【医学课件大全】维a酸类在银屑病及重症角化性皮肤病的临床应用 (99p)

维A酸类在银屑病及重症角化 性皮肤病的临床应用,张锡宝 教授,上世纪20年代，人们从认识视黄醇（Retinol，维生素A）开始了解其对上皮细胞的增殖与分化的作用，人们开始对维A酸及其化合物的研究 Karrer（1921）测出了维生素A的结构式 1925年Wolbach发现了维生素A缺乏后的一系列皮肤黏膜的症状 1942年维生素A人工合成 1955年13-顺维甲酸被人工合成 1968年Roche公司研制维生素A，合成了以1500余种化合物统称为Retinoids 1972年Bollag等合成乙曲替酸和乙曲替脂两种化合（在中国上市应用约在80年底末，90年代初）,维A酸类药物的分类,根据目前的研究进展，将维A酸分为三代 第一代维A甲酸： 代表 全反式维甲酸（维A酸） 13-顺维甲酸（异维A酸） 维胺脂 口服吸收差，临床效能低，以外用为主（维胺脂）,第二代维A酸类（单芳香族维A酸） 乙曲替脂（Ertetinate, Tigason） 乙曲替酸（Acitritine, Neotigation）1997年6月FDA核准由此替代Tigason 口服吸收好，疗效是第1代的10倍（效能）副作用也明显增大,第三代 - -芳香维A酸乙脂（Arotinoidethylester，Aroshen） 阿达帕林（Adapalene） 他扎罗汀（Tazarotene） 贝扎罗汀（Bexarotene）1999，FDA推荐用于CTCL,药代动力学,维胺脂口服吸收差，血浆半衰期约1小时 异维A酸口服吸收优于维胺脂，血浆半衰期约20小时，口服吸收后经过肝脏的第一关卡效应（first-pass）后再进行肝肠循环，血浆蛋白结合率为99%，其主要代谢物为4氧异维A酸（4-oxoisotretinoin）经尿类中排泄 终结治疗后，维胺脂的有效浓度可维持2天，异维A酸约为10天，建议在一个月内避孕,乙曲替酸，乙曲替脂,口服吸收好，尤其是与食物共服可增加2-5倍的吸收率，但吸收率有明显的个体差异 乙曲替脂的亲脂性是乙曲替酸的50倍，尤其在皮下脂肪内缓慢释放，因此其半衰期可达120-160天，而乙曲替酸约为2天 警示：停药后3年可以怀孕（美国）欧洲为2年,维A酸作用-1,调节KC的增殖与分化，调节KC的终末分化，抑制其增殖 抑制皮脂腺分泌，延长皮脂腺细胞成熟过程，降低皮脂腺中增殖细胞比例，减少皮脂细胞数目，抑制皮脂腺细胞合成功能 抗炎作用：抑制中性白细胞激起与趋化，抑制单核细胞功能，抑制活酶体释放，及皮肤中胶原酶与明胶酶的合成,维A酸作用-2,抑制色素的形成 抑制色素及色素细胞在KC中的转移过程 抑直酪胺酸酶的活性，减少黑色素的形成 免疫调节 抑制淋巴细胞增殖，增加皮肤中单细胞数量 辅助抗体形成,维A酸作用-3,抗肿瘤及增生作用 抑制鸟胺酸酸羟酶活性，减少聚胺的产生，抑制蛋白合成，发挥抗增生作用。 抑制肿瘤的转移及增殖过程，增加细胞的修复能力，发挥抗癌作用。,美国FDA核准用于治疗的疾病,银屑病： 浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑病 寻常痤疮： 囊肿、结节性痤疮，严重的复发性痤疮 皮肤T细胞淋巴瘤（Cutaneous T Cell Lymphoma, CTCL）,维A酸类在皮肤病临床中的应用,重度痤疮囊肿、结节性痤疮，严重的复发性痤疮 银屑病浓疱型银屑病、红皮病性银屑病、严重的斑块型银屑病 角层下脓疱病 角化异常性皮肤病 鱼鳞病 张锡宝 曾抗 温炬 等 角膜炎 鱼鳞病耳聋综合征一例国内首报 中华皮肤科杂志， 2004，37；387-89。 张锡宝 何玉清 罗权 阿维A治疗1例表皮松解角化过度型鱼鳞病， 中华皮肤科杂志， 2005，38：688。,毒副作用,1.致畸 心血管、面部发育、眼、听力、中枢神经、骨、肌肉、肛门、外阴等发育不全、流产、早产、死胎等 第一代：停药至少1个月方可妊娠 第二代：停药2年至3年方可妊娠（美国FDA3年，欧洲2年）,2.