课件：老年人、妊娠期、儿童合理用药.ppt

妊娠期及哺乳期妇女合理用药,内容 、妊娠期妇女及胎儿药动学的特点 二、药物对胎儿的不良反应 三、孕妇用药原则 四、药物从乳汁排出特点及对乳婴的影响,2,第一节 妊娠期药代动力学特点,妊娠期药物的吸收,妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药物的吸收延缓，峰值后推、偏低 早孕时呕吐频繁的孕妇,口服药物的效果更受影响,妊娠期药物的分布,分布容积增加 妊娠期孕妇血容量约增加3550，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000m1，故妊娠期药物分布容积明显增加,药物与蛋白结合,妊娠期白蛋白减少，使药物分布容积增大 很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高,妊娠期药物的代谢,妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化 妊娠期高孕激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢 妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关,妊娠期药物的排泄,孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约50，主要从尿中排出的药物，从肾排出的过程加快 晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物排泄减慢减少，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视,第二节 药物在胎盘的转运,在妊娠的整个过程中，母体-胎盘-胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，三者中胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用,胎盘转运药物的方式,1.简单扩散作用：通过细胞质膜从高浓度区被动扩散至低浓度区：脂溶性高、分子量小的物质易通过膜 2.主动转运 物质通过细胞膜从低浓度区扩散至高浓度区，需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血 3胞饮作用 药物通过合体细胞吞饮作用进入胎体，蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运 4. 膜孔或细胞裂隙通过 分子量小于100的药物可通过,药物通过胎盘的影响因素,1.药物的脂溶性 脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环 2.药物分子的大小 分子量小的药物易通过胎盘 3.药物的离解程度 离子化程度低的经胎盘渗透较快 4.与蛋白的结合力 药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比（与蛋白结合后分子量越大越不容易通过胎盘） 5.胎盘血流量 胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响（如孕妇患感染性疾病，合并糖尿病、心脏病、妊娠高血压症等，常能破坏胎盘屏障，使胎盘的渗透及转运发生变化）,第三节 胎儿药代动力学特点,吸收 分布 代谢 排泄,药物在胎儿体内的吸收,胎盘转运 是药物的主要吸收方式，药物由脐静脉肝胎儿全身，通过肝脏时亦存在首关效应 羊膜转运 药物经羊膜进入羊水中吸收。由于羊水中蛋白含量仅为母体的1/101/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后）,胎儿药物的分布,血循环量对胎儿体内药物分布影响大 肝、脑等器官血流量大，药物浓度较高。约有60%80%脐静脉血经肝脏，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的肝脏首关效应 胎儿血脑屏障发育不完全，药物易进入中枢神经系统,胎儿药物代谢,许多药物的代谢在肝脏进行，而胎盘和肾上腺也承担某些药物的代谢任务 肝脏代谢 由于胎儿肝酶的缺乏，对药物的代谢能力低，因而某些药物的胎儿血药浓度高于母体。自妊娠三个月起，胎儿肝脏开始具有代谢药物的能力并逐渐成熟 肝外代谢 与成年人相比，胎儿肝外代谢所起的作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺,胎儿药物的排泄,妊娠1114周开始胎儿肾已有排泄作用，但肾小球滤过率低，药物及其代谢产物排泄慢。