课件：第章免疫增生病与免疫学检验免疫学.ppt

第二十一章 免疫增生病 与免疫学检验 Department of Clinical Immunology, Guangdong Medical College， shijing Lv 2011.11,第一节 概 述 一、免疫增生病的概念与分类 1.概念: 免疫增生病（IPD）:是指免疫器官、免疫组织或 免疫细胞异常增生引起机体病理损伤的一组疾病。 2.特点：免疫功能异常及免疫球蛋白质和量的变化,3.分类: 主要是按增殖细胞的表面标志进行分类，可分 为：T细胞、B细胞、裸细胞、组织-单核细胞 （表21-1）。 本章主要介绍与单克隆浆细胞恶性增殖相关 的免疫增殖病及其免疫学检验,表21-1 按细胞表面标志不同对免疫增殖病的分类 增殖细胞 疾 病 T细胞 急性淋巴细胞白血病（20） 淋巴母细胞瘤 部分非霍奇金淋巴瘤 Sezary综合征 蕈样真菌病 B细胞 慢性淋巴细胞性白血病 原发性巨球蛋白血症 多发性骨髓瘤 重链病和轻链病 传染性单核细胞增多症 Burkitt淋巴瘤及其他大多数淋巴细胞瘤 裸细胞 急性淋巴细胞性白血病（80） 部分非霍奇金淋巴瘤 组织-单核细胞 急性单核细胞白血病 急性组织细胞增多症 其他（分类不一） 霍奇金淋巴瘤 毛细胞白血病,二、免疫球蛋白病的概念与分类 1.概念:免疫球蛋白病是浆细胞异常增生所引起的 免疫球蛋白异常增加的一组疾病。 2.特点:单克隆免疫球蛋白血症或其多肽链亚单位 异常增多（高免疫球蛋白血症）,3.分类: 按照异常增加的免疫球蛋白的性质，可将丙种 球蛋白病分为多克隆丙种球蛋白病和单克隆丙种 球蛋白病。 单克隆丙种球蛋白按病因及病情分类(表21-2),多克隆丙种球蛋白病特点： 多个克隆以上的浆细胞同时增生，血清中多种免疫球蛋白异常增多和/或尿中出现游离轻链或重链的病理现象，多为良性反应性增殖或继发于与免疫球蛋白产生有关的疾病。 如：肝病、感染性疾病等,单克隆丙种球蛋白病特点： 是以单株浆细胞过度增殖为特征的免疫增殖病，单克隆丙种球蛋白增殖多呈恶性发展趋势。 免疫球蛋白异常增殖性疾病多专指 单克隆丙种球蛋白异常增殖的疾病,表21-2 单克隆丙种球蛋白按病因及病情分类 病因及病情 疾病名称 原发性恶性单克隆丙种球蛋白病 多发性骨髓瘤 原发性巨球蛋白血症 孤立性浆细胞瘤 淀粉样变性 重链病 半分子病 轻链病恶性淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 原发性良性单克隆丙种球蛋白病 一过性单克隆丙种球蛋白病 持续性单克隆丙种球蛋白病 继发性单克隆丙种球蛋白病 非淋巴网状系统肿瘤 单核细胞白血病 风湿性疾病 慢性炎症 冷球蛋白血症 原发性巨球蛋白血症性紫癜 丘疹性粘蛋白沉积症 家族性脾性贫血,第二节 免疫增生病的 免疫损伤机制 一、浆细胞异常增殖 指单克隆浆细胞异常增生并伴有单克隆免疫球蛋 白或其多肽链亚单位合成异常。 因遗传、抗原(HLA)和染色体变异内因 物理、化学 及生物等因素外因所致。,二、正常体液免疫抑制 IL-6异常增高、反馈抑制IL-4的功能下降或消失，致IL-4启动B细胞转化成浆细胞增强，抑制了正常体液免疫反应的过程，而产生异常的免疫球蛋白而致病。 临床检测骨髓瘤患者血清IL-6异常升高。高水平的 IL-6是浆细胞瘤的原因之一。