课件：重症院内获得性肺炎和抗生素选择.ppt

重症院内获得性肺炎 和抗生素选择,浙江大学医学院附属第二医院ICU 崔巍,院内获得性肺炎 流行病学,占所有院内感染15-20% 机械通气病人发生率明显增高 （危险性增高21倍） 发生250,000-300,000例次/年 死亡20,000-30,000例/年 （占医院内死亡总数15%） 住院天数延长1-2周 增加医疗费用12-20亿美元/年,院内获得性肺炎 微生物学,55-85%由G-菌引起 绿脓杆菌、肠杆菌属、不动杆菌 20-30%由G+菌引起 金葡菌 40-60%患者存在多重病原菌感染 ICU病房接受机械通气治疗患者 绿脓杆菌和不动杆菌多见，30-50%，且多重耐药,院内获得性肺炎 发生时间,早发型 入院4天之内发生 耐药性少见 流感嗜血杆菌 肺炎链球菌 MRSA,迟发型 入院4天后发生 耐药性强 绿脓杆菌 肠杆菌 不动杆菌,危险因素 不可控制,病人相关 -营养低下，低蛋白血症 -高龄 -ARDS，慢性肺疾患 -气道保护能力下降 -昏迷，烧伤，创伤 -严重合并症 -免疫状态低下 肿瘤、糖尿病,治疗相关 -输血4u -颅内压监测 -MV2d，PEEP -重新插管 -曾使用抗生素治疗 -机械通气时间长 -ICU入住时间长 -外科手术 -免疫抑制剂治疗,危险因素 不可控制,病人相关 -营养低下，低蛋白血症 -高龄 -ARDS，慢性肺疾患 -气道保护能力下降 -昏迷，烧伤，创伤 -严重合并症 -免疫状态低下 肿瘤、糖尿病,治疗相关 -输血4u -颅内压监测 -MV2d，PEEP -重新插管 -曾使用抗生素治疗 -机械通气时间长 -ICU入住时间长 -外科手术 -免疫抑制剂治疗,危险因素 可控制,病人相关 -胃内细菌定植，pH -大量误吸 -吸烟 -上呼吸道感染 -口咽部G-杆菌定植 -营养状态低下 营养方式 早期营养,治疗相关 -H2阻滞剂，制酸剂 -气管内插管 -动静脉置管 -肌松剂、镇静剂 -频繁更换管路、冷凝水 -鼻胃管 -仰卧位 -曾使用抗生素治疗 -胃肠外营养 -糖皮质激素,危险因素 可控制,病人相关 -胃内细菌定植，pH -大量误吸 -吸烟 -上呼吸道感染 -口咽部G-杆菌定植 -营养状态低下 营养方式 早期营养,治疗相关 -H2阻滞剂，制酸剂 -气管内插管 -动静脉置管 -肌松剂、镇静剂 -频繁更换管路、冷凝水 -鼻胃管 -仰卧位 -曾使用抗生素治疗 -胃肠外营养 -糖皮质激素,发病机制,交叉感染（手、手套）,器械消毒不严格,水或溶液受污染,口咽部细菌寄植,胃内细菌寄植,雾化吸入,返流误吸,气道吸入,肺部防御功能受损,菌血症,院内获得性肺炎 危险因素,口腔分泌物吸入 插管、解剖结构改变、神经肌肉疾病 咳嗽反射减弱 疼痛、无力、手术后 大量G-菌定植 曾经抗生素治疗、营养状态低下 雾化设备、呼吸治疗设备污染,院内获得性肺炎 危险因素（1）,长时间机械通气（48小时）,院内获得性肺炎 预防,喂食 避免返流和误吸 呼吸治疗设备 清洁、杀菌、消毒 宣教 术前病人 疼痛控制 使用镇痛剂以免呼吸功能和咳嗽反射受抑制,重症院内获得性肺炎 定义,院内获得性肺炎 严重程度分组,病情严重程度,轻-中度,重 度,危险因素,危险因素,无,有,无,有,任何时间,任何时间,任何时间,晚发型,早发型,第组,第组,第组,第组,第组,病情严重程度,一般状态较好，早发性发病(入院5天、机械通气4天)，无高危因素，生命体征稳定，器官功能无明显异常。,轻、中度,病情严重程度,意识障碍。 呼吸频率30次/min。 PaO260 mm Hg、PaO2/FiO2300，需行机械通气治疗。 血压90/60 mm Hg。 胸片显示双侧或多肺叶受累，或入院48 h内病变扩大50%。 少尿：尿量20 ml/h，或80 ml/4 h，或急性肾功能衰竭需要透析治疗。,重度,病情严重程度,晚发性发病(入院5天、机械通气4天)和存在高危因素者，即使不完全符合重症肺炎规定标准，亦视为重症。