《细胞凋亡与疾病》doc版.doc

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，组成不同的组织和器官；通过凋亡确保胚胎正常发育和内环境稳定。因此，细胞增殖、分化和凋亡都是主动而有序的细胞学过程，任何一方调控障碍均可导致疾病。长期以来，生命科学的研究重点是细胞增殖和分化，即重点研究细胞如何活的问题。20世纪80年代后期，免疫学的研究证明，在胸腺中细胞大量死亡(凋亡)，是一种选择性地去除自身反应T细胞的过程，在自身耐受和防止自身免疾病方面具有重要作用。如果这种凋亡过程受阻，自身反应T细胞不能清除，就会产生自身免疫病。20世纪90年代以来，对细胞凋亡的研究成为生命科学的重要课题。生与死都是细胞的生理特征，是生命过程的对立与统一，细胞正常生活过程发生紊乱会导致疾病，细胞正常死亡过程发生紊乱也会导致疾病。第一节 细胞凋亡的概念与生物学特征一、概念凋亡(apoptosis)一词来自希腊语，apo指分离，ptosis指落下。凋亡的原意是枯萎的树叶或花瓣自然凋落。1972年澳大利亚昆士兰大学的kerr等人在许多组织中发现了一种散在的自发的细胞死亡现象，认为这是一种不同于细胞坏死的细胞生理性死亡，并首次提出了细胞凋亡的新概念。细胞凋亡(apoptosis、APO)是由基因调控的主动而有序的细胞死亡，有人又称程序性细胞死亡(programmed cell,death，PCD)。但严格来说，细胞凋亡和程序性细胞死亡是有区别的，前者强调形态学变化(如染色质着边及DNA梯状条带等)，后者重视细胞功能改变，但目前一般统称为细胞凋亡。细胞凋亡的生物学意义在于：清除无用的、多余的细胞。无用的细胞大多在发育早期阶段即发生凋亡。如果发育过程中某些细胞产生过多，也会发生凋亡。例如，人胚胎肢芽发育过程中指(趾)间组织，通过细胞凋亡机制被清除而形成指(趾)间隙。清除受损、突变或衰老的细胞。受损不能修复的细胞通过凋亡而被清除。受病毒感染的细胞通过凋亡使DNA发生降解，整合于其中的病毒DNA也随之破坏，阻止了病毒复制。突变的细胞、衰老的细胞发生凋亡，有利于内环境的稳定。通过凋亡机制，清除针对自身抗原的T淋巴细胞、维持了免疫系统功能的稳定。总之，细胞凋亡在维持人体正常生理功能方面具有重要的生物学意义。细胞凋亡概念的提出，使人们对疾病发病机制的认识增加了新的视角，即凋亡失调也会引起疾病。该凋亡的细胞(如肿瘤细胞、自身反应性免疫细胞)未亡(凋亡不足)，是导致肿瘤、自身免疫性疾病等的主要发病机制之一；不该凋亡的细胞(如神经细胞、心肌细胞等)死亡(凋亡过度)，是阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)、心血管疾病的重要机制。凋亡失调是许多疾病的重要发病机制，因此，人们可以借助抑制剂或诱导剂调控凋亡过程进行疾病的防治。二、生物学特征(一)形态学特征细胞凋亡通常表现为散在的单个细胞或小团细胞的死亡。凋亡的细胞表现为核固缩、胞质浓缩，致使细胞皱缩，体积缩小，最后细胞骨架解体形成碎片，凋亡的细胞碎片或凋亡小体迅速被其周围巨噬细胞等吞噬、消化。1.细胞核的变化 细胞凋亡以细胞核的变化最显著，出现核固缩。核染色质凝聚，并集中分布在核膜的边缘，呈新月形或马蹄形分布，称为边集 (margination)，最后解离形成核碎片。2.细胞质的变化 由于细胞脱水致胞质浓缩，细胞体积缩小(约原细胞体积的70%)。