课件：器官移植.ppt

目录,移植概述,1、移植的概念 2、移植的发展史 3、移植的分类 4、移植的主要难题,一、 移植概述,将一个个体的细胞、组织或器官用手术或介入等方法，植入到自体或另一个体的同一或其他部位，以替代或增强原有细胞、组织或器官功能的一门医学技术，统称为移植术。移植的细胞、组织或器官称为移植物，提供移植物的个体称为供者、供体，接受移植物的个体称为受者、受体。,1、移植的概念,器官移植 移植脏器的全部或部分，保留其解剖学 的外形结构和内部解剖的结构，带有主 要的血供和管道主干。 移植物从切取到植入始终保持活力需吻合动静脉， 建立移植物与受者间的血供如为同种异体移植， 一定会有排斥反应发生,组织移植 包括皮肤，筋膜，肌腱，硬膜，血管，淋巴管， 软骨和骨。除皮肤外，都属结构移植或非活体 移植。 移植后的功能依赖其结构而非细胞的活力，不发生免疫排 斥反应皮肤移植是活体移植，同种移植时会发生剧烈的， 典型的排斥反应。,细胞移植 将同种异体有活力的细胞移植到受者体内。 1、不具备器官的外形及结构，无需吻合血管。 2、细胞制备输注会发生损伤和活力丧失，需大数量的细胞移植。 3、移植物在体内可以移动。可在远离原移植部位遭破坏。 4、移植物多不在原来的解剖位置，失去了正常的生存环境而不 利长期存活。 5、移植细胞经过几代传代繁殖后会发生变异，因而失去原 器官 的固有功能。,二十世纪上半叶，现代意义上的器官移植。 1954年Joseph E. Murray同卵双胞胎间肾移植。 1956年Donnal Thomas的骨髓移植。 1963年Hardy的肺移植。 1967年TStarzl的肝移植。 1967年 Christiaan Barnard的心脏移植。,2、移植的发展史,2、移植的发展史,1954年12月23日 供者：Ronald Herrick 受者：Richard Herrick 孪生兄弟 Peter Bent Brigham Hospital Joseph Murray 1990年获诺贝尔医学奖,1960年 吴阶平 首例尸体肾移植 1972年 梅骅（中山）首例亲属活体肾移植 1977年 首例尸体肝移植 上海 林言箴（瑞金） 武汉 夏穗生（同济） 1978年 上海 张世泽（瑞金）心脏移植 1979年 北京 辛育龄 肺移植 1982年 武汉 夏穗生（同济）胰腺移植 1989年 武汉 陈实（同济）胰肾联合移植 1995年 武汉 周平（同济）腹部多器官移植,我国器官移植的发展史,3、器官移植的分类,器官移植,同种移植,异种移植,自体移植,异体移植,同质移植,异质移植,同种移植（allotransplatation） 同种但遗传基因型不相同供受者间的移植，如临床大多数的移植，术后不可避免地会发生排斥反应。 异种移植 （xenotransplantation） 不同物种间的移植，如猪的器官移植给人，术后不可避免地会发生剧烈的排斥反应。 同质移植（syngeneic transplantation） 遗传基因型完全相同，如同卵孪生或纯系动物之间的移植，术后不发生排斥反应。,移植分类（遗传学差异）,示意图,原位移植术（orthotopic transplantation） 即移植物植入到该器官原来的正常解剖部位，如心脏移植、肝移植，移植前需将受者原来的器官切除。 异位移植术（heterotopic transplantation） 即移植物植入的部位与该器官原有解剖位置不同，如肾移植、胰腺移植等。 一般情况下，异位移植术不必切除受者原来器官。 旁原位移植术（paratopic transplantation） 即移植物植入到贴近受者同名器官的位置，不切除原来器官，如旁原位胰腺移植。