,第组,第组,第组,经验性治疗,轻、中症NP,*：不包括具有抗绿脓杆菌活性头孢菌素,经验性治疗,重症NP,院内获得性肺炎 经验性治疗,临床适应征危重病感染和严重感染 抗生素选择全面覆盖可能的病原体 依据原发病及本院耐药状况监测结果 选择针对G-杆菌 碳青霉烯类 抗假单胞菌头孢类与喹诺酮类或氨基甙类合用 涂片革兰染色涂片见G+菌应加用万古霉素 ICU中涂片发现G+球菌与培养金葡菌阳性率高度相关 MRSA比例高,院内获得性肺炎 经验性治疗,Leroy O, et al. Impact of adequacy of initial antimicrobial therapy on the prognosis of patients with ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med. 2003 Sept 12,抗生素初始治疗,死亡率（%）,VAP和机械通气时间的相关性,Fagon JY .Am Rev Respir Dis 1989;139(4):877-84,MV时间（天）,VAP发生率（%）,ARDS并发VAP死亡率更高,死亡率,院内获得性肺炎 经验性治疗,Mortality(%),经验性抗生素使用的原则,及时、足量、广谱/联合,抗生素覆盖不足是影响预后的独立危险因素,147例(29.9%)覆盖不足，病死率61.9%;覆盖足够组病死率28.4%；相对危险度(RR)2.18,95%CI 1.77-2.69;P0.001 多因素回归分析表明：覆盖不足是决定预后的独立危险因素。,美国圣路易斯华盛顿大学附属Barnes-Jewish医院1997-1999年492例血源感染被评价,Ibrahim EH, et al. Chest 2000,118:146,抗生素覆盖不足组病死率明显高于足够组,根据细菌培养和药敏结果评价抗生素覆盖足够与否。标本包括经气管吸引或咳痰，血或胸水、BAL或PSB，定量培养； 可供评价430例次，其中214例次更换抗生素，更换指征：未覆盖分离菌(62.1%)、治疗失败 (36.0%)、治程中出现细菌耐药(6.5%)、其他（11.7%）； 病死率：足够组16.2% Vs 不足组24.7% (p=0.04)。,西班牙：ICU内530例565次NP(91.9%接受MV),Alvarez L. et al. Intensive Care Med.1996,抗生素覆盖不足组病死率明显高于足够组,全部病例行BAL，49.2%细菌阳性。细菌培养阳性和阴性患者的病死率无差别，尽管阳性组大多数病人随后根据BAL培养结果调整治疗，给予了足够抗菌药物；病死率(71.4% v.s 69.6%, p=0.899); 治疗不足的原因大多与耐广谱头孢菌素GNB (ESBL etc.)和MRSA的存在有关； BAL阳性者其病原体与先期接受抗生素治疗与否无关(p0.05); 病死率：足够组37.5% v.s 不足组91.2% (p0.01)。,南美洲：内、外科ICU132例VAP,Luna et al. Chest.1996,最常见病原体和最初经验性治疗未覆盖比率 VRE (n=17, 100%) CoNS (n=96, 21.9%) MRSA (n=46, 32.6%) 念珠菌属 (n=41, 95.1%) 铜绿假单胞菌 (n=22, 10%) 结论：最初经验性治疗覆盖不足组与覆盖足够组比较，病死率明显增高。,如经验性初治方案覆盖不足，即使根据培养结果来变更不恰当的初治方案，其死亡风险仍比选用足够覆盖的初治方案有所增加,耐药菌感染是导致VAP病人死亡率高的重要因素,VAP的危险病原菌主要是高度耐药菌，包括： 铜绿假单胞菌 不动杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌等 铜绿假单胞菌和不动杆菌所致VAP的病死率可高达87%，而其他细菌所致VAP的病死率相对较低，为55% 革兰阳性菌中，MRSA或MSSA引起的VAP，病死率分别为86%和12%，MRSA所致VAP的死亡危险性比MSSA所致者高20.7倍,Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000; 165: 867903,VAP的常见病原菌,最常见的革兰阴性菌是铜绿假单胞菌，占25%左右 最常见的革兰阳性菌为葡萄球菌，占22%左右，其中多数为MRSA,Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000; 165: 867903,VAP病原菌分布,Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2000; 165: 867903,支气管镜检技术检出的VAP病原菌；数据来自24项研究1689例次VAP共2490株细菌,新型致病菌,革兰阴性杆菌 ESBLs 产Bush I 型酶的： 克雷伯氏菌 大肠杆菌 绿脓杆菌 肠杆菌属细菌（产气阴沟肠杆菌） 沙雷氏菌 不动杆菌（鲍曼不动杆菌）,肠杆菌 VRE MRSA 艰难梭菌 