细胞膜表面微绒毛消失，胞膜皱缩内陷，分割包裹胞质，并在其根部绞窄脱落形成大小不一的泡状小体称为凋亡小体(apoptosis body),凋亡小体具有完整膜结构，内含胞质成份或核碎片，凋亡小体是凋亡细胞特征性的形态学改变。凋亡的细胞细胞器也出现不同程度的改变：如线粒体增殖、空泡化，内质网腔扩大等。内质网不断扩张可与胞膜融合，形成膜表面的芽状突起，称为出芽(buding)。溶酶体相对完整，胞内容物也无外漏，故凋亡过程不发生局部炎症反应。 细胞坏死与细胞凋亡形态变化比较示意图(二)生化特征细胞凋亡时生化方面的变化比较复杂，其中染色质DNA的特征性片断化断裂和蛋白质降解尤为重要。1.DNA的片断化 典型的细胞凋亡以细胞核固缩、染色质DNA的特征性片段化断裂为主要特征。细胞凋亡出现DNA双链断裂部位在核小体连接部，此处易受内源性核酸内切酸的攻击而发生断裂。DNA链上每隔200个核苷酸就有1个核小体，当核酸内切酶在核小体连接部切开DNA时，即可形成180200bp或其整倍数的片断，这些片段在琼脂糖凝胶电泳中可呈特征性的阶梯状条带，该条带是凋亡细胞DNA片断化的结果，是判断细胞凋亡的客观指标之一。在正常情况下，内源性核酸内切酶以无活性的形式存在于细胞核内，Ca2+和Mg2+能激活此酶的活性，Zn2+则显著抑制其活性,但在某些细胞内也存在着非依赖二价金属离子的核酸内切酶。形成梯状条带的内源性核酸内切酶有多种,常见的有核酸内切酶I(DNaseI)、核酸内切酶(DNase)、Nuc-18等，以DNaseI最为多见。在细胞内外凋亡诱导因素刺激下，这些酶经过一系列胞内信号转导途径而被激活，导致细胞凋亡。2.蛋白质的降解 在细胞凋亡发生发展的不同阶段，都是由多种蛋白酶控制的，是蛋白酶级联切割的过程。caspases(凋亡蛋白酶)是含半胱氨酸的天门冬氨酸特异蛋白酶，它是一组对底物天门冬氨酸部位有特异水解作用、活性中心含半胱氨酸的蛋白酶。目前已发现该蛋白酶家族共有13个(caspase113)，其中起凋亡启动子作用的有caspase8、9、10，起凋亡效应子作用的有caspase3、6、7。效应子caspase能分解细胞蛋白，起凋亡执行器的作用。caspases平时以无活性的酶原形式存在，其激活的途经有二条：受体激活途经：即死亡信号(如TNF等)通过与细胞表面的相应受体结合而激活。线粒体激活途径：在死亡信号作用下，线粒体膜受损，释放细胞色素C进入胞浆与凋亡激活因子、ATP、caspase9等形成复合物，最后使caspase3激活。caspase的主要作用是：灭活细胞凋亡的抑制物(如BCL-2)。有蛋白水解酶的作用。水解细胞的蛋白质结构,使细胞骨架解体,促使凋亡小体形成。参加凋亡级联反应。在凋亡级联反应中水解相关活性蛋白,从而使该蛋白获得或丧失某种生物学功能,如caspase9可使caspase3酶原激活形成具有分解蛋白质活性的caspase3。 细胞坏死与细胞凋亡的比较 细胞坏死 细胞凋亡诱导因素 严重损伤 生理性或轻微损伤形态特点 细胞肿胀、核固缩、碎裂、 细胞皱缩、核固缩、质膜完 溶解，质膜破裂，细胞器 整，细胞器及溶酶体完整 及溶酶体破坏，成群细胞 凋亡小体形成，单个或小团 死亡 细胞死亡胞内容物 外溢，有局部炎症反应 不外溢，无局部炎症反应基因调控 无，被动而无序的随机降解 有,主动而有序的有控降解DNA降解 无规则，电泳不呈梯状分布, 有规则，电泳呈梯状分布 呈碎片状 (180200bp的倍数)蛋白质合成 不存在 存在 性质 病理性细胞死亡 生理性或病理性细胞死亡第二节 细胞凋亡的过程与调控一、细胞凋亡的过程从细胞受到凋亡诱导因素的作用到细胞凋亡大致可以分为4个阶段：(一)凋亡信号转导即凋亡诱导因素通过受体作用于细胞后，使之产生一系列复杂的生化反应,形成与细胞凋亡有关的第二信使物质如cAMP、Ca2+、神经酰胺等，然后通过细胞内的信号转导途径激活后续凋亡程序。