,移植分类（部位）,移植分类（原位移植）,原位心脏移植,移植分类（原位移植）,原位肝脏移植,移植分类（异位移植）,移植分类（旁位移植）,旁原位胰腺移植,并列式心脏移植,移植分类（移植技术）,吻合血管移植术 （vascularized transplantation） 带蒂的移植术 （pedicled transplantation） 游离的移植术 （dissociated transplantation） 输注移植术 （infused transplantation）,移植物分类（来源）,如胚胎、新生儿、成人、尸体、活体供者、 异种动物 尸体供者又分为： 有心跳的脑死亡尸体（brain death cadaver） 脑死亡是指不可逆转的脑干生命中枢功能完全丧失的 状况，脑电图等辅助检查确定脑功能丧失，虽然暂时虽仍 有心跳，但呼吸必须不间断的依赖呼吸机。 无心跳的尸体（non-heart-beating cadaver） 必须是心跳停止很短时间内的死亡供者。,4、目前移植的主要难题,器官短缺难题,移植抗原 免疫排斥,二、移植免疫,HLA 人类第六号染色体的短臂 类基因 经典：HLA-A，HLA-B, HLA-C 非经典：HLA-E,F,G,X,J,H 类基因 约30个位点如：HLA-DR，-DP， -DQ等 类基因 位点有36个如： C2、CA、CB、 Bf基因等 H2,移植抗原,移植抗原,MHC 主要来自于非MHC多态性的抗原肽，并被MHC所提呈。 性染色体编码-HY A1/HY 角膜移植排斥 HLA-A2/HY 肾脏移植排斥 常染色体编码-HA1、HA2 、HA3、HA8 移植肾存活无差异 一般引起迟发的排斥反应 其他 人类ABO血型抗原。 组织特异性抗原：VEC特异性抗原、皮肤SK抗原。,排斥反应,排斥反应 器官移植最主要障碍 措施： 术前选择配型好的供者 术中减少器官损伤 术后预防排斥反应 尽早治疗排斥反应 减少慢性失功因素,宿主抗移植物（HVG） 超急性排斥反应（HAR） 加速性排斥反应（AAR） 急性排斥反应（AR） 慢性排斥反应（CR） 移植物抗宿主（GVH）,免疫排斥的分类,多发生于血管开放后数分钟至术后24小时内，移植物功能不可逆地丧失 发生机制 体液免疫机理 供受者ABO血型不合 受者血液中预存抗供者的抗体 输血、血液透析、多次妊娠/移植 与移植抗原呈交叉反应的微生物感染 非免疫因素：缺血时间过长，灌注保存不佳 处理方法：切除移植物,超急性排斥反应（HAR),术后3-5天发生，移植物功能迅速丧失 发生机制： 受者体内预存抗供者HLA或血管内皮细胞的低滴度、 难以检测的抗体 与HAR类似，免疫攻击的强度和损害程度较弱 组织病理学特点：小动脉纤维素样坏死、血管内血栓形成、单个核细胞浸润相对较少。 处理方法：皮质激素或ALG 血浆置换 多无效,加速性排斥反应（AAR）,最常见的排斥反应类型 多发生于移植术后数天至数月 发生机制：细胞免疫为主DTH 也有体液免疫参与 同种抗原直接识别: 供者APC直接呈递移植抗原 T细胞活化的三信号学说：TCR/CD3 共刺激信号 IL-2/IL-2R 效应机制：Th1细胞介导的DTH CD8+CTL CD4+Th具有的Fas-FasL细胞毒作用,急性排斥反应（AR）,病理学分类 急性细胞性排斥反应 （图1） 急性血管性排斥反应 （图2） 处理方法： MP冲击治疗 ALG、OKT3 多数可以逆转,急性排斥反应（AR）,图 1,图 2,多发生于术后6月以后，移植物功能渐进性减退 阻碍移植物长期存活的主要因素 典型病理改变 移植物管状结构向心性增厚间质纤维化 发生机理未完全清楚 Ab介导的EC损伤？