【医学精品课件】儿童甲型h1n1流感

山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,儿童甲型H1N1流感,齐鲁医院儿童医疗中心 杨杰,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,病原学,属正粘病毒科，为单股负链RNA病毒 根据核蛋白(NP)和基质蛋白(MP)不同 流感病毒分3型:甲(A), 乙(B), 丙(C)型 表面有血凝素(H)和神经氨酸酶(N)2种蛋白 甲型流感病毒H有16个亚型，N有9个亚型 据此划分甲型流感病毒亚型 流感病毒不断发生抗原漂移与病毒转换 由此发生抗原性、传播性、致病性的变化 新型流感病毒产生的可能性,电镜下,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,流感病毒的结构,血凝素 (H) 神经氨酸酶 (N),80 to 120 nm,核蛋白 (NP) 基质蛋白 (MP),山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,甲型H1N1流感的流行病学特点,传染源 病人为主要传染源 虽然猪体内已发现该病毒，但目前尚无证据表明动物为传染源 传播途径 主要通过飞沫或气溶胶经呼吸道传播 也可通过口腔、鼻腔、眼睛等处黏膜直接或间接接触传播 接触患者的呼吸道分泌物、体液和被病毒污染的物品亦可传染 易感人群 人群普遍易感,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,手传播！,美国弗尼吉亚州立大学的教授曾经做过三种可能传播感冒的实验：把一个感冒病毒的供体与受体置于同一室内72小时，并在二者之间放置一个栅栏，防止相互间手与手的接触，以观察小颗粒气雾的传播情况；将感冒供体与几个受体围坐在一张小桌上，让供体咳嗽、打喷嚏和谈话时的呼吸道分泌物喷洒到受体上，以观察大颗粒气雾的传播情况；将感冒供体呼吸道分泌物污染自己的手，然后接触受体的手，再让受体用自己已经污染了的手接触鼻子和眼睛，以观察其直接接触传播的情况。 实验结果是：10名小颗粒气雾的受体中没有一例患感冒；12名大颗粒气雾的受体中仅有1人患感冒；而15名用手直接接触的受体中，竟有11人患感冒。 由此可以推测：直接接触是感冒病原传播的一种重要途径。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,易感人群,其发生和发展，不但取决于病毒或病菌的侵入，而且与身体的防御能力密切相关。免疫功能缺陷、营养缺乏病、原有呼吸道疾患(包括哮喘)如支气管肺发育不良、不动纤毛综合征、胃食道返流病伴反复吸入的患儿以及小婴儿和病程7d的患儿，细菌病原的可能性大大增加。在气候多变的季节如春季、秋冬之交，因多数人呼吸道适应、防御能力下降，而容易造成流行。 高峰期尚未到来？,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,小儿呼吸道免疫特点,小儿呼吸功能储备能力低,易发生呼吸衰竭 非异性免疫功能： 咳嗽反射差 气道平滑肌收缩功能差 清除力差 纤毛运动功能差 肺泡巨噬细胞功能不足 补体数量及活性不足 特异性免疫功能：婴幼儿SIgA、IgA、IgG及IgG亚类含量低,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,病毒的致病机制,直接损害靶细胞 杀细胞效应：病毒在细胞内增殖引起细胞溶解 改变宿主细胞膜：引起感染细胞与未感染细胞的融合，从而利于病毒扩散；病毒抗原可在其寄生宿主细胞膜上表达 细胞转化：病毒DNA或其片段整合入宿主细胞，改变其遗传性状，使细胞发生恶性变 病毒抗原的改变：抗原漂移及抗原转换。抗原转换可使机体已建立起的免疫对变异病毒株无效 抗病毒免疫反应导致的宿主细胞损伤 体液免疫介导的损伤：补体，吞噬细胞参与的溶细胞作用及抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ ADCC）作用；循环免疫复合物介导的损伤 细胞免疫的损伤作用： 杀伤细胞（CTL）的直接细胞毒作用及CD4细胞介导的组织损伤抗病毒感染的免疫机制,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,抗病毒的体液免疫 中和抗体的作用：粘膜中和抗SIgA；循环中和抗体：IgG和IgM抗体可阻止病毒吸附和穿入易感细胞, 减少有感染性的病毒颗粒 促进病毒被吞噬或裂解：具囊膜的病毒可被抗体加补体所裂解, 或调理吞噬；作用于感染细胞表面的新抗原，导致病毒感染细胞的裂解 抗病毒的细胞免疫 自然杀伤细胞（NK）细胞是出现最早的可杀伤病毒的细胞。