西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病.doc

www.CRTER.org王志刚，等. 西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病*王志刚1，丰贵文1，李金锋1，尚文俊1，庞新路1，崔芝利2，刘 磊1，谢红昌1，丰永花1，郭 战3 (郑州大学第一附属医院，1肾移植科， 3泌尿外科，河南省郑州市 450052；2郑州大学第三附属医院儿科，河南省郑州市 450052)文章亮点：本组实验结果说明：钙调磷酸酶抑制剂肾毒性存在个体差异，部分患者血肌酐缓慢升高大于8周仍未进展至移植肾肾病，此时仍不失为转换西罗莫司治疗的时机。移植肾出现不可逆严重损伤最终进展为移植失功。故组织学损伤与转换治疗效果密切相关，组织学损伤轻者的患者预后较好。证实了转换西罗莫司治疗前尤其是血肌酐 220 mol/L行移植肾穿刺活检确诊患者目前移植肾病理状态是钙调磷酸酶抑制剂肾中毒还是慢性移植肾肾病的重要性，不能完全依据血肌酐水平，血肌酐持续升高的时间来制定是否转换西罗莫司治疗，这样会使一部分“边缘转换”患者失去治疗机会。当血肌酐 220 mol/L且穿刺活检证实进展为慢性移植肾肾病患者转换西罗莫司治疗与钙调磷酸酶抑制剂维持治疗远期效果无差异，最终进展为移植肾失功。关键词：器官移植；肾移植；西罗莫司；转换治疗；钙调磷酸酶抑制剂肾毒性；慢性移植肾肾病；穿刺活检；边缘转换；国家自然科学基金主题词：肾移植；西罗莫司；酶抑制剂；肾病基金资助：国家自然科学基金资助项目(U1204820)*摘要背景：西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾移植后钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病，转换对象的选择和时机至关重要。目的：观察不同血肌酐水平下应用西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾移植患者钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病的临床效果。方法：选择肾移植后确诊钙调磷酸酶抑制剂慢性肾毒性和慢性移植肾肾病患者，根据转换前血肌酐220 mol/L和血肌酐 220 mol/L，各分为钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组、慢性移植肾肾病组和钙调磷酸酶抑制剂维持组；前两组将原有免疫抑制方案中钙调磷酸酶抑制剂转换为西罗莫司，转换组共53例，钙调磷酸酶抑制剂维持患者为对照组共28例，随访3年。动态观察各组在不同随访时间点的血肌酐水平及不良事件发生率，并在随访终点共行移植肾穿刺活检9例。结果与结论：转换前血肌酐 220 mol/L钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组、慢性移植肾肾病组血肌酐值，在随访第24、36个月血肌酐较转换前明显降低(P 0.05)，钙调磷酸酶抑制剂维持组血肌酐呈缓慢爬行上升高于前两组(P 220 mol/L钙调磷酸酶抑制剂肾毒性组血肌酐转换后显著下降(P 0.05)；后两组转换后血肌酐呈爬行上升(P 220 mol/L before transition, they were divided into calcineurin inhibitor nephrotoxicity group, chronic allograft nephropathy group and calcineurin inhibitor maintenance group. In the former two groups, calcineurin inhibitor was converted into sirolimus (conversion group, n=53). Calcineurin inhibitor maintenance patients served as control group (n=28). Follow-up was done for 3 years. Serum creatinine levels and the incidence of adverse events were dynamically observed in each group at different follow-up time points. Nine cases underwent the transplanted kidney biopsy at the end of the follow-up. RESULTS AND CONCLUSION: Before conversion, under serum creatinine 220 mol/L, serum creatinine levels were significantly