,慢性排斥反应（CR）,免疫学因素： HLA错配程度 急性排斥发生的时间、 次数和强度 不适当的免疫抑制措施 受者细胞免疫反应性 T细胞共刺激信号系统 体液免疫反应 高PRA的影响,慢性排斥反应（CR）,非免疫学因素： 边缘性供者器官 脑外伤/脑死亡供者 缺血、保存以及再灌注的损伤 移植器官巨细胞病毒（CMV） 以及其他病毒感染 受者高血脂、高胆固醇血症 受者高血压未能控制 免疫抑制剂药物慢性毒性反应,慢性移植肾肾病/慢性排斥反应,CR,常见于骨髓、胸腺、脾等免疫器官移植或大量输血后 受者免疫功能严重低下 移植物中含大量免疫活性细胞 供、受者间组织相容性抗原不符 临床表现：发热、皮疹、腹泻、肺炎、白细胞减少/缺乏、血小板减少等,移植物抗宿主反应（GVHR）,GVHR,母体免疫系统不会将同种 异体的胚胎作为异物？- HL 抗体 母胎屏障？ 母体循环中可检到胎儿血细 胞,母胎耐受,屏障作用和免疫抑制作用 滋养层细胞具有特殊的HLA 抗原表达格局 母胎界面分泌细胞因子:TGF -、IL-4、IL-10 妊娠期母体T淋巴细胞对父方 同种抗原的反应性降低 母胎界面的细胞因子有利于 Th2的产生，Th2能够抑制Th1 的产生,术前供受体的选择 非免疫学的选择： 感染、肿瘤、主要器官并发症 移植器官解剖和功能 免疫学选择： ABO 血型：相同或相容 预存抗体的测定： CDC（) PRA(群体反应性抗体)10% HLA配型：尽可能少错配 mH抗原分型 男性个体组织细胞表面表达与性别相关的mH抗原；应尽可能选择同性别的供者。,移植排斥反应的防治原则,临床症状、生化检测、组织活检及免疫学指标 T细胞数量增多，CD4+/CD8+T细胞比值上升； 补体水平下降； 某些细胞因子（如TNF-、IL-1、IL-4、IL-6、IFN-等）水平升高； 某些可溶性细胞因子受体（如可溶性IL-2受体）及粘附分子受体（可溶性ICAM-1受体）水平升高等。,急性排斥反应的监视,通过放射破坏免疫系统。 1953年，彼德麦德沃（Peter Medwar） 发现，蛋白质标识或“抗原”出现在细 胞表面上，并且被称作T型淋巴的白细 胞先识别出外来抗原，进而给抗体发出 进攻信号，高级物种抗体的发展排斥高级物种的抗原。 麦德沃的工作促进了免疫系统是如何工作的及被移植器官的排斥压力这两方面的研究。,免疫抑制技术,生物免疫抑制剂 ALG OKT3 antiCD25 mAb：simulect/zenapax 化学免疫抑制剂 CNI抑制剂：CsA/FK506（tacrolimus) TOR抑制剂：sirolimus，certican 抗代谢药物：Aza、MMF、MZR 皮质激素 发展中的免疫抑制剂 FTY720 趋化因子受体拮抗剂,免疫抑制剂,60年代以后，发现有临床实效的免疫抑制药物：硫唑嘌呤（1961）、泼尼松（1963）、抗淋巴细胞球蛋白（ALG，1966） 、环磷酰胺（1971）等。 具有选择性，一方面，使受者不至于排斥移植过来的器官，另一方面，对受者的免疫系统秋毫无犯。 1979年，环孢霉素（cyclosporin）和其他免疫抑制剂的开发与应用，尤其是多种免疫移植剂的联合使用，使异体器官移植取得迅速突破，大大提高了移植成功率。,免疫药物的发明及运用,环孢霉素 肾移植后肾功能维持1年的比例从20世纪70年代的50%到目前的90-96%。 肝脏：38%到75%；心脏：20%到82%；心脏提高到54。 FK-506 成年病人比服用环孢霉素提高8%，儿童15%。