(二)凋亡基因激活凋亡调控的基因接收由信号转导途径传来的死亡信号后按预定程序启动，并合成为执行凋亡所需的各种酶类及相关物质。(三)细胞凋亡的执行细胞凋亡由激活的核酸内切酶 (endogenous nuclease,DNase)和凋亡蛋白酶(caspases)执行，前者彻底破坏细胞生命活动所必需的全部指令，后者导致细胞结构的全面解体。(四)凋亡细胞的消除凋亡的细胞被邻近的吞噬细胞或其他细胞吞噬、分解二、细胞凋亡的调控(一)细胞凋亡诱导因素与抑制因素能影响细胞凋亡的因素很多，概括起来分为诱导性因素和抑制性因素两大类。1.诱导因素 细胞凋亡是一个由基因调控的程序化的细胞死亡过程，在正常情况下并不随意启动，除少数情况下细胞凋亡可自发产生外，多数情况下是由于细胞受到凋亡诱导因素作用才能启动细胞凋亡。常见诱导因素有：(1)理化因素：电离辐射、高温、强酸、强碱、乙醇、细胞毒性抗癌药物等均可导致细胞凋亡。例如，放射线可使机体产生大量氧自由基，使细胞处于氧化应激状态而损害DNA，促使细胞凋亡。(2)激素和生长因子失衡：激素和生长因子是细胞生长不可缺少的因素，激素和生长因子过多或缺乏均可导致细胞凋亡。例如，强烈应激反应可引起糖皮质激素大量分泌，诱导淋巴细胞凋亡；转化生长因子1可诱导肝细胞的凋亡。(3)病原体：细菌、病毒等病原微生物及其毒素可诱导细胞凋亡。例如HIV感染时，可引起大量CD4+T细胞凋亡，致机体免疫功能降低，易发生各种感染及恶性肿瘤。细胞毒性T细胞(CTL)识别病毒或细菌感染的细胞后，可分为粒酶(granzyme)，引起靶细胞凋亡。大多数情况下来自细胞外的凋亡诱导因素作用于细胞后可转化为细胞凋亡信号，并通过细胞内不同的信号转导途径激活细胞死亡程序，导致细胞凋亡。细胞凋亡信号的转导机制成为目前生命科学研究的热点之一。2.抑制因素 对细胞凋亡起抑制作用的因素主要有：(1)细胞生长因子：有些细胞生长因子(如IL-2、神经生长因子等)具有抑制凋亡的作用，当从细胞培养液中去除这些因子后，依赖它们的细胞就会凋亡；反之，在培养液中加入相应生长因子，由于促进细胞内存活基因表达，细胞凋亡则受抑制。(2)激素：某些激素(ACTH、睾丸酮、雌激素等)可抑制靶细胞凋亡。例如，腺垂体功能低下或被摘除，ACTH分泌减少或消失，肾上腺皮质细胞可发生凋亡，引起肾上腺皮质萎缩，此时只要给予生理维持量的ACTH即可抑制肾上腺皮质细胞的凋亡。睾丸酮、雌激素对相应靶细胞均有类似作用。(3)其他：某些二价金属阳离子(如Zn2+)、药物(如苯巴比妥、半胱氨酸蛋白酶抑制剂)、病毒(如EB病毒、牛痘病毒等)和中性氨基酸也具有抑制细胞凋亡的作用。 (二)细胞凋亡相关基因细胞凋亡是由基因控制的，凋亡诱导因素通过信号转导通路激活凋亡基因，细胞即按死亡程序逐步走向死亡。同时，细胞内也存在抑制凋亡的基因，正常情况下二者处于协调的对立统一状态，以确定细胞生死有序。涉及凋亡过程调控的基因很多，根据功能不同分为三类：1.