经肾排泄的药物或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收 药物及其代谢产物通过胎盘屏障向母体转运是最终排泄途径。代谢后极性和水溶性均增大的药物，易在胎儿体内积存。如沙利度胺（反应停）致畸是因为其水溶性代谢产物在胎儿体内蓄积所致,第四节 妊娠期合理用药问题,用药与致畸的关系： 孕妇患病影响胚胎、胎儿用药治疗使其痊愈有利胎儿发育 药物对胚胎、胎儿有损害,药物对胎儿的损害程度与用药时的胎龄有关,着床前期（大约为受精后至18日左右，也为细胞增殖早期）：虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产；如若受到部分损害，有时还有补偿功能，胚胎可能继续发育而不发生后遗问题 器官发生期（在受孕后的3周至3个月）：胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形，是药物致畸敏感期 2135日为高敏感期，此时中枢神经系统、心脏、肠、骨骼及肌肉处于分化期，致畸药物可影响上述系统或器官 3439日，可致无肢胎儿 4347日，可致胎儿拇指发育不全及肛门直肠狭窄 妊娠3个月内是药物致畸最敏感的时期。故此期用药应特别重视,畸形主要发生在器官形成期,妊娠4个月以后，胎儿绝大多数器官已形成，药物致畸的敏感性降低 对尚未分化完全的器官(如生殖系统)仍有可能受损 神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，故药物的影响一直存在 有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致生殖道畸形或阴道腺癌，至青春期才明显表现出来,对胎儿有害的药物,1、致畸性药物,雌激素、孕激素和雄激素可引起胎儿性发育异常 叶酸拮抗剂如甲氨蝶呤可致颅骨和面部畸形、腭裂 烷化剂如氮芥类药物引起泌尿生殖系异常 抗癫痫药(苯妥英钠、三甲双酮等)，抗凝药（华法林）、酒精等均能引起畸形,2、神经中枢抑制和神经系统损害药物,胚胎期已有中枢神经活动，服用镇静、安定、麻醉、止痛、抗组胺或其他抑制中枢的制剂，可抑制胎儿神经活动，影响脑的发育 产程中给予麻醉剂（如乙醚、氯仿等），镇痛药（如吗啡、哌替啶）、安定类药物（如地西泮），可引起胎儿神经中枢抑制及损害,3、溶血性药物,使用某些药物，如抗疟药、磺胺类、硝基呋喃类、解热镇痛类如氨基比林、大剂量脂溶维生素K等，对红细胞缺乏葡萄糖磷酸脱氢酶者可引起溶血,、引起出血的药物,妊娠后期妊娠妇女使用双豆素类抗凝药、大剂量苯巴比妥或长期服用阿司匹林治疗，可导致胎儿严重出血，甚至死胎,、其他药物,氨基糖苷类药物可致胎儿永久性耳聋及肾脏损害 妊娠5个月后用四环素可使婴儿牙齿黄染、牙釉质发育不全、骨生长障碍 喹诺酮类药物可使婴儿软骨损伤，骨骼发育受阻 应用氯霉素可引起新生儿循环障碍和灰婴综合症 噻嗪类利尿药可引起死胎、胎儿电解质紊乱、血小板减少症,长期应用氯丙嗪可使婴儿视网膜病变 抗甲状腺药如硫脲嘧啶、他巴唑、碘剂可影响胎儿甲状腺功能，导致死胎、先天性甲状腺功能低下或胎儿甲状腺肿大，甚至压迫呼吸引起窒息 摄入过量维生素D导致新生儿血钙过高、智力障碍、肾或肺小动脉狭窄及高血压,氯喹可引起视神经损害、智力障碍和惊厥 尼古丁、普萘洛尔、泼尼松及中枢神经抑制药均可影响胎儿发育，尤其是妊娠后半期对胎儿发育的危害性，当引起广泛重视 过量乙醇可使胎儿生长障碍，头骨发育畸形，智力发生障碍，引起胎儿酒精综合症,药物对胎儿危害的分类标准,A类：动物实验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全的一类，如青霉素钠 B类：动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。多种临床常用药属此类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等,C类：仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎的作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等 D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等 X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用的药物。