lower at 24 and 36 months after follow-up in the calcineurin inhibitor nephrotoxicity group and chronic allograft nephropathy group (P 0.05). Serum creatinine levels were higher in the calcineurin inhibitor maintenance group than that in the chronic allograft nephropathy group and calcineurin inhibitor nephrotoxicity group (P 220 mol/L, serum creatinine levels were significantly reduced in the calcineurin inhibitor nephrotoxicity group after conversion (P 0.05). Serum creatinine levels were increased in the chronic allograft nephropathy group and calcineurin inhibitor maintenance group after conversion (P 220 mol/L的钙调磷酸酶抑制剂肾毒性患者14例，慢性移植肾肾病11例，钙调磷酸酶抑制剂维持者13例。诊断标准：所有患者肾移植后(2520)个月出现血肌酐爬行升高，转换西罗莫司治疗前1周行移植肾穿刺组织病理学活检，光镜下观察均符合钙调磷酸酶抑制剂肾毒性和慢性移植肾肾病的诊断标准。其中血肌酐 220 mol/L者，转换时间为首次血肌酐升高，规律复查8周，调整钙调磷酸酶抑制剂用量后血肌酐继续爬行升高；血肌酐 220 mol/L者，转换时间为首次血肌酐升高，规律复查大于8周后，调整钙调磷酸酶抑制剂用量后血肌酐呈爬行升高；同等血肌酐水平下钙调磷酸酶抑制剂维持患者为对照组。纳入标准：钙调磷酸酶抑制剂肾毒性：97 Banff分类标准7，近曲小管上皮细胞出现空泡变性，小动脉基层结节状或局灶或环状蛋白沉积和间质局灶纤维化，呈条纹状分布；临床表现为血清肌酐呈进行性上升，部分受者出现毛发增多、齿龈增生和血压升高，撤除钙调磷酸酶抑制剂后血清肌酐下降。慢性移植肾肾病：依据肾小球硬化、间质纤维化、肾小管萎缩及小动脉内膜炎特征性表现进行综合评分；临床表现为血清肌酐缓慢、进行性升高，持续3个月以上，并排除其他原因引起的慢性移植肾功能减退8。排除标准：凡是西罗莫司转换治疗后，因病情需要而改变维持免疫抑制方案者，血胆固醇 6 mmol/L或三酰甘油 2 mmol/L，24 h尿蛋白 0.8 g，外周血白细胞 4.0 109 L-1、血小板计数 80109 L-1，血肌酐翻倍终点事件。药品：来源药品西罗莫司 环孢素 霉酚酸酯 泼尼松 他克莫司甲泼尼龙 (赛莫司)杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字H20051081(新赛斯平)杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字H10960122(赛可平)杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字H20052083浙江仙琚制药有限公司，批准文号：国药准字H33021207杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字H20084514Pfizer Manufacturing Belgium NV,进口药品注册证号：H20080285方法：基础免疫治疗方案：肾移植后早期应用免疫抑制剂方案为环孢素+霉酚酸酯+泼尼松18例，他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松35例，环孢素和他克莫司的血谷浓度根据肾移植后不同时间分别维持在100-200 g/L和4-10 g/L，应用霉酚酸酯剂量为1.0-1.5 g/d，分为2次；转换后均采用西罗莫司+霉酚酸酯+泼尼松方案。西罗莫司转换治疗方案：所有患者治疗方案都采用快速转换法，转换时间为肾移植后3个月至5年(2524)个月。具体转换方法：口服环孢素A或他克莫司后4 h，口服西罗莫司，第1日给予单次首剂负荷剂量4 mg，第2日给予维持剂量2.0 mg/d，顿服。在服用第1剂西罗莫司后的5-7 d检测第1次西罗莫司谷浓度，两组西罗莫司转换治疗的血药浓度维持在(62) g/L(微粒子酶免疫测定法，美国雅培公司)。同时应用霉酚酸酯剂量不变或适当加量至1.5 g/d，激素剂量不变。钙调磷酸酶抑制剂维持组治疗方案：环孢素治疗9例，肾移植后不同时间维持谷浓度100-200 g/L，他克莫司治疗19例，术后不同时间维持谷浓度3-8 g/L，霉酚酸酯剂量不变或适当加量至1.5 g/d，激素剂量不变。