,三、异常免疫球蛋白增生所造成 的病理损伤及相关临床表现 大量的异常单克隆免疫球蛋白(M蛋白)沉积在机体 的组织上导致组织变性和淋巴细胞浸润，从而使 相应器官发生功能障碍，产生的临床表现（表21-3）,表21-3 异常免疫球蛋白增殖所造成的病理损伤及相关临床表现 病理损伤 临床表现 轻链的沉积淀粉样变性 巨舌，唾液腺肿大，吸收不良，充血性 心力衰竭，肾功能衰竭，神经功能紊乱 轻链蛋白尿，高钙血症与高尿酸血症， 氮质血症，成人范可尼综合症（糖尿， 淀粉样变性，浆细胞浸润肾性尿毒症 氨基酸尿，肾小管性酸中毒） 单克隆蛋白浓度过高血粘稠度过高 视力障碍，脑血管意外 纤维蛋白聚合的障碍，M蛋白包裹血小 紫癜，鼻出血，其他出血现象 板血液凝固障碍 正常球蛋白减少，迟发过敏反应降低感染 肺炎球菌与葡萄球菌导致的肺炎，流感 杆菌菌血症，革兰阴性菌脓毒症，带状 疱疹,四、溶骨性病变 是因肿瘤细胞分泌破骨细胞活化因子使破骨细胞 激活，在骨髓瘤浸润病灶的附近刺激局部骨吸收。 也是由于成骨细胞和破骨细胞活性失衡所致。 并伴有骨生成素水平的降低。,第三节 常见的单克 隆丙种球蛋白病 单克隆丙种球蛋白病： 是指患者血清和尿中出现理化性质均一、异常增 多无免疫活性的单克隆丙种蛋白（MP，M蛋白）。 M蛋白是一类免疫球蛋白或免疫球蛋白一种轻链的异常增多,一、多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤（MM）也称为浆细胞骨髓瘤，是 浆细胞异常增殖的恶性肿瘤。目前其发病率已超 过白血病，仅次于淋巴瘤，是血液系统第二大常 见恶性肿瘤。,（一）主要临床特征： 骨痛； 肾脏损害； M蛋白； 贫血和血小板减少； 神经系统症状 ； 免疫缺陷 ； 多发于老年人,（二）主要免疫学特征 血清中出现大量的M蛋白； 血清中正常免疫球蛋白减少50%以上； 骨髓中不成熟浆细胞增多或组织活检证实 有浆细胞瘤； 原发性溶骨损害或广泛性骨质疏松。 （三）分型 结合免疫固定电泳，根据血清中M蛋白的类别 不同区分(表21-4) ， 其中IgG型居多。,（三）分型 结合免疫固定电泳，根据血清中M蛋白的类别 不同分:表21-4,表21-4 不同类型的多发性骨髓瘤 类 型 发生率(%) 本-周蛋白尿阳性率(%) 临床特点 IgG 50-60 50-70 典型症状 IgA 20-25 50-70 高黏综合症多见 IgD 1-2 90 骨髓外病变、溶骨病 变多见、44%淀粉样 IgE 0.01 少见 IgM 1 90 高黏综合症最常见 非分泌型 1-5 无 溶骨病变较少，神经 系统损害较多见,二、原发性巨球蛋白血症 一种起源于能分化为成熟浆细胞的B淋巴细胞的 恶性增殖性疾病，主要表现为骨髓中有浆细胞样 淋巴细胞浸润，并合成单克隆IgM。 。,（一）主要临床特征 发病年龄较大，平均63岁，男性多女； 病情进展以肝、脾、淋巴结肿大为特征； 疾病进展前数年可出现雷诺现象及周围神经症状； 大分子球蛋白IgM浓度过高导致血液高黏滞综合症； 贫血，血沉增快及出血倾向。,（二）主要免疫学特征: 血清中单克隆IgM明显增高，主要为19S五聚体，含量 一般大于10 g/L； 尿中有本-周蛋白，常为； 血清中黏度增加4，发生高黏滞综合症； 正细胞正色素性贫血，ESR增快； 血清呈胶冻状难以分离，电泳时血清有时难以泳动， 集中于原点是该病的电泳特征； 骨髓中浆细胞样淋巴细胞浸润。