细胞毒性T淋巴细胞（CTL）出现于感染早期,。但迟于NK细胞。CTL杀伤病毒感染细胞, 对病毒无直接作用 CD4阳性细胞释放多种细胞因子, 如IL-2, IFN-等。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,在诊断甲型H1N1流感时需关注的要点,潜伏期一般为1-7天，多为1-3天 临床表现 流感样症状 发热(腋温37.5) 上呼吸道症状：流涕、鼻塞、咽痛、咳嗽 头痛、肌痛、乏力 呕吐和(或)腹泻 重症时 发生肺炎等并发症 少数病例病情进展迅速，出现呼吸衰竭、多脏器功能不全或衰竭 患者原有的基础疾病亦可加重,卫生部，2009年5月8日，甲型H1N1流感诊疗方案(2009年试行版第一版),山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,实验室检查,外周血象检查：白细胞总数一般不高或降低。 血生化检查：部分病例出现低钾血症，少数病例肌酸激酶、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶升高。 病原学检查： 病毒核酸检测：以RT-PCR（最好采用real-time RT-PCR）法检测呼吸道标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物、痰）中的甲型H1N1流感病毒核酸，结果可呈阳性。 病毒分离：呼吸道标本中可分离出甲型H1N1流感病毒。 血清抗体检查：动态检测双份血清甲型H1N1流感病毒特异性抗体水平呈4倍或4倍以上升高。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,重症与危重病例,出现以下情况之一者为重症病例： 持续高热3天； 剧烈咳嗽，咳脓痰、血痰，或胸痛； 呼吸频率快，呼吸困难，口唇紫绀； 神志改变：反应迟钝、嗜睡、躁动、惊厥等； 严重呕吐、腹泻，出现脱水表现； 影像学检查有肺炎征象； 肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）等心肌酶水平迅速增高； 原有基础疾病明显加重。 出现以下情况之一者为危重病例： 呼吸衰竭； 感染中毒性休克； 多脏器功能不全； 出现其他需进行监护治疗的严重临床情况。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,发生重症疾病的危险因素,WHO专家已确定3类人群中出现甲型11流感重症病例和死亡病例的风险最高： 孕妇（特别是怀孕7至9个月者） 2岁以下婴幼儿【注：据报道目前发病率最多在04岁】 慢性肺病（包括哮喘）患者,早产儿、未成熟儿、原有心肺疾病和免疫功能缺陷病是严重病例的高危因素,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,小儿重症肺炎,由于小儿急症尤其是重症肺炎起病快、来势猛、并发症多、常累及全身、典型表现常被掩盖或被忽略等，因抢救时间仓促易致诊治不当，导致病情进展恶化，甚至死亡。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,小儿重症肺炎的识别,根据儿童急性呼吸道感染防治规划强调呼吸加快是肺炎的主要表现，呼吸急促即可诊断肺炎【2个月呼吸60次，212月呼吸50次，15岁呼吸40次】，新生儿常伴口吐白沫状物。重症肺炎时有激惹、嗜睡、拒食、下胸壁凹陷和紫绀。 线胸片是判断肺炎的客观证据，对细菌性、病毒性或支原体肺炎有一定提示作用，也能帮助排除肺结核、肺囊肿、支气管异物等导致呼吸急促的疾病。 气道分泌物培养可协助肺炎的病因鉴定、明确导致肺炎的病原，可采取气管内吸引、纤维支气管镜或肺穿刺获取标本，但方法复杂、操作难度大，口鼻咽部分泌物培养价值有限，需临床合理选择。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,X线胸片,大叶性肺炎:大叶性肺炎常见致病菌为肺炎双球菌和肺炎链球菌,金葡菌并不常见。