（例如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管多种异常）,单药有效的避免联合用药 有疗效肯定的老药，避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药 小剂量有效的避免用大剂量 早孕期间避免使用C类、D类药物 若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠,妊娠期用药原则,第五节 妊娠期常用药物,抗感染药物 强心和抗心律失常药 抗高血压药 抗惊厥药 平喘药 降血糖药 止吐药 肾上腺皮质激素 性激素类药,抗生素,大部分的抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿的危害较小 比如：青霉素族类（B）、 头孢菌素类（B）、红霉素（B）,链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害 氯霉素可导致“灰婴综合征” 四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓 呋喃妥因可能导致溶血 磺胺类药物致核黄疸 这些药物妊娠期不宜应用 氟喹诺酮类（沙星类）药物也应禁用,以下抗菌药须引起足够重视,应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响 灰黄霉素可致连体双胎 酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征（如真菌性败血症危及孕妇生命），需衡量利弊决定是否使用 酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的几率,抗真菌药,滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用 抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用 氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊,抗寄生虫病药,强心和抗心律失常药,大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，但一般治疗量时，尚未见有对胎儿不良影响的报道 近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效,抗高血压药,普萘洛尔治疗妊娠期心动过速迄今无致畸的报道 中枢性抗高血压药如甲基多巴、可乐定等列为 C类药，孕期慎用 钙拮抗药如硝苯地平及血管舒张剂如肼屈嗪也属C类药物 卡托普利在动物中有杀胚胎作用，应不用,不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药如依那普利、贝那普利既是第一线降压药，也是治疗心衰的一线药物，必要时孕期可慎用 噻嗪类利尿降压药：有致畸可能，大多为D类药，不主张用,抗惊厥药,常用的水合氯醛，未发现不良作用； 适量应用硫酸镁治疗妊高症，未见不良报道，但必须严格掌握剂量，日总量在2025mg，否则可出现中枢神经抑制 临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊： 实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，对新生儿有抑制作用 应用此药抗惊厥可获得显著疗效,平喘药,氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属C类药 近年应用拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药 当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用,降血糖药,不主张用磺酰脲类降血糖。如苯磺丁脲有致畸作用的报道，苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药 第二代磺酰脲类口服降血糖药缺乏临床资料，孕妇禁用 胰岛素为B类药，安全性大，不能通过胎盘，动物试验无致畸作用，是目前最常用的降血糖药,止吐药,早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗，但要谨慎选择用药，短期应用 D类药禁用，C类药如吩噻嗪类（氯丙嗪、异丙嗪）应慎用 可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪,肾上腺皮质激素,孕妇可选用B类药 泼尼松、泼尼松龙 地塞米松被列为C类。