CAA-淀粉样脑血管病的临床诊治.doc

脑淀粉样血管病（cerebralamyloidangiopathy,CAA）是老年人一种独立的脑血管病，临床特征以痴呆、精神症状、反复和/或多发性脑叶出血为主要表现。其病理特点为大脑皮质及软脑膜的小血管壁内的中层和弹力层有淀粉样物质沉着，从而导致血管壁坏死、出血。一.CAA流行病学及危险因素：随着年龄的增长，CAA的发病率急剧上升。在6069岁的人群中，CAA患者占4.7%9%，但在高于90岁的人群中，升高至43%58%。CAA导致老年人脑叶出血的比率较高，在日本一家医院研究表明，19791990年间，因非创伤性的脑叶出血进行尸检的患者中，38%的患者被证实患有CAA。在欧洲和北美国家，因高血压性脑出血比例较多，且对于高血压的治疗改进，CAA的相应比较更高，在大于55岁脑叶出血及原因不明脑出血进行病理检查其中74%（28/38）的患者患有CAA。男女性别在CAA发病中无差别约为6:5。高血压是否增加CAA相关的脑出血的风险，仍不清楚。CAA、脑叶出血、高血压合并存在的患者比率数值并不一致。在一组107例经病理检查确诊的CAA患者进行研究发现其中32例高血压，仅比老年人群高血压发病率稍高一点。在25例合并AD的CAA患者进行研究，高血压与脑出血二者之间没有相关性，但对脑叶出血进行研究，患者患有高血压的倾向较高，在40%70%之间，但与脑出血常见的部位壳核、丘脑、脑桥、小脑相比，脑叶出血患者的高血压倾向总是较低。对于脑叶出血的复发，高血压似乎并不增加其风险。抗凝剂（如华法令）及溶栓药（rtPA）使用，作为一项危险因素，已渐显示出其临床重要性。32例老年患者，均在服用华法令的同时出现脑叶出血，病人的apoE2比例增高，提示有比较多的病人合并CAA，11例进行病理检查，其中7例被证实患有CAA。在心肌梗死进行冠状动脉溶栓时，有5例出现脑出血，其中2例尸检证实有严重CAA。抗凝或溶栓时并发脑出血，其部位通常在脑叶且可能是多发出血。CAA的特殊分子生物学危险因素已被发现。在遗传性记物中间，已发现数个基因突变位置，与显性遗传的CAA相关的脑出血有所联系，这些基因位点突变在A的遗传编码以及蛋白酶抑制剂组胺酸C的基因上。散发型CAA患者有一个基因标记物即apoE基因型，已作为CAA引起脑叶出血者的遗传性危险因素以及疾病的标记。apoE2等位基因似乎在CAA相关的脑出血患者之间更为普遍，apoE4等位基因与CAA相关的脑出血的关系，似乎与其与AD的关系无关。在91例CAA相关的脑出血中，经活检或尸检病理证实，apoE2及apoE4等位基因出现的频率分别为0.20及0.31，较对照组0.09及0.14明显增高。apoE4等位基因似乎可增强A在已形成的血管淀粉样病损中的沉淀。apoE2等位基因似乎与从淀粉样沉积到血管病变的发生有关，这个过程又与脑出血相关。二.CAA病理改变2.1 CAA本身的病理改变：病变部位主要在大脑半球和枕叶、颞叶皮层和软脑膜的中小动脉和毛细血管壁上，多数呈局限性、小片状和对称分布，少数可遍及整个大脑皮层，顶叶和额叶也可轻度受损，个别以额叶病变最明显。大脑白质、基底节、小脑、脑干和脑静脉很少受累。2.1.2肉眼所见脑体积缩小，皮层萎缩，脑重量减轻，平均比正常脑重量减轻，男性减轻150200克，女性减轻150160克。2.1.3镜检所见淀粉样沉积物大部分由纤维成分组成，呈状皱纸样及刚果红染色强阳性，偏振光镜下呈双抑射现象。少数淀粉样物质沉积由球蛋白、淀粉部分组成，也可含其他蛋白。淀粉样物多沉积于动脉壁的中层和外膜中，特别在邻近外膜的外表面最明显，严重时中层弹力层完全被淀粉样所取代，以致中层薄弱，血管扩张，微动脉瘤形成或破裂引起出血。内膜可见洋葱样增生或玻璃样沉积，多伴有外膜胶原纤维增多和弹力层增厚。少数毛细血管外膜表面和其周围腔中也有淀粉样物沉积。此外，CAA的大脑皮层内可同时存在老年斑（SP）和神经纤维缠结（NFT）及神细胞脱落，前二者出现量多而广泛，后者则具有选择性，三者出现部位和量缺乏相互关系。