,右上肺大叶性肺炎可见大片密度增高影，密度均匀，在达到叶间裂处边界清楚，未达到叶间裂处边界模糊，水平叶间裂位置无改变,儿童肺炎以病原、病因则可分成细菌性肺炎、病毒性肺炎、支原体肺炎、霉菌性肺炎、寄生虫性肺炎和过敏性肺炎等。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,X线胸片,小叶性肺炎:小叶性肺炎也称支气管肺炎,常见致病菌为金葡菌、肺炎双球菌和链球菌等,也可为各种病毒或霉菌。,小叶性肺炎胸片可见两肺内中带多发小斑片状密度增深影，边缘模糊,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,X线胸片,间质性肺炎:间质性肺炎病原体为细菌、各种病毒或霉菌等,急性间质性肺炎的致病原常为病毒。,间质性肺炎：可见两肺纹理增多、紊乱，见网状条索状改变，肺门影较大,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,病毒性肺炎的X线表现,病毒性肺炎在X 线胸片上可呈两肺肺纹理增粗、模糊,两肺内中带多发小斑片状密度增深影等小叶性肺炎表现，与细菌性小叶性肺炎在形态上不能区别。胸片上也可呈双侧性肺纹理增多、紊乱，可见网状小结节状密度增深影、肺门影增大、弥漫性肺气肿等间质性肺炎改变。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,重症肺炎的评估,重症肺炎的主要和常见并发症为心衰、呼衰和中毒性脑病。保持气道通畅和有效氧疗纠正缺氧是抗心衰和呼衰的基础。中毒性脑病近些年来已在减少，与血管活性药物有效应用及早期干预脑损伤等因素有关。随着血气分析技术和机械通气的应用，及时诊断呼吸衰竭和把握气管插管时机，提高了抢救成功率。但需进一步早期认识。 少见并发症，如微循环障碍甚至低血压休克、内分泌障碍(ADH分泌异常综合征)、机体内环境紊乱。少数并发脓胸、脓气胸、肺脓肿、心包炎、凝血障碍、胃肠功能障碍等。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,病原体,肺炎,肺血增多,支气管粘膜 充血、水肿、渗出,肺组织 充血、水肿、渗出,通气障碍,换气障碍,二氧化碳储留,缺氧,呼吸衰竭,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,病理生理,肺的通气和换气功能障碍，必然引起低氧血症和CO2潴留，同时合并严重的毒血症将导致如下结果： 循环系统：病原体和毒素可致中毒性心肌炎；缺氧肺小A收缩肺A高压右心负荷；诱发心衰，甚至微循环障碍、休克和DIC,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,肺动脉痉挛,肺循环阻力增加,右心负荷增加,心肌缺氧,心肌收缩力下降,心力衰竭,病原毒素,心肌水肿，功能下降,缺氧,酸中毒,心 力 衰 竭 病 理 生 理 改 变,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,病理生理,CNS：缺氧和CO2潴留脑血管舒缩功能失调、脑血管扩张、血管通透性血管源性脑水肿；同时脑血流缓慢，脑组织缺血缺氧和毒素Na-K-ATP酶活性细胞中毒性脑水肿，因此引起弥漫性脑水肿,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,重 症 肺 炎 脑 功 能 障 碍,脑缺氧,毒素,CO2潴留,脑细胞水肿,脑血管扩张 渗透性增加,神经元兴 奋性改变,颅内压增高,意识改变,惊厥,脑功能衰竭,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,病理生理,消化系统：缺氧和毒血症胃肠功能紊乱厌食、呕吐、腹泻、便血、肝功能损害，甚至中毒性肠麻痹腹胀,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,缺氧,酸中毒,感染,肠道功 能障碍,肠壁血管 通透性增加,肠坏死,肠穿孔,休克、DIC,肠蠕动加快,肠蠕动消失,电解质酸碱失衡,呕血、便血,腹胀,腹泻、呕吐,重 症 肺 炎 肠 道 功 能 障 碍,中毒性 肠麻痹,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,病理生理,体液紊乱：呼吸性、代谢性或混合性酸中毒；低Na、高K等 呼吸系统：呼吸加深加快，发绀、鼻扇、三凹征等，甚至出现呼吸衰竭（PaO250mmHg, PaCO250mmHg）,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,小儿肺炎合并呼吸衰竭的诊断,一、呼吸系统症状： 1.