课件：女性癫痫患者的用药.ppt

,女性癫痫患者的循证治疗,虽然癫痫的发病率在性别上没有明显区别，但是对于不同年龄段女性癫痫患者怎么选择最合适的抗癫痫药成为临床医生头痛的问题。 女性特有的特点： 代谢和生育健康 激素 母乳喂养 月经周期出现与停经 口服激素避孕药 多囊卵巢、多囊卵巢综合征与癫痫 骨骼与癫痫,前 言,绝大多数研究发现：与对照组出现率为1相比，女孩癫 痫患者出现智力缺损为1.46。 虽然引起认知功能障碍有很多原因，如患者母亲也患癫 痫，但目前认为不同AEDs为主要的危险因素。,AEDS对患者后代神经发育的不同风险,Meador KJ, et al. Cleve Clin J Med 2004;71(suppl.2):S3841.,其中86名暴露于CBZ，13名暴露于VPA。 多药治疗组和VPA单药治疗组语言IQ明显下降。 CBZ单药治疗与对照组相比在语言和非语言平均IQ无明显差别。,Finland 学龄前与学龄儿童暴露于AEDs研究 (N=182),Gaily E, et al. Neurology 2004;62:2832.,UK的一个随访研究结果：与一般人群或其他AEDs相比，子宫内暴露于VPA语言IQ下降1014分。 其他影响语言IQ因素： 母亲的IQ 惊厥发作次数 5次 妊娠期癫痫发作次数 5次。,Adab N, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:157583. Vinten J, et al. Neurology 2005;64:94954.,AEDs是常见的致畸源，AEDs易导致抗惊厥综合征 MCM（major congenital malformation） 微小异常 宫内发育迟缓 认知功能障碍 小头畸形 胎儿死亡 既往研究已明确抗癫痫综合征出现的频率：多药治疗单药治疗。 最近研究显示不同AED单药治疗出现MCM机率不同。,妊娠期AEDs的使用,Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: management issues for women with epilepsy (summary statement). Neurology 1998;51:9448.,The North American AED Pregnancy Registry 北美抗癫痫药物妊娠登记,Holmes LB, et al. Arch Neurol 2004;61:6738. Wyszynski DF, et al. Neurology 2005;64:9615.,The UK Epilepsy and Pregnancy Register （3607case）英国癫痫与妊娠登记,*指单药组与非药物治疗组相比较的可信区间,Morrow J, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:1938.,*指VPA组与LTG组比较,Morrow Jet al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:1938.,The UK Epilepsy and Pregnancy Register （3607case）英国癫痫与妊娠登记,The International LTG Pregnancy Registy 国际拉莫三嗪妊娠登记 (From 1992，1246 pregnancies),Isojarvi JI et al. Epilepsia 2005;46(suppl. 6):110.,Neurodevelopmental Effect of AEDs study （333mother/child） 出现严重不良反应（胎儿死亡或MCM） VPA与其他AEDs相比出现严重不良反应有统计学意义P0.0003,与其他AED相比，VPA发生MCM的RR： VPA vs LTG 22.82(4.25-424.20) VPA vs CBZ 4.59(1.58-15.34) VPA vs PHT 2.87(0.91-11.02),Meador KJ, et al. Neurology 2006; 67:40712.,The Australian Pregnancy Registry 澳大利亚妊娠登记 （800 women）,Vajda et al. J Clin Neurosci 2004;11:8548. Vajda et al .Acta Neurol Scand 2005;112:13743.,怀孕期癫痫发作情况： 58.3完全缓解 63.6发作频率不变 17.3发作增加 15.9发作频率下降 多药治疗和局灶性癫痫增加发作风险，妊娠期OXC单药治疗为惊厥发作高危因素。,The international EURAP Epilepsy Pregnancy Regestry result（from 1956，1882 women） 欧洲癫痫妊娠登记,Seizure control and treatment in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Neurology 2006;66:35460.,目前广泛接受的观点是：癫痫妇女怀孕期补充叶酸很 要。 但是，叶酸辅助治疗的益处只是建立在非癫痫的一般人 群以及合并有神经管缺陷的人群中。 专门针对癫痫孕妇使用叶酸辅助治疗并没有发现具有保 护性作用。