,（三）鉴别诊断 主要与良性单克隆球蛋白病相鉴别。后者观察 数年，血清中M成分浓度无明显升高，患者亦 无淋巴结肿大，无肝、脾肿大或骨髓异常。,三、重链病 重链病是突变的浆细胞所产生的重链异常增多或质量 异常不能与轻链装配，导致血清重链过剩，致使血清和 尿中出现大量游离的无免疫功能的免疫球蛋白重链所引 起的疾病。 （一）病因：尚不清楚 （二）分型： 按重链抗原不同 ,可将本病分为、 、 、 重 链病 ,重链病尚未见报道。,（三）重链病（HCD）诊断标准 -HCD、-HCD 、-HCD 1.临床症状缺乏特异性 ：表现乏力、 发热、 贫 血、红斑及红肿 ,肝、脾、淋巴结肿大)。 2.免疫指标：血清及尿液免疫电泳仅见单克隆-重链、 或 -重链或-重链，轻链缺如 ,尿中 有重链片段。,四、轻链病 轻链病是由于浆细胞发生突变和异常增生，产生 大量的异常轻链，致血浆中轻链异常增多，经肾 脏从尿中排出。 （一）临床特征 发病年龄轻； 以发热、贫血、严重的肾功能损害为主要症状； 多数患者溶骨性损害严重。,（二）免疫学特征 血清中免疫球蛋白/型比值明显异常； 尿蛋白电泳显示M带，位于区间血清蛋白电泳 几乎无M带 ； 血清和尿中可同时检测出同类型的免疫球蛋白轻链片段； 尿中可检测出本-周蛋白(轻链)。,（三）分型 根据轻链蛋白类型可分为型和型，型肾毒 性较强,肾功能衰竭是本病致死的重要原因之一。 五、良性单克隆免疫球蛋白病 良性单克隆免疫球蛋白病是指血清中出现M蛋 白，但不伴有浆细胞恶性增殖的疾病。 恶性与良性单克隆丙种球蛋白病的鉴别诊断(表21-5),表21-5 恶性与良性单克隆丙种球蛋白病的鉴别诊断 鉴别要点 恶性单克隆丙种球蛋白病 良性单克隆丙种球蛋白病 症 状 骨髓瘤或淋巴瘤的症状 无症状或原有基础疾病的症状 贫 血 几乎都出现 一般无，但可因其他疾病而伴 骨损害 溶骨性损害很普遍 除转移性骨疾病外，不常见 骨髓象 浆细胞10,形态正常或异常 浆细胞10%,形态一般正常 M蛋白 常高于2103g/L，随病情而增高 低于2103g/L，保持稳定 正常Ig 降低 增高或正常 游离轻链 常出现在血清和尿中 一般呈阴性,六、其他丙种球蛋白病 （一）冷球蛋白血症 冷球蛋白是指血浆温度降至420 时发生 沉淀或胶冻状，温度回升37时又溶解的一类球 蛋白，如冷免疫球蛋白。,1.免疫学分型： 根免疫化学特性，将冷球蛋白血症分为三种类型： 型(即单克隆型冷球蛋白血症)： 免疫球蛋白中以 IgM为最多见，常见于多发性骨髓瘤及原发性巨球蛋白血症（占50%）。,型(即单克隆-多克隆型冷球蛋白血症)： 血清中含有一种单克隆免疫球蛋白，具有抗多克 隆免疫球蛋白的活性，此种单克隆免疫球蛋白多 为 IgM 。多见于多发性骨髓瘤、原发性巨球蛋白 血症及其他淋巴细胞增生性疾病（60% 70%）。,型(多克隆型冷球蛋白血症)： 有两种或两种以上的单克隆免疫球蛋白，构 成IgM-IgG 及 IgM-IgG-IgA等复合物。多见于 慢性感染及自身免疫性疾病（30%50%）。 型及型冷球蛋白血症易并发肾损害,2.临床特征 临床症状： 寒冷性荨麻疹、皮肤坏死和溃疡，手、膝关节、 为多关节痛，对称或不对称，偶有关节红肿，急性 和慢性肾炎，周围神经病变。 实验室检查： 90% 以上型和80%以上型患者血中冷球蛋白含 量1g/L，80%以上型患者则1g/L。