,免疫抑制药物的成效,CsA 肾毒性 神经毒性 高血压 高脂血症 多毛症,Steroids 骨质疏松症 肥胖 高血糖症 形体变化 其他,Tacrolimus（FK506) 肾毒性 神经毒性 高血压 高血糖症 胃肠道并发症,MMF 白血球减少 胃肠道并发症,Sirolimus 高脂血症 血球减少 胃肠道并发症,免疫抑制药物的毒性,肾移植 肝移植 心脏移植 肺移植 胰腺及胰肾联合移植 小肠移植 腹部多器官移植,三、器官移植各论,适应证 终末期良性肾病如： 原发性肾小球肾炎 慢性肾盂肾炎 遗传性肾炎 肾血管性肾病 多囊肾 间质性肾炎 糖尿病肾病 狼疮性肾炎 肾结核,肾移植,禁忌证 恶性肿瘤 顽固性心衰 慢性呼吸衰竭 严重泌尿系先天畸形 慢性难治性感染或活 动性感染 精神病患者,肾移植,适应证 终末期肝脏疾病如： 肝实质性疾病 先天性代谢障碍性疾病 胆汁淤滞性疾病 肝脏肿瘤 肝炎后肝硬化、酒精性肝硬化、爆发性肝衰、慢活肝 先天性纤维性疾病、囊性肝纤维性疾病、多发性肝囊肿、巨大肝囊肿 新生儿肝炎 布加氏综合症（Budi-Chiari syndrome) 严重肝外伤,肝移植,绝对禁忌证 持续性低氧血症 肝、胆道以外的全身性感染 肝、胆道以外的恶性肿瘤 严重的酒精中毒者或吸毒者 脑、心、肾功能衰竭 严重的精神滞呆、不可控制的心 理变态 相对禁忌证 门脉血栓或栓塞 胆管癌 60岁以上者,原位全肝移植（orthotopic liver transplantation） 经典式肝移植（classic LTx） 背驮式肝移植（piggback LTx) 原位部分肝移植 减体式肝移植（reduced size LTx) 劈离式肝移植（splitting LTx） 活体亲属供肝移植(living-related LTx) 异位肝移植（heterotopic LTx) 辅助肝移植(auxiliary LTx),肝移植 -术式,肝移植手术,终末期肝病及肝移植患者,天妒英才！,适应证： 终末期心脏疾病 扩张性心肌病或冠心病 先天性心脏病 心脏瓣膜病 病毒心肌病,心脏移植,禁忌证 活动性感染 恶性肿瘤 重要脏器功能不全（肾、肝、 肺、脑） 肺血管阻力升高，肺梗塞 依赖胰岛素性糖尿病 全身组织疾病,原位心脏移植 异位心脏移植 心肺联合移植 再次心脏移植 异种心脏移植,心脏移植,克里斯蒂安 尼斯林巴纳德,夏求明教授,供心,移植示意图,适应证：终末期肺病 肺纤维化 慢性阻塞性肺疾病 原发性或继发性肺动脉高压,1963-Hardy,肺移植,适应证：终末期糖尿病 型糖尿病合并其他并发症 肾功能不全、神经病变、心脑血管疾病、眼底病变 型糖尿病合并肾功衰 全胰切除术后 慢性胰腺炎、重度胰腺外伤、胰腺肿瘤行全胰切除术后,1966Lilleheii,胰腺及胰肾联合移植,单纯胰腺移植(pancreas transplantation) 同期胰肾联合移植(simultaneous pancreas and kidney transplantation SPK) 肾移植后胰腺移植(pancreas after kidney transplantation PAK) 全胰腺移植(whole pancreas transplantation ） 节段性胰腺移植（segmental pancreas transplantation ） 尸体胰腺移植（cadaveric pancreas transplantation ) 活体胰腺移植(living donor pancreas transplantation ）,常用术式,适应证： 各种先天和后天疾病导致小肠广泛切除引起的短肠综合征长期TPN继发肝硬化、肝功能衰竭 硬化性纤维瘤 Crohns 病 家族性遗传性腺瘤样息肉 假性肠梗阻 肝门部的腹部肿瘤 手术方式： 小肠移植 肝小肠移植 肝胃胰十二指肠小肠移植,小肠移植,腹部多器官移植,腹腔簇移植,肝胰十二指肠移植,肝小肠移植,四、器官来源及其伦理分析,自愿捐献 推定同意 器官买卖 胎儿器官 异种器官 人造器官 克隆器官,器官供体自愿(voluntarily)和知情同意（informed consent）是收集器官的基本道德准则。 