抑制凋亡基因：这类基因有Bc1-2、EIB、IAP等，其中Bc1-2是研究最早的与凋亡有关的基因。Bc1-2是B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2,Bc1-2)基因的缩写，是首先被确认有抑制凋亡作用的基因。该基因于1984年由Tsujimoto等人从B细胞淋巴瘤染色体易位t(14;18)(g32;g21)断烈点克隆到的。Bc1-2蛋白是一种膜整合蛋白，人的Bc1-2蛋白由229氨基酸组成，广泛存在于造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、神经细胞及多种瘤细胞内，主要分布在这些细胞的线粒体、内质网、核膜等处。迄今的研究表明Bc1-2可抑制多种凋亡诱导因素(如电离辐射、化学药物等)所引起的细胞凋亡。临床研究发现，当淋巴细胞性白血病患者外周血淋巴细胞有20%以上呈Bc1-2阳性时，其预后不佳，因为Bc1-2的过高表达，可导致肿瘤细胞对放射线、抗癌药物的耐受性增强，肿瘤细胞不易凋亡。Bc1-2抑制细胞凋亡的机制不十分清楚，目前认为Bc1-2抑制凋亡的可能机制是直接抗氧化。认为Bc1-2是抗氧化剂，能抑制细胞内源性氧族的产生而抑制细胞凋亡。抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质。抑制促凋亡调节蛋白Bax、Bak的细胞毒作用。抑制凋亡蛋白酶(caspases)的激活。维持细胞钙稳态。2.促进凋亡基因 这类基因有p53、ICE、Fas、Bax等。野生型p53是一个抑癌基因，具有促进细胞凋亡的功能。因为野生型p53基因编码的p53蛋白是一种DAN结合蛋白，该蛋白在细胞周期的G1期发挥监视的功能，负责监视染色体DNA是否有损伤，若发现有损伤的DNA就启动DNA修复机制进行修复。若修复失败则启动细胞凋亡机制诱导细胞凋亡。p53蛋白就是通过这种机制将恶性肿瘤细胞或衰老的细胞清除，因此，p53有“分子警察”(molecular policeman)之称。值得注意的是，p53基因发生突变后反而可抑制细胞凋亡，这是由于突变型p53基因缺失或异常，失去了对细胞的监视作用，使带有DNA损伤的细胞进入S期，使这些细胞产生突变和染色体畸变，最后引起细胞癌变。3.双向调控基因 这类基因有c-myc等。c-myc是一个具有多重功能的癌基因，它既能诱导细胞增殖，又能诱导细胞凋亡，具有双向调节作用。其调节方向取决了细胞接受何种信号以及细胞所处的生长环境。例如，当c-myc基因表达后且有血清生长因子存在时，细胞进入增殖状态；当缺乏生长因子时，c-myc的表达则导致细胞凋亡。三、细胞凋亡的发生机制细胞凋亡的发生机制尚未完全阐明，目前认为与下列机制有关：(一)氧化应激与自由基的损伤作用细胞生存的环境要求体内氧化与还原处于动态平衡，而氧自由基如超氧阴离子(02-)、过氧化氢(H2O2)、羟自由基(OH)及单线态氧(1O2)等可破坏这一平衡，造成生物大分子(核酸、蛋白质、脂质)的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态，诱导细胞凋亡。电离辐射、紫外线照射均能诱导细胞凋亡，可能是由于它们生产了H2O2、OH等氧自由基，导致氧化应激而致细胞凋亡。氧化应激诱导细胞凋亡的依据有：氧自由基能导致细胞凋亡。