,叶酸治疗的益处,Hernandez-Diaz et al. N Engl J Med 2000;343:160814. Nambisan M, et al. Birth Defects Res 2003;67:5. Vajda FJ, et al. JClin Neurosci 2003;10:5439.,抗癫痫治疗时能否进行母乳喂养一直没有统一意见，美国神经学会（The American Academy of Neurology）支持口服AEDs的妇女给婴儿母乳喂养，但是儿科专家通常要求检测AEDs分泌到母乳的数量。,抗癫痫治疗时的母乳喂养,Morrell M. Neurology 1998;51:S217.,各种AEDs分泌到乳汁中的水平,Ito S. N Engl J Med 2000;343:11826. Transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics 2001;108:77689.,围绝经期妇女雌激素水平不稳定并常常增高，而绝经期 雌激素水平低而稳定。 回顾性调查显示：围绝经期癫痫发作频率增加绝经后改 善。绝经后妇女激素替代治疗会增加癫痫发作频率。,停经及其治疗,Prior JC. Endocr Rev 1998;19:397428. Harden CL, et al. Epilepsia 1999;40:14027.,停经及其治疗,Harden 对不同剂量Prempro（CEE/MPA(0.625mg estrogens plus medroxyprogesterone)）影响癫痫发作频率的多中心、双盲、随机空白对照研究：,Harden CLet al. Epilepsia 2006; in press.,* 指singledose组与另外两组比较,月经期癫痫是指患者随月经周期而出现，它与血清中性激素波动有关。 研究发现难治性局灶性女性癫痫患者中，3339为月经期癫痫。 研究发现：炔雌醇可增加痫性活动，而黄体酮具有抗惊厥的特性。针对这种特点，人们考虑对女性难治性癫痫患者补充黄体酮治疗，Herzog 等正进行使用黄体酮辅助治疗妇女难治性局灶性癫痫的多中心、双盲、空白对照研究。,性激素对女性癫痫患者的影响,激素代谢对血中AEDs浓度的影响,AEDs血清浓度在妊娠期降低，AEDs主要通过葡萄糖苷酶清除，而葡萄糖苷酶容易受激素激活葡萄糖苷酶激活后AEDs代谢加快使血浆中药物浓度下降。,最近一个研究显示：22名口服LTGOC(口服避孕药)，30名仅口服LTG，前者LTG血浆浓度与剂量比较后者减少50。 另外，研究发现：与对照组相比，炔雌醇影响LTG的浓度剂量比，而黄体酮无明显影响。,性激素对LTG代谢影响,Sabers A, et al. Neurology 2003;61:5701. Reimers A, et al. Epilepsia 2005;46:14147.,12名患者中有9名出现癫痫发作加重，主要出现在 1228周。 另外一个研究11名患者中5名患者妊娠期出现癫 痫加重现象。 与产前基线比，在第6到第9个月LTG浓度剂量比下降65，所有出现癫痫加重患者浓度剂量比与基线比有超过60%改变。,妊娠导致LTG浓度改变研究,Petrenaite V，et al. Epilepsy Res 2005;65:1858.,多囊卵巢（PCO）：多个（单个超声平面10个）直径2 8mm的卵巢囊肿 PCO综合征（PCOS）：PCO伴有月经紊乱，不孕、多毛、痤疮、肥胖、雄性激素过多，胰岛素抵抗等临床表现，普通人群患病率约5% PCOS与AEDs的关系已成近10多年来热门话题,多囊卵巢与多囊卵巢综合征 Polycystic Ovaries and polycystic syndroml,多囊卵巢,Herzog等（1986）观察50例女性颞叶癫癎，10例（20%）有POCS的部分临床表现，认为颞叶癫癎多患PCOS Bilo等（2001）研究女性全身性发作的癫癎PCOS发病率较高，20例特发性者发病率为15%,PCOS与癫癎,Isojrvi等（1993）回顾性研究238例女性癫癎 月经紊乱 PCO VPA 29例（12%） 45% 43% CBZ 120例（50%） 19% 22% VPA+CBZ 12例（25%） 25% 50% ( 引自Isojrvi:N Engl J Med 1993;329:1383-8),PCOS与AEDs,Isojrvi等（1996） VPA 22例 64%有PCO、HAG或两者 CBZ 43例 10%（正常妇女2%15%） Isojrvi等（2001） 月经紊乱 HAG、PCO VPA 59% 70%（胖者更甚） CBZ 12% 20% （HAG:高雄性激素血症） ( 引自Isojrvi JIT:Ann Neurol 1996,39:579-584 ),PCOS与AEDs,2002：94例女性癫癎 VPA治疗（3年） 无排卵周期延长者39% 未接受VPA治疗 无排卵周期延长者22% 特发性全面性癫癎 VPA组 38%； 未接受VPA 10.7% 2003：222例女性癫癎，用VPA较用LTG治疗者体重增加明显，有较高的高雄性激素水平 (Morrell MJ et al:Ann Neurol 2002,52:704-11; Epilepsy Res 2003,54:189-99),PCOS与AEDS （Morrell, 2002,2003）,Murialdo等（1998）对65名女性癫癎服用VPA（21名）较服CBZ、PB组及正常对照组，体重指数、雄性激素水平明显升高，月经失调更多见 