,（二）淀粉样变性 淀粉样变性是一种少见的新陈代谢紊乱疾病， 由不同病因所致的淀粉样蛋白纤维以不可溶 的形式在细胞外沉积，导致多器官组织结构 与功能损害的全身性疾病。,1.病因： 病因不明。 2.分型： 本病分原发性、继发性、家族性三类型 (1)原发性淀粉样变： 又可分为局限型和系统型。局限型多累及 上下肢伸侧和背部皮肤，呈密集丘疹，融合 或苔藓样斑片。,(2)继发性淀粉样变： 常继发于长期慢性传染病或伴有严重组织分解破坏的感染之后，如结核、结缔组织病。恶性肿瘤也可引起，如何杰金病、多发性骨髓瘤等。淀粉样蛋白主要沉积于肝、脾、肾等实质器官。,(3)家族性淀粉样变性： 以周围感觉和运动神经（常是自主神经）和 心血管及肾脏淀粉样变性为特征常存在腕 管综合征和玻璃体不正常。,3.临床表现 ： 多见于50 岁以上患者，男性多于女性。早期仅有轻度的蛋白尿,可发展至全身水肿,低蛋白血症和大量的蛋白尿。 牙龈粘膜常见淀粉样浸润，牙龈活检在诊断全身性淀粉样变时有较高的阳性率。,第四节 单克隆免疫球蛋白 病的免疫学检验 一、血清蛋白区带电泳 正常人血清区带较宽，扫描图显 示一低矮峰;单克隆丙种球蛋白增高 时常在区呈现浓密狭窄带，经扫 描显示为高尖蛋白峰;多克隆丙种球 蛋白增高时，区带宽而浓密，扫描 图显示为宽大的蛋白峰（图21-1）,二、免疫电泳(临床少用) 研究： 抗原和抗体的相对应性； 测定样品的各成分以及它们的电泳迁移率； 根据蛋白质的电泳迁移率，免疫特性及其 特性，可确定该复合物中含有某种蛋白质； 鉴定抗原或抗体的纯度。,三、免疫固定电泳 M蛋白在免疫固定电泳上显示狭窄而界限分 明的区带，而多克隆增生或正常血清则显示 为宽大、弥散而深染的区带（图21-2）。,四、血清免疫球蛋白定量 1.技术：免疫浊度法(常用)， 2.特点：准确、迅速。 3.意义：对丙种球蛋白病的良、恶性鉴别，或动态 观察病程发展具有一定的帮助 (恶性单克隆 丙种球蛋白病常呈现某一类丙种球蛋白的显著增 高、可达30g/L)。,五、本-周蛋白的检测 本周蛋白即尿中游离的免疫球蛋白轻链， 1.技术类型：化学法及免疫固定电泳分析 (1)沉淀法：本周蛋白在pH5.0的条件下，加热 至5060时出现沉淀，继续加热至90 后又重新溶解。 (2)免疫固定电泳分析：,2.本-周蛋白检测的临床意义： 用免疫固定电泳分析确定：Kappa轻链、Lamda 轻链及游离轻链，主要诊断多发性骨髓瘤。 对原发性巨球蛋白病、重链病等疾病的诊断、 鉴别和预后判断均有一定帮助（图21-3）,确定Kappa轻链、Lamda轻链及游离轻链， 主要诊断多发性骨髓瘤。,六、冷球蛋白的检测 冷球蛋白是血清中的一种特殊蛋白质，在4时 自发沉淀，加温至37时又可溶解，故常利用 这种可逆性冷沉淀的特性对其进行测定。 分离出血清置4冰箱中，一般在2472h出 现沉淀，若1周仍不出现沉淀者方可判断为阴性。,七、免疫学诊断原则 当临床怀疑有浆细胞疾病时，按下列检验程序进行检测： 初筛试验：血清区带电泳分析、免疫球蛋白定量检测或 尿本-周蛋白定性检测(在pH5.0 、5060淀; 90溶解) ; 对免疫球蛋白作定量分析及分类鉴定：免疫电泳或免疫 固定电泳、免疫球蛋白亚型定量和血清及尿中轻链定量 及比值计算; 鉴别良性还是恶性增生：恶性者轻链与重链比值不是1:1。,小 结,1.多发性骨髓瘤的临床表现和病理变化