严重呼吸困难: 出现呼吸节律不规则，双吸气、下颌呼吸甚至呼吸暂停。 2.持续中央性紫绀，一般吸氧不能缓解 二、血气分析： PaO2 50 mmHg (6.7KPa),山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,婴幼儿重症肺炎的概念,目前认为生后1个月3岁的小儿，因各种病原体或其他原因除引起肺部炎症外，同时还因低氧血症和或高碳酸血症以及病毒血症和细菌毒素作用累及其他器官/或系统并产生相应症状则称为婴幼儿重症肺炎。 在诊断肺炎时（除病原学诊断外）通常诊断为支气管肺炎，轻症（普通型）或支气管肺炎重症，再进一步写明并发心衰、呼衰、中毒性脑病、微循环障碍、休克、DIC、ARDS、多脏器功能衰竭，其目的提示医生根据这些诊断及时给予相应治疗。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,重症肺炎的表现,循环系统：可发生心肌炎（面色苍白、心音低钝、严重者可闻及奔马律），注意与心衰鉴别。 神经系统：发生脑水肿时出现烦躁或嗜睡、意识障碍、惊厥、前囟隆起、球结膜水肿、瞳孔对光反射迟钝或消失，呼吸节律不整或停止。 消化系统：食欲减退，呕吐和腹泻，发生中毒性肠麻痹时出现腹胀、肠鸣音消失。 DIC：表现为血压下降，四肢凉，脉速而弱，皮肤、黏膜及胃肠道出血。 抗利尿激素异常分泌综合征：表现为全身浮肿，血钠130mmol/L，血渗透压270mOsm/L，尿钠20mmol/L。血清抗利尿激素（ADH）分泌增加。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,重症肺炎脑病临床表现,1.意识障碍：躁动，嗜睡，昏迷 2.惊厥：强直性，阵挛性 3.颅内压增高：头痛，囟门突出, 瞳孔改变，球结膜水肿，呼吸改变, 血压升高，肌张力增高,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,应激反应在重症肺炎发生发展中的影响,应激反应是机体受到有害刺激后出现的交感神经肾上腺髓质和下丘脑垂体肾上腺皮质兴奋的一种非特异性全身反应。许多危重病的发展和病情恶化过程中，一方面机体受到致病因素的影响；另一方面同时也受到机体遭受刺激后的应激反应，导致机体微循环障碍、组织损伤和器官功能衰竭，引起机体内环境的平衡失调，加重原发疾病病情的发展。重症肺炎时可并发应激性溃疡和应激性高血糖。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,重症肺炎的发展与全身炎症反应,目前认为，严重的感染、缺氧和炎症均可导致机体释放大量细胞因子和炎症介质，形成全身炎症反应综合征(SIRS)，其临床特征表现为机体高代谢状态、高动力循环和失控性炎症介质释放，如肿瘤坏死因子、白介素、血小板活化因子等，引起机体一系列变化而损伤组织，导致MODS和MOF。在重症肺炎时存在多种导致SIRS的诱因，故阻断炎症反应是有效防止重症肺炎并发多器官功能障得的重要手段。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,重症肺炎到ARDS,进展到ARDS包括多小叶肺泡不透明影 2-5天典型的流感后，是快速进行性发展进展的呼吸困难和低氧血症 排痰性咳嗽：稀薄，血性，少量细胞 低氧血症进展到呼吸衰竭，气管插管，机械通气，经常仅在住院1天后出现,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,儿童住院标准,优先收治重症与危重病例入院。对危重病例，根据当地医疗设施条件，及时转入具备防控条件的重症医学科（ICU）治疗。 不具备重症与危重病例救治条件的医疗机构，在保证医疗安全的前提下，要及时将病例转运到具备条件的医院；病情不适宜转诊时，当地卫生行政部门或者上级卫生行政部门要组织专家就地进行积极救治。 高危人群感染甲型H1N1流感较易成为重症病例，宜安排住院诊治。如实施居家隔离治疗，应密切监测病情，一旦出现病情恶化须及时安排住院诊治。 轻症病例可安排居家隔离观察与治疗。