耐青霉素肺炎链球菌 （PRSP) 耐喹诺酮 淋球菌，大肠杆菌 绿脓杆菌,绿脓杆菌,危重症感染的主要致病菌之一,下列病人中寄生率大于50 灼伤病人的皮肤 气管切开病人下呼吸道 肿瘤化疗病人的消化道 重症胰腺炎病人消化道 粒缺48小时后，75患者消化道,绿脓杆菌 住院病人携带率明显上升,天然防御屏障受损 皮肤粘膜受损 留置导尿 气管切开 免疫功能缺陷 主要是体液免疫（IgG、IgM）,绿脓杆菌 屏障受损和免疫缺陷条件可致病,发生率 占院内感染的9.1 % 占严重感染的20%，新生儿败血症达25% 占住院病人革兰阴性菌感染的11.4% 占院内获得性肺炎的10 % 占免疫缺陷者感染的10 %,微生物基地8年监测英国医院内分离的绿脓杆菌的流行病学，发生频率，和抗生素的敏感性情况,绿脓杆菌 持续向临床发起挑战,死亡率10年来无显著改变 肺炎中，死亡率可达43%(Fagon等1989)。 如有菌血症，死亡率高达70%(Mandell等1993)。 中性粒细胞低下者，患有绿脓杆菌脓毒症的病人可在48小时内死亡。,微生物基地8年监测英国医院内分离的绿脓杆菌的流行病学，发生频率，和抗生素的敏感性情况,绿脓杆菌 感染死亡率居高不下,在普通病房绿脓杆菌的耐药率没有明显增长 在ICU、灼伤病房中，绿脓杆菌耐药率增长明显，且不稳定，尤其是 环丙沙星、氨曲南。 活性较高的仍是：头孢他啶、亚胺培南、阿米卡星等。,绿脓杆菌 耐药趋势,灭活酶或钝化酶 是其最重要的产酶株 染色体介导的C类内酰胺酶 可诱导的型酶 羧苄西林酶 氨基糖甙类钝化酶（质粒控制） 藻酸盐生物膜，抗生素的渗透性障碍 释放外分泌性颗粒，防御噬菌体攻击,绿脓杆菌 多种耐药机制,CAZ、IMP、MEP在铜绿假单胞菌其耐药机制可以不同 CAZ 主要是产酶 IMP 主要是OprD2孔蛋白的缺失 MEP 主要是主动泵出 因此一种药物治疗失效更换另一种药物有可能成功,绿脓杆菌 抗生素选择,应当根据不同情况合理选择应用抗生素。如果所在医院或病房三代头孢菌素耐药严重，则应当限制其使用，实施轮换策略，换用新的、更敏感抗生素。 抗生素控制或监管策略： 限制不合理抗生素的使用 优化抗生素应用,绿脓杆菌 抗生素选择,1994-2001间10575株革兰阴性菌的总耐药趋势,1994-2001间2125株绿脓杆菌的总耐药趋势,1994-2001间1868株大肠杆菌的总耐药趋势,1994-2001间1409株肺炎克雷伯菌的总耐药趋势,1994-2001间902株阴沟肠杆菌的总敏感趋势,1994-2001间411株嗜麦芽窄食单胞菌的总敏感趋势,32个医院 1994-2001年 大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产生ESBLs百分率,101 66,319 263,260 229,356 270,300 150,158 164,数字为株数,%,浙医二院2002年耐药情况,浙医二院2002年耐药情况,6%-20% 情况不是非常糟糕 应该深入了解ESBLs的亚型 中国的特点用中国的办法来解决,我国ESBLs发生率,六种抗假单胞菌药物的抗绿脓杆菌 的血清杀菌活性,Ref：Dan M. Chemotherapy 1995: 41:323-329,头孢他定应用于抗绿脓杆菌,当前耐药性升高情况下，头孢他定对绿脓杆菌依然敏感，而此类细菌是各种重症感染特别是重症肺炎的最常见的病原体之一，头孢他定是理想的目标治疗药物 虽然多数研究显示头孢他定等抗假单胞菌类广谱抗生素，单药治疗重症感染与联合治疗一样有效，但在绿脓杆菌、不动杆菌、合并厌氧菌感染时仍主张联合治疗,三代头孢菌素在肠杆菌科细菌中存在交叉耐药。一种三代头孢菌素治疗失效时不要更换另一种三代头孢菌素，但在铜绿假单胞菌是例外。故若疑有铜绿假单胞菌感染，换为头孢他定是合理的 CAZ、IMP、MEP在铜绿假单胞菌其耐药机制可以不同： CAZ 主要是产酶 IMP 主要是OprD2孔蛋白的缺失 MEP 主要是主动泵出 因此一种药物治疗失效更换另一种药物有可能成功,头孢他定应用于抗绿脓杆菌,应当根据不同情况合理选择应用头孢他定。如果所在医院或病房三代头孢菌素耐药严重，则应当限制其使用，实施轮换策略，换用新的、更敏感抗生素，待头孢他定敏感性恢复后仍有可能重新使用。 