2.2 CAA并发脑血管病变的病理改变：2.2.1 脑出血CAA引起脑实质内出血较多，多局限于两侧半球的皮层和皮层下白质，易破入蛛网膜下腔，故可合并蛛网腔下腔出血或硬脑膜下血肿，而破入脑室者罕见。血肿可同时或相继发生于不同脑叶，近表层区，尤其是枕叶、枕顶区或额叶。多为多发性出血，少数为单发性出血。可为点状、粟粒状、片状或纺缍状出血，有时出血灶可互相融合。附特殊病例1：73岁女性，虽然CAA导致脑出血破入脑室者罕见，但本病例不同时间的双侧顶叶脑出血均经侧脑室体部破入脑室系统，并最终导致脑积水。影像学资料如下： 入院CT示右顶叶脑出血并经右侧脑室体部破如脑室系统，经保守治疗后病情好转。住院42天病情加重，复查CT示右顶叶血肿吸收，左顶叶再次出血并破入脑室。可见存在脑室额角圆钝及间质性脑水肿等脑积水征象；左额叶低密度软化灶表明患者存在未引起明显临床症状的左额叶脑出血，临床初步诊断为CAA后接受脑室外引流治疗，无病理诊断。2.2.2 TiA和脑梗死 CAA也可引起缺血性卒中。曾报道23例CAA患者，其中脑梗死13例，脑出血9例，痴呆1例。病理证实，脑血管的淀粉样浸润可导致血管腔狭窄，小动脉透明样变，狭窄性血管内膜增生，纤维蛋白样变性及纤维性阻塞。这些病变均可致使大脑皮层区局灶性缺血、梗死和软化。三.淀粉样脑血管病-临床表现3.1 CAA多发生于60岁以上的老年人，平均发病年龄为69.5岁，发病率常随年龄的增高而增高。并常伴有Alzheimer病，文献报道CAA病人中89%有AD、CAA病人脑部病理检查常有老年斑（SP）和神经纤维缠结（NFT）等老年变化，有时与AD难以区别。由于脑血管弥散性淀粉样变性，广泛性脑缺血，多数病人有不同程度的精神障碍和行为异常，表现为记忆力、定向力、计算力、综合分析能力障碍或有幻觉妄想，有的出现精神运动性兴奋状态或假性偏执状态。神经系统症状表现为言语困难、共济失调、肌痉挛、阵挛或全身性抽搐，少数病人表现为轻偏瘫、失语、同向偏育、肌张力增高和假性球麻痹等。病情呈进行性发展，晚期可发展为严重痴呆、昏迷或植物人状态。少数病人早期无痴呆，或在脑卒中后才发生急性起病的痴呆。3.2CAA并发脑出血CAA是正常血压性脑出血的重要原因。CAA并发脑出血的发病率为2%9.3%，占老年人脑叶出血的20%，CAA尸检病例40%有脑出血，脑叶出血是CAA最常见的表现形式，CAA是老年脑叶血患者最常见的病因。大多发生于有AD症状的患者，少数亦可作为首发症状。发病前血压多正常，部分病人发病时血压有不同程度的升高。出血易流入邻近的蛛网膜下腔引起头痛、恶心、呕吐、颈项强直、克氏征阳性等脑膜刺激症状。因出血灶较浅表，一般不破入脑室系统，所以起病时大多无意识障。少数病人可因出血的凝块阻塞脑脊液通路或影响其再吸收，导致脑积水引起渐加重的意识障碍。如为多发性脑内出血，临床表现较凶险，多以昏迷、偏瘫、突发头痛起病，伴恶心、呕吐或精神错乱。如出血局限，多有明显的定位症状：枕叶出血常出现皮层盲或Anton综合征（误将自己想像当成看到的物品而否认自己失明）。颞顶叶出血可有偏盲或象限盲。额叶出血主要表现与精神障碍，如淡漠、无欲、健忘、呆滞等，可有摸索反射和强握反射阳性。CAA并发脑出血很少发生在非脑叶部位，故一般不发生在壳核、丘脑、脑桥等高血压性脑出血的常见部位，但小脑可有不同数量的血管淀粉样物，故有时也可为CAA合并出血的部位。CAA所致的脑出血另一特点为数月或数年之后有再出血倾向，甚至不同部位同时发生血肿。尽管CAA常严重累及软脑膜血管，但与CAA相关的原发性蛛网膜下腔出血非常少见。腰穿脑脊液压力增高，呈均匀血性。3.3 CAA并发缺血性卒中以TiA最常见，多见于颈内动脉系统，可表现一过性偏身感觉障碍、轻偏瘫和命名性失语。也可为椎一基底动脉系统TiA，表现为一过性眩晕、耳鸣、共济失调及皮层盲等。CAA并发脑梗死，多见于枕叶、颞后、顶叶与额叶，表现为相应的临床症状和体征，但一般比动脉硬化性脑梗死范围要小，症状较轻，但可多发与复发。四.淀粉样脑血管病-影像学改变CAA并发脑出血时，常见部位为皮质或皮质下，头颅CT显示单发或多发脑叶出血，在枕叶，颞后一顶枕或额叶皮质与皮质下区可见高密度血肿影像，多数有继发蛛网膜下腔出血的征象。