最没有道德争议的，是最为理想的。 通过社会积极工作，使更多的人自愿捐献。,自愿捐献（Voluntary Donation）,美国的统一组织捐献法,1968年由美国统一州法律全国督察会议起草的统一组织捐献法（到1971年美国所有的州和哥伦比亚特区都采纳了它）规定： 任何超过18岁的个人可以捐献他身体的全部或一部分用于教学、研究、治疗或移植的目的； 如果个人在死前未做此捐献表示，他的近亲属可以如此做，除非已知死者反对； 如果个人已做出这种捐献表示，不能被亲属取消。,美国的做法,1984年，联邦政府通过法令在更新执照时再次表示是否愿意死后捐献器官，并在执照背后贴上器官捐献。 1997年新法律规定持卡可以退税。 美国因车祸以及其他原因，6900-10700人成为潜在的器官供体，37%-57%变成现实。,英国的器官捐献卡,英国：自1972年开始发起器官捐献运动，每年散发550万张器官捐献卡。 英国到1988年因接受自愿捐献者的器官而活着的人达九千人。,英国王妃戴安娜,肺、肝、肾、胰、眼角膜和部分皮肤移植给法国、比利时、英格兰、芬兰等国家的6名病人。,中国大陆的器官捐献卡,器官捐献卡解决伦理难题,“安慰死者家属”与“救助活者生命” 首先是处于悲伤中的家属很难知情； 其次是医务人员不愿意向正陷于悲伤中的家属去询问捐献器官的事，认为这样做太残忍。 有的大夫说“我感觉象个食尸的兀鹰。”,中国器官捐献不尽如人意,观念滞后： 身体发肤，受之父母，不敢毁伤，孝之始也。 人死后有来世生活。 立法滞后： 涉及到人的死亡问题及尸体归属问题。 不够主动和积极 探讨符合中国实际的器官移植之路。,两位患者向为他们捐献角膜的眼科专家张 晓楼教授的遗体挥泪告别,推定同意 Presumed consent,由政府授权给医生，允许他们从尸体上收集所需要的组织和器官。 一种是国家给予医生以全权来摘取尸体上有用的组织或器官，不考虑死者及其亲属的意愿。奥地利、丹麦、波兰、瑞士、法国。 另一种是法律推定，当不存在来自死者或家庭成员的反对时，方可进行器官收集。芬兰、希腊、意大利、挪威、西班牙、瑞典。 建议中国采取第二种形式的推定同意。,商业化（器官买卖）,凡是稀有奇缺的东西都可以用商业化来解决供求上的不平衡。 “国际肾脏交易所”：1983年， 弗吉尼亚州的医生H.Jacobs的建议。 购买本国穷人肾脏或从第三世界的贫民那里购买，然后销往美国， 解决器官奇缺。 由于大多数人反对，1984年9月， 美国政府通过一项立法，使买卖 器官成为非法。,支持器官买卖的理由及 反驳者观点,主要证据： 增加器官供应，缓和供需矛盾；个人或他委托的代理人有使用和处置他们身体的自由。 辅助论据： 血液、精子的市场化是成功的；器官市场将改善移植的质量；缓和医务人员与供体家属的矛盾。,采取强制措施利用精神病人、智力低下者甚至囚犯的器官也可增加供应，却不能被人接受，因而增加供应本身无法成为器官商业化的理由； 个人并不能绝对有自由利用和处置自己的身体，如社会禁止肢体自残、卖淫等； 市场难以避免假冒伪劣，出售的器官同出售的血液一样，无法保证质量； 加剧了医务人员和病人家属的矛盾，因为其间掺入了一重买卖器官的关系