抗生素控制或监管策略： 限制不合理抗生素的使用 优化抗生素应用,头孢他定应用于抗绿脓杆菌,Pathogen,Susceptible Pathogen,预防抗生素耐药,细菌 v.s 抗生素,S. aureus,抗生素耐药机制（1）,抗生素靶位结构改变，导致： 抗生素结合力下降 形成了阻止抗生素代谢的新的代谢通路,抗生素靶位结构改变,微生物细胞内,细胞壁,靶位,结合,抗生素,抗生素通常和细菌细胞表面的特殊蛋白结合,抗生素靶位结构改变,靶位改变,改变了的位点：阻止结合,抗生素通常和细菌细胞表面的特殊蛋白结合,微生物细胞内,细胞壁,抗生素,抗生素耐药机制（2）,抗生素摄取能力改变，导致： 抗生素通透性下降 反泵增加,Porin蛋白通道 进入细胞,抗生素经细胞壁porin蛋白通道进入细胞内,微生物细胞内,细胞壁,抗生素,抗生素摄取能力改变 通透性下降,新Porin蛋白通道使抗生素无法进入细胞内,新Porin通道 进入细胞,微生物细胞内,细胞壁,抗生素摄取能力改变 通透性下降,抗生素,进入,进入,抗生素摄取能力改变 反泵增加,抗生素经细胞壁porin蛋白通道进入细胞内,微生物细胞内,细胞壁,Porin蛋白通道 进入细胞,抗生素,进入,出来,主动泵出,抗生素一进入体内，就被细胞通过主动泵出的方法泵出细胞外,抗生素摄取能力改变 反泵增加,微生物细胞内,细胞壁,Porin蛋白通道 进入细胞,抗生素,抗生素耐药机制（3）,抗生素失去活性 细菌获得基因，可以编码合成酶后使抗生素失活 包括： -内酰胺酶 氨基糖甙类钝化酶 氯霉素乙酰转移酶,抗生素失活,靶位,结合点,酶,灭活酶使抗生素失活,微生物细胞内,抗生素,细胞壁,酶结合,酶和抗生素结合,抗生素失活,靶位,结合点,酶,微生物细胞内,抗生素,细胞壁,抗生素破坏,抗生素变构， 无法结合,酶破坏抗生素或阻止与靶位结合,抗生素失活,细胞壁,靶位,微生物细胞内,抗生素,酶,Communication Between Providers,People,Procedures,VAP,Policies,Equipment & Devices,VAP surveillance rounds (observational periods between IC and nurses),Physicians,Nurses,Intubation/Extubation,Cleaning & maintenance of ventilator & components,Definition of VAP,Oral & Dental Care,Cleaning of ventilator & devices,Closed suction system, oral suction catheters, water, other suction devices, suction canisters/tubing,Mechanical ventilator (Heated humidifier or HME),Tracheostomy devices,Closed suctioning,Use of H2 antagonists/sucralfate,Handwashing,Filters,Pharmacists,Intubation/Extubation,Analysis of System Components Influencing the Occurrence of Ventilator-Associated Pneumonia,Nutritional Specialists,Nasogastric tubes,Placement & maintenance of nasogastric tube,Respiratory Therapists,Handwashing,Suctioning (closed/oral),Oral Care,Vent circuits, filters,Nebulizers,Multidose vials,Laryngoscopes,Resuscitation bags,Barrier equipment,Ventilator circuits,Tracheostomy care,Cleaning of laryngoscopes,Nebulizers,Suction canisters,Resuscitation bags,Placement and care of nasogastric tubes,Enteral feeding,Weaning,Self-extubation,Semi-recumbent positioning,Relay surveillance data to healthcare providers,Feedback from healthcare p