主要观察指标：动态观察不同血肌酐水平西罗莫司转换后3，6，12，24和36个月患者血肌酐变化、以及肺部感染、急性排斥反应、移植肾丢失等不良事件发生情况，血肌酐翻倍为终点事件，监测蛋白尿、血常规、血脂、肝功能等指标。定期监测西罗莫司血清谷浓度。上述研究方案经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准实施并在药物转换前患者自愿签署知情同意书。统计学分析：所有数据应用SPSS 17.0统计软件进行分析，数据描述采用s表示。正态分布资料采用两样本独立t 检验，多组数据比较采用单因素方差分析，计数资料采用卡方检验，P 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05注：肾毒性患者、慢性移植肾肾病和钙调磷酸酶抑制剂维持者3组转换前各基线指标差异无显著性意义(P 0.05)。2.3 转换前后血肌酐比较 见表2。注：肾毒性患者和慢性移植肾肾病患者在随访第24，36个月血肌酐值较转换前明显降低。表2 血肌酐220 mol/L钙调磷酸酶抑制剂肾中毒和慢性移植肾肾病患者转换西罗莫司治疗前后血肌酐水平比较Table 2 Comparison of serum creatinine levels before and after treatment with sirolimus conversion in patients with calcineurin inhibitor nephrotoxicity and chronic allograft nephropathy under 220 mol/L serum creatinine (s, mol/L)时间肾毒性组(n=16)慢性移植肾肾病组(n=12)钙调磷酸酶抑制剂维持组(n=15)转换前 转换后 3个月 6个月12个月24个月 36个月 1722616525168321704015935 16334 17623 17226 1703317141 1623816940 1792118629 20134 22135 2463726940患者血肌酐220 mol/L：各组转换前血肌酐值差www.CRTER.org王志刚，等. 西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病异无显著性意义(P 0.05)；肾毒性患者和慢性移植肾肾病患者在随访第24，36个月血肌酐值较转换前明显降低(P 0.05)；钙调磷酸酶抑制剂维持组血肌酐缓慢爬行升高，高于西罗莫司转换组，差异有显著性意义(P 220 mol/L：各组转换前血肌酐值差异无显著性意义(P 0.05)；肾毒性组血肌酐由转换前至转换后显著下降；慢性移植肾肾病患者、钙调磷酸酶抑制剂维持组由转换前至转换后显著升高；3组在随访的6，12，24，36个月血肌酐值与转换前比较差异有显著性意义(P 0.05)；见表3。表3 血肌酐 220 mol/L钙调磷酸酶抑制剂肾中毒和慢性移植肾肾病患者转换西罗莫司治疗前后血肌酐水平比较Table 3 Comparison of serum creatinine levels before and after treatment with sirolimus conversion in patients with calcineurin inhibitor nephrotoxicity and chronic allograft nephropathy under 220 mol/L serum creatinine (s, mol/L)注：肾毒性组转换后血肌酐显著下降，慢性移植肾肾病组和钙调磷酸酶抑制剂维持组转换后血肌酐显著升高。时间肾毒性组(n=16)慢性移植肾肾病组(n=12)钙调磷酸酶抑制剂维持组(n=15)转换前 转换后 3个月 6个月12个月24个月 36个月 251522364620833 1864216936 16849 24954 2655628059 3086534369 38975 2554726953 28955318613587340279 2.4 转换前后蛋白尿情况 血肌酐220 mol/L患者：肾毒性组和慢性移植肾肾病组转换前尿常规白蛋白为“+”，1例，转换后转阴，新增尿白蛋白“+”，1例，在慢性移植肾肾病组，加用雷公藤苷后转阴9。血肌酐 220 mol/L患者：肾毒性组和慢性移植肾肾病组转换前尿常规白蛋白为“+”，2例，转换后均未转阴，新增尿白蛋白“+”，3例，钙调磷酸酶抑制剂肾中毒组1例，慢性移植肾肾病组4例。4组共6例(11.3%)，调整降压药为血管紧张素转换酶抑制剂和(或)血管紧张素受体拮抗剂加用雷公藤苷后2例转阴。2.5 转换后高脂血症 转换西罗莫司后1年内高脂血症发生率为45.3%(24/53)，其中高胆固醇、三酰甘油血症和混合型高脂血症发生率分别为39.6%(21/53)、30.2%(16/53)、13.2%(7/53)。