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,抗病毒药物,抗病毒药物的基本要求是： 特异性抑制病毒的复制； 激活免疫系统清除被病毒感染的细胞； 防止病毒基因组整合到细胞染色体中 其中抗DNA病毒的药物有阿糖胞苷、阿糖腺苷、阿昔洛韦、更昔洛韦等；抗RNA病毒的药物有甲红硫脲、金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦、奥塞米韦、帕拉米韦等；广谱抗RNA、DNA病毒的药物有利巴韦林。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,按照抗病毒药物对酶的抑制作用 抗病毒药物可分为,抗甲流感病毒表面M2受体蛋白的药物：金刚烷胺、金刚乙胺； 抗神经氨酸酶的药物：扎那米韦、奥塞米韦【oseltamivir】 、帕拉米韦； 抗单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶的药物：利巴韦林； 抗病毒DNA多聚酶的药物：阿昔洛韦、更昔洛韦等； 抗HIV逆转录酶的药物：拉米夫定、德拉维丁等； 抗HIV蛋白酶的药物：利托那韦、安普那韦、洛吡那韦等； 抗唾液酸酶的药物：BCXl812、pleconaril(virophanna)； 抗解旋酶-引物酶复合体的药物有BAY57-1293、BILS 197 BS,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,常用抗病毒药物的抗病毒谱,利巴韦林：属单磷酸次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制药，能阻碍病毒核酸的合成，是广谱抗病毒药物，对DNA和RNA病毒均有效，如呼吸道合胞病毒(RSV)、副流感病毒、单纯疱疹病毒等。 阿昔洛韦：在体内转化为三磷酸化合物，干扰病毒DNA聚合酶，抑制病毒DNA复制，对疱疹类DNA病毒(单纯疱疹病毒I、型，水痘-带状疱疹病毒，CMV)有效。 更昔洛韦：与阿昔洛韦机制相似，但其三磷酸化合物在CMV感染细胞内的浓度比非感染细胞高10倍，在感染细胞内的浓度也比阿昔洛韦高10倍，对单纯疱疹病毒型和CMV的作用强于阿昔洛韦，因其半衰期比阿昔洛韦长，不需一天多次用药。 金刚烷胺、金刚乙胺：仅对甲型流感病毒有抑制作用。 扎那米韦、奥塞米韦、帕拉米韦：能抗神经氨酸酶，对甲、乙两型流感病毒有效。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,抗病毒治疗,应及早应用抗病毒药物。儿科更应强调早期治疗，疾病早期病情较轻，机体调节能较强，并发症少，及时治疗能取得很好的疗效。 初步药敏试验提示，此甲型H1N1流感病毒对奥司他韦（oseltamivir）和扎那米韦（zanamivir）敏感，奥司他韦应尽可能在发热48小时内使用（36小时内最佳），疗程为5天。金刚烷胺和金刚乙胺用于治疗甲型流感，它能干扰病毒M2蛋白跨膜区的功能而阻止病毒穿入细胞和脱去衣壳。但易产生耐药性。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,奥司他韦,奥司他韦的成人用量为75mg bid 1岁及以上年龄的儿童患者应根据体重给药： 体重不足15kg者，予30mg bid； 体重15-23kg者，45mg bid； 体重23-40kg者，60mg bid； 体重大于40kg者，75mg bid。 对于吞咽胶囊有困难的儿童，可选用奥司他韦混悬液。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,其他治疗,如出现低氧血症或呼吸衰竭的情况，应及时给予相应的治疗措施，包括吸氧、无创机械通气或有创机械通气等。 出现其他脏器功能损害时，给予相应支持治疗。 对病情严重者（如出现感染中毒性休克合并急性呼吸窘迫综合征），可考虑给予小剂量糖皮质激素治疗。不推荐使用大剂量糖皮质激素。 合并细菌感染时，给予相应抗菌药物治疗。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,整体治疗,治疗疾病除主要治疗外（大部分情况下为药物治疗），尚应从机体的整体功能考虑治疗的其他方面，如重症细菌性肺炎患儿，应用敏感抗生素的同时必需注意保持呼吸道通畅的各个方面（保持室内的温度、湿度、供给充足的水分、超声雾化吸入治疗、有效的祛痰药物、及时抽吸痰液等）以及患儿热量摄入情况和并发症的处理等环节，否则不能取得理想的治疗效果。,山东大学齐鲁医院儿童医疗中心,血气监测,重症肺炎的重要病理生理