使用抗氧化剂(如VitE、胡萝卜素等)可以阻断具备氧化应激机制的各种凋亡诱导因素，从而避免细胞凋亡。目前认为，氧化应激引起细胞凋亡的机制是：1.氧自由基对DNA损伤导致聚ADP核糖转移酶活化和p53基因的激活。前者引起NAD快速耗竭，ATP大量消耗，使细胞凋亡。后者具有促进细胞凋亡的功能。2.氧自由基攻击细胞膜上不饱和脂肪酸，引起脂质过氧化直接造成细胞膜损伤，导致细胞凋亡。3.氧化应激可激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶及活化核转录因子如NF-B,诱导细胞凋亡。4.氧化应激引起细胞膜结构的破坏，使Ca2+内流增加，诱导细胞凋亡。(二)钙稳态失衡1977年，Kaiser等首次发现细胞内Ca2+浓度升高与凋亡有关。现已证实，细胞内Ca2+浓度升高可激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，需钙蛋白酶、磷脂酶、谷氨酰胺转移酶、核转录因子等，这些酶及核转录因子均可诱发细胞凋亡。例如，激活核酸内切酶，可降解DNA链；激活谷氨酰胺转移酶，催化细胞内肽链间的酰基转移，在肽链间形成共价键，使细胞骨架蛋白分子间发生广泛交联，促使凋亡小体形成。另外，Ca2+在ATP的配合下使DNA链舒展，暴露出核小体之间连接区内的酶切位点，有利于核酸内切酶切割DNA。由此可见，细胞内Ca2+浓度升高在细胞凋亡过程中起重要作用。(三)线粒体损伤1993年Jacobson等人发现用溴化乙锭除去线粒体DNA(mtDNA)能诱导人成纤维细胞凋亡，表明线粒体损伤在细胞凋亡中起作用。现已证实，在细胞凋亡期间尽管线粒体结构基本正常，但其功能已发生损伤：线粒体膜通透性增高，跨膜电位下降，能量合成减少。线粒体功能损伤在细胞凋亡中也起关键作用。目前认为，线粒体损伤启动细胞凋亡的机制是由于线粒体功能受损，导致ATP不足，进而引起跨膜电位下降、氧自由基的产生、胞内PH值下降及Ca2+浓度升高等方面的改变，这些改变均可启动细胞凋亡的发生。氧化应激、钙稳态失衡、线粒体损伤三者常互相联系、互为因果、形成恶性循环。随着对细胞凋亡研究的深入，细胞凋亡的发生机制将得到进一步阐明。第三节 细胞凋亡与疾病正常情况下，细胞的增殖与凋亡维持组织中细胞的总数处于动态平衡，一旦细胞增殖异常或凋亡异常均可引起疾病。本节仅讨论细胞凋亡异常与某些疾病的关系。一、细胞凋亡不足细胞凋亡不足，使应死而未死的细胞增多，导致病变细胞增多，组织体积增大，器管功能异常，现举例如下：(一)肿瘤多年来，人们认为肿瘤的发生主要是细胞增殖和分化的异常。随着细胞凋亡概念的引入，使人们能够从另一个视角去认识肿瘤即细胞凋亡不足与肿瘤发生有密切关系。近年来的研究已经证明了这 一论点，即肿瘤发生具有两条途径细胞增殖过度或细胞凋亡不足，是细胞增殖和凋亡平衡失调的综合性结果。细胞凋亡不足，使肿瘤细胞存活期延长，存活细胞多于死亡细胞，使肿瘤细胞数目不断增多，肿瘤体积不断增大。研究证明，在很多肿瘤细胞有肿瘤抑制基因p53的缺失或突变。野生型p53是一个抑癌基因，它主要通过诱导肿瘤细胞凋亡而发挥抑癌作用。当p53基因缺失或突变后，细胞凋亡过程减弱，使机体肿瘤的发生率明显增加。研究发现非小细胞肺癌p53基因突变率为50%以上，在小细胞肺癌其突变率可高达80%。在很多肿瘤细胞还发现有Bc1-2基因过度 表达，提示这些肿瘤也与细胞凋亡减弱有关。