40例高密度脂蛋白胆固醇、48例低密度脂蛋白胆固醇升高达到或超过正常上线值，发生率分别为：75.5%、58.5%；西罗莫司浓度与胆固醇、三酰甘油的相关系数分别为0.391(P 0.001)、0.336(P 0.01)。西罗莫司引起高脂血症变化具有一定规律性：转换西罗莫司后1个月除三酰甘油、载脂蛋白(载脂蛋白A/载脂蛋白B)外余血脂指标明显上升变化趋势相似，三四个月达到最高峰，五六个月开始回落，但仍高于转换前水平；转换后1个月、三四个月、五六个月3组血脂水平差异有显著性意义(P 0.05)。三酰甘油呈缓慢上升趋势，转换后五六个月达到最高峰，转换1，3，6，12个月后各时间点与转换前差异有显著性意义(P 0.05)。载脂蛋白A/载脂蛋白B转换后1个月高于余时间点(P 0.05)，余时间点差异无显著性意义。通过检测西罗莫司浓度基础上适当减少西罗莫司的剂量，同时按照“高脂血症健康教育”中提出的改善生活方式和饮食治疗要求进行日常生活管理；达到高脂血症治疗标准的使用他汀类和(或)贝特类降脂药物后血脂水平均降至正常或稍高于正常10。转换24，36个月患者除高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A、载脂蛋白B水平较转换前升高外(P 0.05)，详见表4，5。表4 肾移植后53例转换西罗莫司治疗前后各随访时间点各项血脂指标的变化Table 4 Changes in each blood lipid index at each follow-up time point before and after sirolimus conversion in 53 patients after renal transplantation (s) 时间胆固醇(mmol/L)三酰甘油(mmol/L)高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)转换前转换后1个月3个月6个月12个月24个月36个月4.311.22 4.491.29 6.791.54 7.351.79 5.691.35 4.551.24 4.001.11 1.010.471.190.39 2.111.88 2.911.98 1.500.98 1.040.58 1.170.39 1.260.401.270.44 2.530.56 2.060.52 1.590.60 1.660.43 2.060.54 2.470.932.360.86 3.441.07 3.791.20 3.790.71 2.490.90 2.250.63时间载脂蛋白A(g/L)载脂蛋白B(g/L)载脂蛋白A/载脂蛋白B转换前转换后1个月3个月6个月12个月24个月36个月1.130.33 0.920.28 1.820.31 1.890.44 1.600.33 1.900.47 1.810.44 0.730.27 0.820.19 1.150.40 1.300.37 1.110.32 1.310.36 1.160.42 1.600.531.230.36 2.131.33 1.570.55 1.510.51 1.590.51 1.540.41 注：转换24，36个月患者除高密度脂蛋白胆固醇 、载脂蛋白A、载脂蛋白B水平较转换前升高外(P 0.05)，余血脂水平与转换前差异无显著性意义。9171ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH表5 肾移植后53例转换西罗莫司治疗随访时间点西罗莫司剂量与谷浓度Table 5 Sirolimus dose and trough concentration at various follow-up time points in 53 patients undergoing renal transplantation after sirolimus conversion时间 剂量(mg/d)浓度 (g/L)1个月3个月 6个月12个月24个月 36个月 2.000.102.040.13 1.970.19 1.660.341.520.301.460.25 4.396.842.766.122.34 4.991.265.571.40 注：依据患者各项血脂指标动态变化给予调整西罗莫司剂量后各随访时间点西罗莫司浓度。维持组1年内高脂血症发生率为14.3%(4/28)，明显低于西罗莫司转换组，差异有显著性意义(P 220 mol/L肾毒性组，随访36个月末穿刺活检各2例，病理表现部分肾小管萎缩、空泡样变和间质轻度增生、纤维化、肾小球硬化，硬化率 220 mol/L钙调磷酸酶抑制剂维持组穿刺活检各1例，主要表现为部分肾小动脉管壁增厚透明样变性、管腔变窄、肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化，符合B、T淋巴细胞介导的慢性排除反应和级慢性移植肾肾病改变，肾小球硬化率50%。与转换前比较移植肾病理分级增高，未逆转钙调磷酸酶抑制剂造成的移植肾毒性损伤。见图3-5。