PCOS的一个重要危险因素是体重增加 体重增加药物：VPA、CBZ、VGB和GBP (Murialdo G,et al:Clin Neuropharmacol 1998,21:52-58),PCOS与AEDs,VPA相关高雄性激素和多囊卵巢发生机制 与 VPA相关的体重增加肥胖 胰岛素抵抗 岛素分泌增加 SHBG 高胰岛素血症 IGFBP-1 生物活性的 卵巢雄性激素合成 生物活性的 雄激素 卵巢结构改变 IGF-1 （高雄性激素血症） （多囊卵巢） SHBG:性激素结合球蛋白 IGFBP:胰岛素样生长因子结合蛋白1 IGF-1:胰岛素样生长因子1 ( 引自Isojrvi JIT:Ann Neurol 1996,39:579-584 ),利必通治疗不增加PCOS的发生率 2003年完成的一项开放性研究中，Betts等人在服用不同抗癫癎药物治疗的女性患者中就PCOS的发病情况进行了调查3。这些患者都服用一种药物治疗（VPA：n54；LTG或CBZ：n51），疗程1年以上。并观察了50例健康妇女作为对照。结果发现，丙戊酸治疗组PCOS的发生率显著高于正常对照组，而利必通治疗组与正常对照组差别不明显 。,Betts, Seizure. 2003,目前尚无直接证据来证明AEDs与PCOs的联系 PCOs的病因复杂，有遗传、代谢、内分泌、神经及环境等因素 肥胖是PCOs的重要危险因素 当女性癫癎患者出现月经紊乱，无排卵月经，多毛、痤疮等内分泌障碍时应进行相应检查排除PCO或PCOs 年轻女性癫癎病人，尤其有肥胖及月经紊乱者尽量避免使用VPA等AEDs,AEDs与PCOs（小结）,利必通治疗后体重无明显改变 Morrell等人2进行的多中心，开放性，交叉部分研究中，随访3个月以上。LTG单药治疗组妇女平均体重未见明显改变，而丙戊酸单药治疗组平均体重整整增加了3.7kg!,丙戊酸治疗组(n=103),拉莫三嗪治疗组(n=119),2.Morrell MJ, Isojarvi J, Taylor AE, et al. Higher androgens and weight gain with valproate compared with lamotrigine for epilepsy. Epilepsy Res. 2003;54(2-3):189-99.),随访过程,开始治疗,平均体重(kg),女性癫癎（尤其更年期）易发生骨质疏松症、骨软化、骨膜炎、骨质减少 AEDs为其主因（尤其是肝酶诱导剂），可能与活性Vit D水平降低，钙吸收减少 、甲状旁腺素升高有关 服用AEDs的女性更易出现身材矮小、骨形成减慢 补充Vit D和钙剂、日光浴、戒烟及限制咖啡摄入,女性骨代谢与癫癎,女性伴有/不伴有癫癎骨折发生率的比较,所有骨折,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,0-19,20-49,50+,年龄 (岁),发生率/ 10,000人/年,髋部骨折,0,20,40,60,80,100,0-19,20-49,50+,女性癫癎患者,Souverein et al . 2004 Utrecht Institute,正常医学对照,* p0.05,* p0.05,发生率/ 10,000人/年,年龄 (岁),（引自Herzog，1997）,骨特异性碱性磷酸酶（U/L）,* P=0.007,LTG vs 其它各组,LTG,PHT,CBZ,VPA,93例绝经前(1840岁)、月经正常的癫癎妇女参与了该项研究5。所有妇女接受抗癫癎药物单药治疗(卡马西平CBZ；拉莫三嗪LTG；苯妥英PHT或丙戊酸VPA)并在入选前至少服用该药物6个月。结果发现，钙浓度在CBZ、PHT和VPA组显著低于LTG治疗组；胰岛素生长因子I(IGF-I)在PHT治疗组显著低于LTG（p0.017）；.PHT治疗组骨形成指标骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)水平明显高于其它各组。作者认为，PHT影响骨代谢，骨转换增加；CBZ或VPA可能对骨代谢有长期的不良影响。LTG治疗组钙水平无明显下降，骨转换指标也没有明显增加，提示它对骨的长期不良影响小。,利必通对骨代谢影响小,5. PACK AM , Morrell MJ, Marcus R, Holloway L, et al Bone mass and turnover in women with epilepsy on antiepileptic drug monotherapy. Ann Neurol 2005;57:252-7.,有可能的话，女性癫癎患者在妊娠前应对其原先服用的抗癫癎药物作一综合评价 (美国神经病学会 1998 Scottish Intercollegiate Guidelines Network 2003) 正在接受丙戊酸钠或卡马西平治疗的癫癎妇女在考虑怀孕前应该与其主治医生讨论抗癫癎药物对胎儿的潜在危害 American Academy of Pediatrics, Committee on Genetics 1999),癫癎和妊娠 治疗指南,除非专科医师的建议，有可能怀孕的女性癫癎患者不应首选丙戊酸治疗 (UK Committee on Safety in Medicines 2003) 推荐使用新一代的 AEDs: 新一代的抗癫癎药物可推荐用于不能从老一代抗癫癎药物如卡马西平或丙戊酸钠中获益、或不宜用老一代抗癫癎