课件：第六章胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药.ppt

第六章 胆碱受体激动药和作用于胆碱酯酶药,概述 是一类直接或间接激动胆碱受体的药物。 M、N受体激动药 ACh、氨甲酰胆碱等 胆碱受体激动药 M受体激动药 分 毛果芸香碱、毒蕈碱 类 N受体激动药 烟碱 易逆性：新斯的明 毒 抗胆碱酯酶药 扁豆碱 难逆性：有机磷酸酯类,常用药物 一、M受体激动药 毛果芸香碱 作用 直接（+）M受体，以对眼、腺体作用最明显 眼（滴眼） 缩瞳 （+）瞳孔括约肌M受体（图6-2） 降低眼内压 （图6-1 图6-2） 调节痉挛 （+）睫状肌M受体 （图6-2） （导致近视） 腺体（吸收后）（+） 以汗腺、唾液腺分泌 最明显,（匹鲁卡品）,6-1,房水产生及回流,用途 1青光眼 眼内压增高是青光眼的主要特征 闭角型（急性或慢性充血性青光眼） 前房角狭窄 阻碍了房水循环，使 眼内压增高 开角型（慢性单纯性青光眼） 无前房角狭窄 主要是小梁网及巩 膜静脉窦变性或硬化，阻碍了房水 循环，使眼内压增高 2虹膜炎 与扩瞳药交替应用 3其他 胆碱受体阻断药中毒 全身用药 颈部放射后的口腔干燥 口服,不良反应及注意事项 滴眼时应压迫内眦部避免药液流入鼻腔吸收产生不良反应。吸收后的不良反应主要由M样作用所致，表现为流涎、流泪、流涕、多汗、呼吸道分泌增加；恶心、呕吐、腹痛、腹泻；胸闷、气短、支气管痉挛和呼吸困难等，可用阿托品对症处理。,二、抗胆碱酯酶药 AChE水解ACh及药物的作用（图6-3 图6-4） AChE 胆碱 复合物 乙酸 ACh 乙酰化AChE AChE 牢固结合 （活性恢复） 药物,裂解,水解,Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸,图6-3 胆碱酯酶水解乙酰胆碱过程示意图,图6-4,一）易逆性抗胆碱酯酶药 新斯的明（neostigmine） 体内过程 本品为季铵类化合物，脂溶性低，口服吸收少而不规则。一般口服剂量为皮下注射剂量的10倍以上。不易透过脑屏障，无明显中枢作用。滴眼时，也不易透过角膜进入前房，故对眼的作用较弱。,作用特点及用途 1对心血管、腺体、眼和支气管作用较弱 2对胃肠、膀胱平滑肌作用较强 用于手术后腹气胀和尿潴留 3对骨骼肌兴奋作用最强 a（-）AChE ACh b 直接（+）N2受体 c 促进运动N末梢释放ACh 重症肌无力 非去极化型肌松药中毒 4毒性较小,不良反应 过量可产生恶心、呕吐、腹痛、肌震颤和肌无力加重等。 禁用于机械性肠梗阻、尿路梗阻和支气管哮喘,毒扁豆碱（physostigmine，依色林） 常用其水杨酸盐 溶液性质不稳定，遇光易氧化变红色（减效增毒） 避光 溶液以临用前新鲜配制为宜 抑制AChE呈现M、N样作用，吸收后选择性差、作用广泛、副作用较多、毒性大 很少全身用药 现主要局部用于治疗青光眼 较毛果芸香碱强 而持久（1236h） 注：压迫内眦避免吸收中毒,双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？,兔,吡斯的明（pyridostigmine） 作用较新斯的明稍弱而持久（36h）。用于治疗重症肌无力、手术后腹气胀和尿潴留。 安贝氯铵（ambenonium chloride，酶抑宁） 抗胆碱酯酶和兴奋骨骼肌作用都较新斯的明强，作用维持时间也较长（48h），适用于重症肌无力，尤其是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。,依酚氯铵（edrophonium chloride，腾喜龙） 对神经肌肉接头选择性较高，作用快而短暂，适用于重症肌无力的鉴别诊断和鉴别肌无力危象和胆碱能危象，副作用少。 加兰他敏（galanthamin）作用与新斯的明类似，可用于重症肌无力、脊髓灰白质炎后遗症等治疗，也可用于治疗竞争性神经肌肉阻断药过量中毒。近年也已被美国FDA批准用于阿尔茨海默病的治疗。,地美溴铵（domecarium bromide） 为一种作用时间较长的易逆性抗胆碱酯酶药，主要用于青光眼治疗。滴眼后1560min可见瞳孔缩小，可持续1周或更长时间，使用后24h其降眼内压作用达高峰，并可持续9天以上。适用于治疗无晶状体畸形的开角型青光眼及对其他药物无效的青光眼病人。