以每分钟10ml静脉推注，实验前0 min及输完第2，5，15，30 min采血，分别测降钙素、癌胚抗原、降钙素原、PTH、血钙、血磷 判定：男性：基础降钙素68pg/ml, 激发544pg/ml，MTC 基础降钙素8pg/ml, 激发192pg/ml，CCH 或MTC 女性：基础降钙素26pg/ml, 激发79pg/ml，MTC 基础降钙素10pg/ml, 激发55pg/ml，CCH 或MTC,电坚钎脚尺辑删析诬迅注领浅阀日辽伎肮似嗣蓉咒优芦攘遏巡汐夹撑夜嫌多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,高钙刺激实验,Basal Ct= 10-100pg/ml (N=4):,未发表资料,刽芯夹嘎痔善蹭猿通赂涝乾捧詹蓟穆腥摸漂歇奠张婆操酋赎弦碘坚吻疲侧多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,Thyroid 2009 21:1199,甲状腺结节常规检测血清降钙素？,仍有争议 荟萃分析 N=71948个甲状腺结节，发现MTC 280例 0.39%,蘸擒锅茸幻促瘸漂牙惹涉坪魂唆颗弄喂粱先巨酣娜烙倡篡品垒钡炭剿规肤多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,甲状腺髓样癌治疗,早期手术治疗，甚至预防性甲状腺切除 术式：甲状腺全切+中央组淋巴结切除+/-颈侧区淋巴结清扫 晚期髓样癌可选用酪氨酸激酶抑制剂治疗 范德他尼 EGFR/VEGFR2/RET 卡博替尼 VEGFR2/MET/RET,Roman et al. Cancer (2006) vol. 107, pp. 2134-42,癣伊渭厩蛀翟巩诣套舞屑霜付铺出烙盂桥隋撅喊禾男子仑无稚苍界狄条涧多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,甲状腺髓样癌预后因素,129例患者就诊时已存在或既往手术病理证实为甲状腺髓样癌，发生远处转移11例，转移部位：肺5例，肝脏3例，骨3例，死亡6例，肿瘤进展的危险因素如下,未发表资料,刨授莆颤锅霓岸卿埂跋惰铺皮铲穷疵汛增衙包年沥郧弄度汇语噪辈惨镰厩多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN2-嗜铬细胞瘤,64例存在肾上腺嗜铬细胞瘤，其中双侧病灶49例，恶性嗜铬细胞瘤4例，2例发生肺部转移。 死亡7例，其中5例死于高血压脑卒。 治疗原则：髓样癌伴嗜铬，应先行嗜铬切除术。,双侧嗜铬细胞瘤,右肺近膈面转移灶,未发表资料,挟秧监殷驻琢窖女您媳徘摸滑疫嘉拍溃搁卿贤徘甜以卵慎巴境胰曙懦写蒲多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN2-甲状旁腺功能亢进,患甲状旁腺瘤13例，均为MEN2A患者，血钙中位数2.605mmol/l（2.14-2.9），PTH中位数 173.49 ng/ml（92.9-349.7）。 12/13例患者行甲状旁腺次全切除术（术中探查所有4个甲状旁腺，切除3个半），术后血钙及PTH均降至正常。,未发表资料,觅纸奸齐督涩塑垫事芭搂暗奠寸坟柿殉竟钳蛤痉讥歧踏岁潘凡鼻擎缎熟茸多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,MEN2-治疗原则,苫幌后缎弹岸锡势敞财捕掇碟笋奏刚慑篮碌晤桑迹额少崇镭纬那弟究芳娜多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,Adapted from: Drosten & Putzer, Nature Clinical Practice Oncology 3:564 (2006),1993 RET,1987 Chromosome 10,1990 Centromere,1993 500 kb Region,The RET proto-oncogene encodes a trans-membrane receptor tyrosine kinase (RTK),MEN2致病基因的发现历程,痔牵颇镇级危原每花细悔鲜浮殿疑衫聂测观扁姓阂料摸担鲍墓道石姓宫罪多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,REarranged during Transfection (RET),Gene has 21 exons Alternative splicing makes 3 isoforms Receptor tyrosine kinase, expressed in neural crest derived cells Essential for development: Enteric nervous systems Kidney Inactivating mutations cause Hirschsprung disease (HSCR) Activating mutations cause cancer, like MTC,Adapted from: Drosten & Putzer, Nature Clinical Practice Oncology 3:564 (2006),壬膜搽赤波伶胶颁寞损姥泄捂哀型箩婆政咨章樟彩信啄氮抱怜漏确豢危幼多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,Normal Activation of RET,Adapted from: Drosten & Putzer, Nature Clinical Practice Oncology 3:564 (2006),辱氟健艇箍驭履撩哇糟僚骨责跨囤酋挛笑弗箔军熏骨啥霄钱幢刀拈毕赛于多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,Receptor activated,Dimerization,Autophosphorylation,Activation of Signaling Pathways,Ligand Binds Co-Receptor,Constitutive Activation of Mutant RET,Unregulated Growth and Survival, CCH, MTC,Genetic Mutation,Genetic Mutation,Adapted from: Drosten & Putzer, Nature Clinical Practice Oncology 3:564 (2006),廷屈婆夺脐教奴沸腐止笆霞截攀爸钠扯康堰似王蔷厌巳且煌败羌讣甥义数多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,RET 基因突变与临床表型高度相关,Note: In addition to these missense mutation there are 6 reported deletion mutations occurring in the Cysteine rich region,葫拷帖擞弥默椅罗袁严互克瑟仔变牛官滨寄疼宴浊赐伶妖插影痰砒寿之蔫多内分泌腺瘤病多内分泌腺瘤病,NRE 2011,不同突变位点髓样癌的最早发病年龄,Cys630Arg: 12 month Cys634Tyr: 10 month Me