皮肤及黏膜,皮肤：干燥、搔痒、掌跖脱屑（Retinoid dermatitis）脆性增加；光敏、化脓性肉芽肿、跖掌针刺样疼痛 黏膜：唇炎、口干、咽干、鼻黏膜干燥、鼻出血、眼干、视力模糊、睑结膜炎、夜盲、畏光、青光眼； 胃肠道：恶心、腹泻、腹痛、食欲下降； 毛发：脆性增加、干燥、脱落、毛囊炎； 指甲：甲剥脱、甲沟炎、营养不良、脆性增加 王艳芳 陈晓滢 张锡宝 等 角膜炎 鱼鳞病耳聋综合征患者的护理 中华护理杂志。 2005，40：366-67。,2。皮肤及黏膜副作用,光敏性皮炎，由Tretinoin外用引起的报告； 口唇复发性疱疹，由Isotretinoin口服引起的报告； BirnerAM et al:Photosensitivity associated with fluouracil, prochlorperazine, and topical tretinoin; Pharmacotherapy,.2001, 21(2);258-60. Yazici AC, et al; Recurrent herpes labialis during isotretinoin therapy: is ther a role for photosensitivity, I Eur Dermatol Venereol 2006, 20(1), 93-95.,3.中枢神经系统,头痛、头晕、头胀、乏力、失眠、部分可能产生抑郁（极少自杀倾向），偶有颅内高压、假性脑瘤,4.代谢,甲状腺功能低下 糖尿病 高尿酸血症（痛风） 高钙血症,5.骨骼与肌肉系统（慢性毒性）,骨痛、肌痛、关节疼痛 骨刺、骨垢形成、脊柱前后韧带钙化（骨化） 外周肌腱、韧带钙化（骨化） 骨生长迟缓、骨垢闭合、骨质疏松,实验室检查异常,1.血脂异常 高甘油三脂：胰腺炎、发疹性黄瘤 胆固醇、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白上升 高密度脂蛋白下降 2.肝功异常（多为一过性） AST、ALT上升 碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶上升 胆红素上升、中毒性肝炎（少见）,3.血液系统异常,白细胞下降 粒细胞下降 血小板减少 血小板增多（罕见）,银屑病治疗机理,确切机理不清楚 可能机理： 调节表皮KC的分化 减少红斑、鳞屑及皮损的侵润及厚度 调节免疫功能，抑制皮损（表皮、真皮）的炎症反应 温炬，张锡宝，罗权。阿维A治疗前后对银屑病患者VEGF表达的影响，中华皮肤科杂志，2006，38，540-43。,临床应用,斑块型银屑病 初始剂量20-50mg/day（60-70kg）体重 视情况可加大剂量 一般起效时间为7-10天 与MTX相比更为安全，特别为外周血像无急性效应 当安全控制症状后，可减量至每日10-20mg或隔日20mg,临床应用,脓疱性银屑病 初始剂量20-50mg/day（60-70kg）体重 视情况可加大剂量 一般起效时间为10天 当安全控制症状后，可减量至每日10-20mg或隔日20mg 朱慧兰，罗权，张锡宝。阿维A治疗掌跖脓庖病68例，中华皮肤科杂志，2005，38，653。,临床应用,脓疱性银屑病 总例数：68 男31，女37 年龄17-63，平均：41。6 病期：1月-11年； 26例患者一年以上。,临床应用,脓疱性银屑病 用法： 0.5-0.75mg/kg/day Max:50mg/day Duriation of treatment: 4 weeks; Maintance:10mg/day; Duriation of maintance; 12 weeks,临床应用,脓疱性银屑病 Response: Cured:49/72%; Good response: 12/17.6%; Mild:6/8.8%; Fair: 1/1.5%,临床应用,脓疱性银屑病 Side effects; Dry skin;6/8.8%; Prutius:3/4.4%.Serology, renal,liver function were in normal range.,临床应用注意事项,禁酒 或用Isotretinoin替代（t1/2=10-20hs）初始剂量1-1.5mg/kg/day，可以与中效类固醇软膏外用，每日2次，有显著效果（尤其对PPP） 严格避孕,维A酸类在皮肤病临床中的应用,1.