,二）难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类 杀虫剂 敌百虫、敌敌畏、乐果、 有机磷酸酯类 马拉硫磷、内吸磷、对硫磷等 战争毒气 沙林、梭曼和塔崩等 中毒途径、机制 胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜吸收 有机磷+AChE 磷酰化AChE （AChE失活） ACh堆积而过度（+）胆碱受体而引起中毒,牢固结合,中毒表现 1急性中毒 轻度中毒 M样症状 平滑肌(+) 腺体(+) 心脏(-) 瞳孔括约肌、睫状肌(+) M样症状 中度中毒 N样症状 N节(+) 骨骼肌(+) 肾上腺髓质分泌 外周M、N样症状加重 重度中毒 中枢症状 (+) (-),2慢性中毒 多发生于长期接触农药的人员，主要表现为血中AChE活性持续明显下降。临床体征为头痛、头晕、失眠及乏力等神经衰弱症状，腹胀，多汗，偶有肌束震颤及瞳孔缩小。对此类病人，目前缺乏有效的治疗措施，阿托品及碘解磷定类药物治疗都不满意。应以预防为主，定期测定血中AChE活性，减少与有机磷接触的机会。,解救原则 首先按一般急性中毒处理原则处理，如系皮肤吸收，则立即用肥皂水清洗皮肤以消除毒物；经口中毒者，应首先抽出胃液和毒物，并用2%碳酸氢钠溶液或1%盐水反复洗胃，直至洗出液中不含农药味，然后给以硫酸镁导泻。敌百虫中毒时不用碱性溶液洗胃或清洗皮肤，因其在碱性溶液中可转化为毒性更强的敌敌畏。眼部染毒者，可用2%碳酸氢钠溶液或0.9%盐水冲洗数分钟。然后及早使用特异性解毒药M受体阻断药和胆碱酯酶复活药。,特异性解毒药 （一）M受体阻断药阿托品 对抗M样症状及部分中枢症状（使昏迷病人苏醒） 不能对抗骨骼肌震颤症状（对N2受体无效） 也不能恢复胆碱酯酶活性，须与胆碱酯酶复活药合用,用药原则 及早用药 足量（不受极量限制）阿托品化小剂量 维持 反复用药,（二）胆碱酯酶复活药 胆碱酯酶复活药是一类具有肟（=NOH）结构的化合物，能使失活的胆碱酯酶恢复活性。 碘解磷定（pyraloxime methoiodide，解磷定） 简称派姆（PAM），为最早应用的胆碱酯酶复活药。水溶性较低，水溶液不稳定，在碱性溶液中易被破坏，久置可释放出碘，故必须临用时配制。因含碘，刺激性大，必须静脉注射。,作用 解磷定 + 磷酰化AChE 解磷定磷酰化AChE复合物 磷酰化解磷定 AChE（复活） 解磷定+有机磷（游离） 磷酰化解磷定,裂解,稳定无毒随尿排出体外,疗效 因不同有机磷而异 内吸磷、对硫磷、马拉硫磷、甲拌磷中毒疗效较好 敌百虫、敌敌畏中毒疗效较差 乐果中毒则无效,注意 早用药（对中毒过久已经“老化”的磷酰 化AChE几无复活作用） 须与阿托品合用（不能直接解除过度蓄积 的ACh所致的中毒症状） i.v.不要太快头痛、眩晕、乏力、视力 模糊、恶心、呕吐和心动过速等 剂量不能过大（8g/24h）（过大本身也 可抑制 AChE，并引起N-M传递阻滞，加 重有机磷中毒程度）,氯解磷定（pyraloxime methylchloride，PAM-CI，氯磷定） 药理作用和用途与碘解磷定相似，但水溶性高，溶液较稳定，可肌内注射和静脉给药。特别适用于农村基层使用和初步急救。氯磷定经肾排泄也较快，生物t1/2约1.5h。副作用较碘解磷定小，偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐等。 由于氯磷定给药方便，不良反应较小，现已逐渐取代了碘解磷定。,教学病例,1女性，50岁。病人因剧烈眼痛，头痛，恶心，呕吐，急诊来院。检查：明显的睫状出血，角膜水肿，前房浅，瞳孔中度开大，呈竖椭圆形，眼压升高为6.7kPa。房角镜检查：房角关闭。诊断：闭角型青光眼急性发作。该病人应立即给什么药治疗？为什么？,2男性，3岁。烦躁多动约5小时，急诊入院。入院前6小时，曾与邻居小孩同在外面玩耍采摘野果吃。1小时后出现手脚乱动，走路不稳，多言且含糊不清，躁动不安，全身皮肤潮红，干燥，尤面颊部最为明显，瞳孔散大，对光反射消失，心率140次/分，体温升高。诊断：曼陀罗中毒。病人宜选用何种药物治疗？,3男性，25岁。因十二指肠溃疡急性穿孔后进行彻底的溃疡手术，术后出现胃潴留，可宜选用何种药物进行治疗？为何？ 4有机磷酸酯类中毒者反复大剂量注射阿托品后，原中毒症状缓解或消失，但又出现兴奋、心悸、瞳孔扩大、视近物模糊、排尿困难等症状，此时应采用何药对抗？理由？,完,后面内容直接删