头颅MRI还可显示皮质或皮质下斑点状出血灶，出血灶边缘不整，可向白质延伸，血肿周围的密度区较宽。利用梯度回声（敏感度权重的）MRI对老年脑叶出血的患者CAA诊断提供非常有用的信息。五淀粉样脑血管病-诊断和鉴别诊断5.1 CAA诊断：目前尚缺乏对CAA的特异诊断方法，大多CAA病例均经病理检查后才作出诊断。对于年过55岁患者，无明显原因出现一处或多处脑叶出血灶，必须考虑CAA的可能性。MRI及血肿清除术中清除组织的病理检查或大脑皮质活检为诊断可能的CAA提供了两种途径。根据临床和影像学资料，对诊断可能和很可能的CAA标准如下（与CAA有关的脑出血的波士顿诊断标准）：肯定是CAA全面的尸检证实：（1）脑叶、皮质或皮质皮质下出血（2）严重的CAA，伴随血管病变（3）没有其他疾病的病理表现很可能是CAA，伴随支持的病理证据临床资料以及病理组织（清除的血肿或者脑皮质活检）证实：（1）脑叶、皮质或皮质皮质下出血（2）某种程度的CAA（3）没有其他疾病的病理表现很可能是CAA临床资料以及MRI或者CT证实：（1）复发出血限于脑叶、皮质或皮质皮质下区域（2）年龄55岁（3）没有其他导致出血的原因可能是CAA临床资料以及MRI证实：（1）单发出血，位于脑叶、皮质或皮质皮质下区域（2）年龄55岁（3）没有其他确定的导致出血出血的原因临床上对于老年患者或痴呆人群中出现的自发性脑内出血，特别是局限于大脑皮质和皮质下的多发性脑内出血，血肿很快破入蛛网膜下腔者应想到CAA引起的出血可能性。CAA临床诊断要点可归纳如下：（1）多见于老年期，特别是70岁以上；（2）慢性进行性痴呆或卒中后急性痴呆；（3）非外伤性、非高血压性脑出血，头颅CT或MRI性指在枕叶、颞叶、顶叶或额叶皮质或皮质下区可见血肿高密度影，常破入蛛网膜下腔。（4）部分病人以TiA或脑梗死起病，头顶CT或MRI扫描可在上述部位显示梗死灶。（5）卒中发作呈多发性或复发性。（6）病理学检查有确诊意义。脑组织活检动脉壁经刚果红染色后在旋光镜下呈绿色的双折射反应，即可诊断为CAA。5.2鉴别诊断：CAA病与AD、Pick病、多发性梗死性痴呆、皮质下动脉硬化性脑病等痴呆鉴别，还需于高血压性脑出血，蛛网膜下腔出血及动脉硬化性脑梗死等鉴别。六.淀粉样脑血管病-治疗和预后6.1 CAA治疗6.1.1抑制A形成的化学物，提高A沉积清除率的抗体正在研制中，其他潜在的可能预防淀粉样物质沉积的血管壁破裂的制剂包括A沉积抑制剂，抗氧化剂及抗炎性剂均在临床试验阶段。6.1.2多数动物实验和少数临床报道应用细胞毒性药物治疗反应性淀粉样变性，可起到促进沉粉样物的亚单位颗粒从尿中排除及控制临床症状的作用。肾上腺皮质激素，由于其可加速淀粉样物的沉积，故其治疗作用尚有争论。6.1.3CAA并发脑出血的急性处理，与其他脑出血处理原则相同。必要时可行血肿清除或脑叶切除，但外科治疗应持慎重，因淀粉样物替代了血管的中层结构，影响了血管的收缩和止血过程，而易引起大出血，但对反复出血的早期患者为了直接止血和防止再出血，可行手术治疗。6.1.4 并发TIA或脑梗死者，按缺血性卒中相应原则处理，但禁用抗血小板聚集药、抗凝药及溶栓药。6.1.5 伴有痴呆者可应用促进脑细胞代谢药物。6.2 预后CAA多呈进行性发展，病程519年，平均13.3年，死亡年龄为5972岁，平均65.8岁。CAA引起脑出血死亡率很高，如年龄、体质、血肿大小和扩散范围有关。少数经外科治疗清除血肿和内科治疗可停止出血。七.淀粉样脑血管病-脑淀粉样血管病（CAA）相关的炎症过程的影像学改变及危险因素和病程特点：据KinnecomC报道，发表在Neurology 2007年4月24日刊的一项研究揭示了脑淀粉样血管病（CAA）相关的炎症过程的影像学改变及危险因素和病程特点。KinnecomC等通过对14名经病理诊断证实具有CAA相关炎症反应的患者的评估发现baselineMRI以非对称性的T2高信号改变为特点，病变延伸到皮质下白质，偶尔累及上方覆盖的灰质，信号特征提示存在血管源性水肿，并且MRI上高信号区的体