日光性皮肤病 日光性毛囊炎 日光性角化症 盘状红斑狼疮 系统性红斑狼疮 色素性干皮病,2.肿瘤,基底细胞癌 Bowens病 病毒疣（生殖器、寻常疣、疣状表皮发育不良） 样肉芽肿（MF） Kaposiss肉瘤 鳞状细胞癌 郎汉氏细胞组织细胞增生症（LCH） 皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）,3.苔癣类皮肤病,淀粉样苔癣 光泽苔癣 扁平苔癣 硬化性萎缩性苔癣,4.大疱性皮肤病,残毁性表皮溶解性大疱病 大疱性表皮松懈症 慢性家族性良性天疱疮（Hailey-Hailey disease） IgA落叶型天疱疮,角化异常性皮肤病,乳头过度角化症 毛周角化症 汗孔角化症 砷中毒（角化症） 进行性对称性红斑角化症 可变性红斑角化症（EKV） 张锡宝 罗权 阿维A治疗儿童角化性疾病研究现状 国际皮肤性病学杂志， 2006，32；136-38。,其它-1,环状肉芽肿 单纯疱疹 疱疹样脓疱疮 痣样基底细胞癌综合症 掌跖脓疱疮 连续性肢端皮炎 面部脓疱病,其它-2,Reiters综合症 酒渣 结节病 硬皮症 硬化性黏液肿 皮脂腺肥大症 脂溢性皮炎 脂溢性脱发,其它-3,粉刺样痣 大汗腺炎 阴部的硬化性萎缩性苔疣 阿氟它溃疡,Off-label Dermatological Uses,Rosacea Hidradenitis Suppurativa and Dissecting Cellulitis of the Scalp Dariers Disease Pityriasis Rubra Pilaris Ichthyosiform Dermatoses Chemoprevention of Malignancy Lupus Erythematosus Lichen Planus Stephen E et al eds, Comprehensive Dermatologic Drug Therapy, 2ed. Saunders Co , USA 2007,275-300.,重症角化性皮肤病,、 治疗情况，疗效，副作用 等相关情况评价,表1 15例儿童患者治疗及随访情况,表1 15例儿童患者治疗及随访情况,表2 阿维A治疗成人重症角化性皮肤病随访情况,表4 乙曲替酸治疗儿童遗传角化性皮肤病的剂量情况,系统副作用观察,系统副作用观察,副作用 Lacour et al (n=28) 张锡宝等(n=23) X 2 P 唇炎 93% 65.2% 4.492 0.034 口干 7% 30.4% 3.247 0.072 皮肤脆性增加 32% 34.8% 0.040 0.842 脱发 11% 13.0% 0.035 0.930 头疼 7% 4.3% 0.035 0.930 食欲下降 0 8.7% 0.752 0.386 皮肤瘙痒 43% 39.1% 0.072 0.788 听力障碍 0 4.3% 1.242 0.265 肝酶变化 14% 8.7% 0.032 0.927 血脂变化 4% 0 0.838 0.360 Lacour M et al; An appraisal of acitretin therapy in childred with inherited disorders of keratinization, Br J Dermatol, 1996,1023-29. 张锡宝 何玉清 蔡艳霞 罗权 王艳芳 1徐哓 阿维A治疗儿童及青少年重症遗传性角化性疾病的临床研究 中华皮肤科杂志 2006 （待排）。,疗效的评价,根