动物实验有增加腭裂发生率的报道，孕妇中未发现,性激素类药,妊娠期雄性激素和女性激素均应不用，因可引起女婴男性化、男婴女性化 孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的阴道腺癌、透明细胞癌的发生 习惯性流产确定是孕酮不足引起者，应用天然的孕激素黄体酮。不宜大剂量、长时间使用,妊娠期用药注意事项,了解药物在不同妊娠时期对胎儿的影响 慎用可致子宫收缩的药物 权衡利弊，避免滥用抗菌药,第六节 哺乳期临床合理用药,必须重视 哺乳期用药,药物从母乳进入新生儿体内量,与两个因素有关 一、药物分布到乳汁中的量 二、新生儿能从母乳中摄取的量,药物本身的性质：分子量小、解离度低，脂溶性高且呈弱碱性者，在乳汁中含量高 药物与母体血浆蛋白结合率：结合率高难转运，则含量低，如抗凝血药华法林，不会在乳汁中出现,药物进入乳汁中的量取决于,甲硝唑、异烟肼、红霉素和磺胺类药物在乳汁中的浓度可达乳母血药浓度的50% 由于新生儿肝脏的代谢能力和肾脏的排泄能力都较差，由哺乳所摄入的药物，在新生儿体内易蓄积中毒,哺乳期妇女禁用或慎用的药物,禁用药物 红霉素: 乳汁中排泄量大，乳汁中浓度高 卡那霉素：可能导致婴儿中毒 磺胺类：可诱发新生儿溶血或黄疸 氟喹诺酮类：动物实验证明对幼龄动物的骨和关节发育有影响, 苯二氮卓类：婴幼儿对此类药物特别敏感，药物在婴幼儿特别是早产儿体内排泄缓慢，可对婴儿造成严重不良影响，临床上表现为：呼吸抑制、体温过低及进食不佳 注意：以地西泮（安定）、硝西泮（硝基安定）引起不良反应者居多，需大剂量应用，应停止母乳喂养, 抗甲状腺药物：如硫脲嘧啶、他巴唑、碘剂等，可排泄于乳汁中，引起甲减或甲状腺肿 其他金属类药物（砷、锑、溴）、锂盐、细胞抑制和免疫抑制剂、环磷酰胺、溴隐亭、甲丙氨酯（眠尔通）等均应禁用,慎用药物,克林霉素：应用时可引起婴儿血样腹泻，可能与药物引起的结肠炎有关 水合氯醛：应用时可致婴儿嗜睡等不良反应 巴比妥类：如苯巴比妥、司可巴比妥等，母亲应用催眠量可致婴儿镇静 三环类抗抑郁药：婴儿对三环类抑郁药特别敏感，如丙咪嗪、去甲丙咪嗪等,抗精神病药：氯丙嗪、氟哌啶醇等在乳汁中有排泄，慎用 抗凝剂：大多数双香豆素类衍生物是禁用的，而肝素则不会进入乳汁。如需要采用抗凝剂防止血栓形成时，也需停止哺乳 泻药：蒽醌衍生物（番泻叶、鼠李皮）能进入乳汁，引起小儿腹泻 盐类泻剂、酚酞、芦荟、液体石蜡、琼脂在乳汁中含量少，对婴儿无影响,西咪替丁：可在乳汁中浓缩，可致婴儿胃酸降低，抑制药物代谢，引起中枢兴奋 阿司匹林和吲哚美辛：中等剂量短期应用是安全的，但不可大剂量应用；吲哚美辛可引起乳婴惊厥 抗组胺药：婴幼儿对这些药物中枢作用较敏感。中枢抑制强弱如下：苯海拉明吡苄明氯苯那敏,小儿合理用药,内容 、小儿药动学及药效学特点 二、影响小儿用药的因素 三、小儿用药原则,小儿年龄分期,新生儿期：从出生到生后28天 婴儿期：从出生后第29天到1周岁 幼儿期：从1周岁到3周岁。 学龄前期：从3周岁到7周岁 学龄期：从7周岁到青春期 （女性12-13岁，男性13-14岁）,婴幼儿期,儿童期,吸收（absorption） 分布（distribution） 代谢 (metabolism) 排泄 (excretion),一、新生儿药物动力学及用药特点,吸 收,口服给药： 新生儿胃酸少，对酸不稳定的药不易被破坏，服后血药浓度水平比成人高如青霉素口服生物利用度增加；氨苄青霉素新生儿吸收率大于60%，而成人仅30% 胃蠕动无规律，而胃排空时间延长，可增加药物与胃粘膜接触时间使吸收增多 首关消除能力强，对于首关效应较强的药物如普萘洛尔等，生物利用度低 因此，新生儿口服给药的吸收量难以估计，且吸收功能的个体差异也较大,皮肤、粘膜给药 新生儿体表面积相对较大，皮肤角质层薄，吸收作用强，局部用药易因过量吸收而产生不良反应，乃至严重中毒 因此某些外敷药物常可引起严重反应，如硼酸、水杨酸等 滴入眼、鼻的药物通常也易引起严重反应,皮下注射 新生儿皮下脂肪少，注射容量有限，一般不适宜皮下注射 肌肉注射 新生儿肌肉组织少，肌肉血流量不恒定，周围血循环不足，特别是局部血流灌注不足（如缺氧、低体温、休克）时，肌肉注射的药物很难有效吸收，一般情况下也不予采用。较大的新生儿，可肌注，但也不宜较大剂量多次注射,静脉给药 可直接进入血液循环，吸收快，药效可靠，是抢救危重新生儿的可靠给药途径 此外，静脉给药可调节药物的浓度和速率而达到不同的治疗目的。