根据上述观点，有人提出了肿瘤治疗的新思路，即设法在肿瘤组织中诱导细胞凋亡，增加死亡/增生的比值。临床上对恶性肿瘤采取的化疗、放疗均有诱发瘤细胞凋亡的作用。(二)自身免疫病自身免疫病是指机体对自身抗原发生免疫应答而导致自身组织损伤和功能障碍的一类疾病。正常情况下，免疫系统在发育过程中已将针对自身抗原的免疫细胞进行了清除，其中清除方式之一就是细胞凋亡，如果凋亡不足，不能有效消除自身免疫性细胞，则导致自身免疫病。例如，系统性红斑狼疮患者的外周血单核细胞Fas基因有缺失突变，不能有效地消除自身免疫性T细胞克隆，使大量自身免疫性淋巴细胞进入外周淋巴组织，产生抗自身组织的抗体，出现多器官损害。胰岛素依赖型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症及慢性甲状腺炎等均是由于针对自身抗原的淋巴细胞凋亡不足，进而攻击自身组织所致。临床上治疗自身免疫性疾病常用的糖皮质激素，其主要机制之一就是诱导自身免疫性T细胞发生凋亡。二、细胞凋亡过度在疾病发生发展过程中，很多致病因素不仅导致细胞坏死， 也诱发细胞凋亡，细胞凋亡过度是某些疾病发生与演变的细胞学基础，现举例如下：(一)心血管疾病研究发现，人类血管内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞普遍存在凋亡现象，探讨凋亡在心血管疾病中的作用是心血管细胞分子生物学研究的一个重要方面。1急性心肌梗死和缺血-再灌注损伤 以往认为急性心肌梗死和缺血-再灌注损伤引起的心肌细胞死亡是坏死。近年研究证实，急性心肌梗死的梗死灶及其周边区细胞不但有坏死，也有凋亡。一般来说，缺血早期、轻度缺血或慢性缺血以细胞凋亡为主，反之，以细胞坏死为主；梗死灶的中央以细胞坏死为主，周边区以细胞凋亡为主。细胞凋亡常先于细胞坏死，细胞凋亡与坏死共同促使梗死面积向四周扩展。陈旧性心肌梗死的病灶与正常心肌的交界处同样也存在细胞凋亡。缺血-再灌注损伤与细胞凋亡也密切相关，1992年Schumer等在缺血-再灌注的大鼠肾组织观察到细胞凋亡现象。1994年Gott-lieb等在家兔离体心脏验证了再灌注损伤致心肌细胞凋亡。上述原因引起细胞凋亡的机制尚不清楚，可能与氧化应激、抑制凋亡基因/促进凋亡基因表达失衡等有关。2.心力衰竭以往人们对心力衰竭发病机制的研究主要集中在心肌细胞的功能异常。近年来的研究表明，慢性充血性心力衰竭的心肌细胞有凋亡的形态学特征。在压力负荷过重引起的心力衰竭动物模型上发现在左心肥大的同时，心肌细胞数量减少，经分析系心肌细胞凋亡所致。心力衰竭时心肌细胞凋亡可能与多种因素有关，如氧化应激、压力或容量负荷过重、缺血、缺氧及细胞因子(如TNF)等均可诱导心肌细胞凋亡。其中细胞因子特别是TNF更受到关注，这是因为在心力衰竭患者的血中有高水平的TNF，衰竭的心脏过度表达TNF，TNF以及其他的细胞因子对心肌有负性变力作用，并能加重心力衰竭。正常成年心肌细胞既不增殖，也不凋亡。心肌细胞凋亡的发现，提示心力衰竭的发病机制不仅与心肌细胞功能异常有关，而且与心肌细胞凋亡有关，心肌细胞凋亡在心力衰竭的病理生理变化中起一定作用。阻断诱导心肌细胞凋亡的信号或阻断这些信号与死亡程序连接起来的有关通道将有助于遏止凋亡，为临床上预防和控制心力衰竭提供了新思路。(二)神经元退行性疾病神经细胞在出生后不再发生分裂和增殖，因此，神经细胞一旦损伤则很难修复，容易发生细胞凋亡。