注：肾小球硬化率30%，与转换前比较钙调磷酸酶抑制剂造成的移植肾毒性损伤未明显进展。图1 肾移植后血肌酐220 mol/L慢性移植肾肾病理结果(苏木精-伊红染色，400)Figure 1 Pathological findings in patients with chronic allograft nephropathy after renal transplantation under serum creatinine 220 mol/L (Hematoxylin-eosin staining, 400)注：肾小球硬化率30%，与转换前比较钙调磷酸酶抑制剂造成的移植肾毒性损伤未明显进展。图2 肾移植后西罗莫司转换前血肌酐220 mol/L慢性移植肾肾病随访终点病理结果(苏木精-伊红染色，400)Figure 2 Pathological findings at end point of follow-up in patients with chronic allograft nephropathy after renal transplantation under serum creatinine 220 mol/L before conversion (Hematoxylin-eosin staining, 400)注：肾小球硬化率 220 mol/L转换西罗莫司前钙调磷酸酶抑制剂肾毒性病理结果(苏木精-伊红染色，400)Figure 3 Pathological findings of calcineurin inhibitor nephrotoxicity after renal transplantation under serum creatinine 220 mol/L before sirolimus conversion (Hematoxylin-eosin staining, 400)www.CRTER.org王志刚，等. 西罗莫司替代钙调磷酸酶抑制剂治疗肾毒性和慢性移植肾肾病注：肾小球硬化率 50%，与转换前比较，移植肾病理分级增高，肾毒性损伤未逆转。图4 肾移植后转换前血肌酐 220 mol/L钙调磷酸酶抑制剂肾毒性随访终点病理结果(苏木精-伊红染色，400)Figure 4 Pathological findings of calcineurin inhibitor nephrotoxicity after renal transplantation under serum creatinine 220 mol/L before conversion at end point of follow-up (Hematoxylin-eosin staining, 400)图5 肾移植后西罗莫司转换前血肌酐 220 mol/L慢性移植肾肾病随访终点病理结果(苏木精-伊红染色，400)Figure 5 Pathological findings of chronic allograft nephropathy after renal transplantation under serum creatinine 220 mol/L before sirolimus conversion at end point of follow-up (Hematoxylin-eosin staining, 400)注：肾小球硬化率 50%，与转换前比较，移植肾病理分级增高，肾毒性损伤未逆转。3 讨论 Discussion影响肾移植患者和移植肾长期生存的很多因素都与免疫抑制剂应用有关，其中钙调磷酸酶抑制剂类药物的肾毒性以及其长期应用进展至慢性移植肾肾病仍是影响移植肾长期存活的重要因素11。钙调磷酸酶抑制剂的长期使用导致移植肾小动脉管壁增厚透明样变性、管腔变窄、肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化，最终进展为慢性移植肾肾病12，且是导致晚期移植肾功能丧失的主要原因之一，因此有学者提出，到了肾移植后晚期，钙调磷酸酶抑制剂慢性肾毒性的不良反应已超过了其预防排斥反应的临床意义13。对于因钙调磷酸酶抑制剂的慢性肾毒性导致的肾移植后患者慢性移植肾功能损害，目前在临床尚无有效的治疗方法。作者以前曾尝试在肾移植后大于2年受者大幅度降低环孢素或他克莫司的剂量而同时增加霉酚酸酯用量以治疗因钙调磷酸酶抑制剂肾毒性所引起的血肌酐缓慢升高，但发现部分患者因环孢素或他克莫司剂量过低而发生急性排斥反应或亚临床性排斥反应，或者因大剂量霉酚酸酯引起的骨髓抑制和胃肠道不良反应造成患者不能耐受。 目前在肾移植治疗策略中发现，西罗莫司无肾毒性免疫抑制作用强大并有可能消除钙调磷酸酶抑制剂毒性作用，而它抗增殖作用可以延迟移植肾间质和血管纤维化明显改善肾功能14。然而在临床应用转换西罗莫司治疗至今尚未提出明确标准。实验发现血肌酐220 mol/L的钙调磷酸酶抑制剂肾中毒和慢性移植肾肾病患者以及血肌酐 220 mol/L的钙调磷酸酶抑制剂肾中毒患者，钙调磷酸酶抑制剂转换西罗莫司治疗，随时间推移出现肾功能改