静脉给药一般不用脐血管,新生儿静脉给药时应注意, 按规定速度给药 有些药物渗出可引起组织坏死 反复应用同一血管可产生血栓性静脉炎，应变换注射部位 避免用高浓度（高渗）溶液，以避免引起高渗血症（可引起颅内出血，和坏死性肠炎）,分 布,新生儿总体液（占体重的80%，成人约为60%）和细胞外液容量大 水溶性药物的分布容积增大，血药峰浓度降低，药物最大效应减弱 药物代谢与排泄减慢，作用时间延长 由于新生儿细胞内液较少，药物在细胞内浓度较成人高，使水溶性药物能较快输送至靶细胞,新生儿尤其是早产儿，脂肪含量低，脂溶性药物（如地高辛）不能与之充分结合，血中游离药物浓度升高，易出现药物中毒 脑组织富含脂质，脑占身体的比例较成人大得多，且血脑屏障未发育完善，脂溶性药物易分布入脑，故易出现药物中毒及神经系统的反应,新生儿血浆蛋白与白蛋白浓度均低，且白蛋白为胎儿蛋白，与药物的亲合力较差。因此在血药总浓度不变的情况下，由于游离药物量增加，而使药物作用增强，易引起不良反应。而半衰期缩短 血脑屏障发育未全 与血浆蛋白具有高度结合力的药物可与胆红素相竞争，致使游离胆红素增多造成核黄疸 新生儿最好避免使用吗啡及巴比妥类的药物,代 谢,新生儿酶系统尚未发育成熟，某些药物的代谢酶分泌量少，如葡萄糖醛酸转移酶（肝、肾中）仅为成人的1%，活性低，药物消除速率减慢，半衰期延长 磺胺类、呋喃类药物可使葡萄糖醛酸酶缺乏的新生儿出现溶血 新生霉素有抑制葡萄糖醛酸转移酶的作用而引起高胆红素血症 因此出生前4周应慎用或减少使用主要经肝代谢的药物。如氯霉素、吲哚美辛、水杨酸等,排 泄,肾脏是药物排泄的主要器官，新生儿肾血流量及肾小球滤过率低，均约为成人的1/3左右。新生儿的肾功能的发育成熟过程需要812个月，一般12岁方接近成人水平 使用某些经肾脏排泄的药物后，血中药物浓度高，且持续时间长。应慎用或调整给药时间和间隔 如青霉素、氨基糖苷类抗生素、氯霉素、呋喃类 新生儿肾对酸、碱与水、盐代谢调节能力差，应用利尿剂时，易出现酸碱及水盐平衡失调,新生儿用药的特点,新生儿：系指胎儿从出生至生后28d的小儿 生理特点 脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢及排泄速度慢 随出生体重、胎龄及生后日龄的改变，药物代谢及排泄速度变化很大 病儿之间个体差异很大 在病理状况下，各功能均减弱,注意： 新生儿所用药物剂量及给药间隔、途径等，应随小儿成熟程度和病情不同而异 只按体重给药是不全面的 更不能简单地当成成人按比例缩小来用药,二、婴幼儿期用药特点,婴幼儿期是儿童生长发育的关键时期 婴儿期是指从出生后第29天到1周岁 幼儿期指1-3岁之间,一、 口服给药,以糖浆为宜 给予脂类药应注意:不能给熟睡、哭吵或挣扎的婴儿喂药，以免引起油脂吸入性肺炎 混悬剂在使用前应充分摇匀 服用肠溶片或控释片时，不能压碎，否则会影响疗效，造成刺激，引起恶心、呕吐等不良反应,二、 注射给药,婴幼儿吞咽能力差，不肯自愿服药 肌内注射可因局部血液循环不足而影响药物吸收 因此，常用静脉注射和静脉点滴,三、 镇静剂的使用,婴幼儿期神经发育未成熟，患病后常有烦躁不安、高热、惊厥，可适当加用镇静剂 镇静剂的用量，年龄越小，耐受力愈大，剂量可相对偏大 注意：婴幼儿对吗啡、哌替啶等麻醉药品易引起呼吸抑制，不宜使用。氨茶碱也应慎用,三、儿童期用药特点,儿童期分为两个阶段： 学龄前期：从3周岁到7周岁 学龄期：从7周岁到青春期 （女性12-13岁，男性13-14岁）,（一）、 药物排泄速度快,儿童正处在生长发育阶段，新陈代谢旺盛，对一般药物的排泄较快,（二）、对水及电解质代谢功能较差,如长期或大量应用酸碱类药物，更易引起平衡失调 应用利尿剂后也易出现低钠、低钾现象 故应间歇给药，剂量不宜过大，注意预防水电解质平衡紊乱,（三） 、影响骨骼发育,一般情况下，应避免使用性激素和肾上腺皮质激素，如可的松、强的松等 雌激素的长期应用常使骨骼闭合过早，影响小儿生长和发育,当前儿科用药中一些常见问题,1. 抗菌药,抗生素的滥用比较严重 对非感染性疾病如肠痉挛、单纯性腹泻及一般感冒发热患儿，不究原因，首选抗生素，甚至用三代头孢 对轮状病毒和产毒性大肠杆菌引起的感染性腹泻，使用抗生素，可能导致耐药菌株和二重感染,喹诺酮类药物可引起骨关节软骨组织的损伤，儿童应禁用 四环素可引起牙釉质发育不良和牙齿着色变化，妊娠妇女、哺乳期及岁以下儿童禁用,.解热镇痛药,含吡唑酮类的解热镇痛药复方制剂（如安乃静、去痛片），儿童使用可诱发再生障碍性贫血和过敏性紫癜，用药前后应检查血象 使用含阿司匹林的制剂，由于新生儿胃内酸碱度低、胃排空延迟，药物吸收缓慢，易在胃内形成黏膜糜烂,感冒通含双氯芬酸和人工牛黄，用于儿