许多神经性疾病是以特定神经元的慢性进行性丧失为特征的，如阿尔茨海默病(Alshei-mer disease ,AD)、帕金森病(Parkinson disease)、肌萎缩性侧索硬化症等，这些疾病的神经细胞死亡均属于凋亡。AD是老年性痴呆的主要类型之一，其主要病理特征是脑实质内-淀粉状蛋白沉积。实验表明，将大鼠大脑的原始海马神经元反复暴露于一定浓度的与-淀粉状蛋白同源的人工合成的多肽之后，细胞的存活率急剧下降，并出现细胞凋亡的形态学变化。对AD患者的尸检发现，海马及基底神经核的胆碱能神经元丧失达30%以上，大脑皮层也有不同程度的神经元丧失。动物实验及尸检均表明，AD造成神经元丧失的主要机制是细胞凋亡。由于大量神经元凋亡，致使大脑皮层广泛萎缩，脑回变窄，脑沟变宽，脑室扩大，出现痴呆的临床表现。AD患者神经元凋亡的机制可能是有关诱导因素(如氧自由基)作用于神经元，引起Ca2+内流增加，然后激活与-淀粉样蛋白合成有关的基因，使神经元内-淀粉样蛋白含量增加，从而导致神经元凋亡。据此，临床上使用尼莫地平(钙拮抗剂)、VitE(抗氧化剂)等阻抑细胞内Ca2+浓度的上升或清除氧自由基，以延缓神经元凋亡，改善AD症状。在肌萎缩性侧索硬化症患者体内发现有与神经元凋亡抑制蛋白有关的基因突变，神经元凋亡抑制蛋白缺乏，导致脊髓前角运动神经元凋亡，肌内出现神经性萎缩。(三)感染性疾病细胞凋亡在防御病原微生物的感染中有重要意义，这是因为宿主细胞利用凋亡来清除病原微生物，防止其扩散。任何事物都有两面性，感染所致的细胞凋亡是某些疾病(如艾滋病)主要的发病机制。1.病毒感染 由HIV引起的AIDS发病机制主要是宿主CD4+T细胞被选择性破坏,导致CD+T细胞显著性减少。此外，HIV也可诱导其他免疫细胞如B细胞、CD+8淋巴细胞、巨噬细胞凋亡，因而造成机体免疫功能严重缺陷，患者容易继发各种感染及恶性肿瘤而死亡。病毒性肝炎的组织学改变除细胞坏死外也提示有细胞凋亡，如出现凋亡小体、嗜酸性小体等。近年来，发现许多病毒均能诱导感染细胞凋亡，如流感病毒、麻疹病毒、巨细胞病毒等。2.细菌与寄生虫感染 某些致病菌既可引起宿主细胞坏死，又可引起细胞凋亡。例如，福氏志贺菌杀死巨噬细胞的机制是诱导细胞调亡；百日咳杆菌可引起上皮细胞和巨噬细胞凋亡；幽门螺杆菌也可引起相应细胞凋亡。某些细菌毒素如白喉外毒素可诱发细胞凋亡，细菌内毒素可诱发小鼠胸腺细胞发生凋亡。某些寄生虫(如疟原虫)感染诱导的细胞凋亡在疾病发病机制中也起重要作用，如引起CD+淋巴细胞的凋亡，诱导宿主的免疫抑制等。三、细胞凋亡不足与过度并存人体组织器官由不同种类的细胞构成，由于细胞类型的差异，对致病因素的反应也有所不同。因此，在同一组织或器官，有些细胞表现为凋亡不足，有些细胞则表现为凋亡过度，同一组织或器官出现细胞凋亡不足与凋亡过度并存的现象。例如，动脉粥样硬化时，其血管内皮细胞凋亡过度，而血管平滑肌细胞凋亡不足。内皮细胞凋亡使血管内皮防止脂质沉积的屏障作用减弱，加速粥样斑块的形成。由于凋亡活跃于斑块处，易于造成斑块脱落而致严重后果。内皮细胞凋亡后，可以启动凝血机制在病变局部形成血栓，加重血管腔狭窄。在动脉粥样硬化过程中，血管平滑肌细胞增殖幅度明显升高，为了维持平滑肌细胞数目的动态平衡，细胞凋亡的幅度也会升高，但细胞增殖始终占主导地位，增殖数凋亡数,加之病变处非细胞成分增多，导致血管壁增厚、变硬。心律失常也与细胞凋亡不足或凋亡过度有关。例如，房室交界区P细胞凋亡不足，残留的P