课件：霍奇金淋巴瘤诊断与治疗.ppt

霍奇金淋巴瘤诊断与治疗,张运涛 淋巴肿瘤科 北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 2008.6,Thomas Hodgkin (1798 - 1866),一个以 科学贡献、高超医术 自我牺牲、热爱人类 而闻名的杰出的人 Jaffa,霍奇金淋巴瘤/霍奇金病 (Hodgkin s lymphoma HL /Hodgkins disease HD),病因及发病机制 临床病理特点 诊断与分期评估 预后因素/判断 治疗: 规范/指南 疗效评价与随访,一、临床病理特点,流行病学特点,地域和人种的差异, 发病率 欧洲2.23/10 万，死亡率0.7/10万 美国2005年（SEER资料）新病例7500，死亡1300 中国 0.10.6/10万，新病例4000? 发病年龄分部：西方双峰，中国、日本呈单峰,HL 临床特征与自然病程,无痛性淋巴结肿大：最常见于颈部、纵隔 结外器官受侵表现 全身症状：发热与盗汗（2050）、体重下降 皮肤搔痒、皮疹，饮酒后痛 易并发感染、自体免疫疾病 现代化放疗可治愈大多数HL,HL 研究历程,1832 Hodgkin 报告不同于炎症病变的淋巴结肿大 伴脾肿大 1865 Wilks 命名Hodgkin病 (HD) 1925 Gilbert 认识 HD转移特点，开创 HD现代放疗 1943 Goodman 报告N2H 治疗HD有效 1950 Peters 发表论文证明放疗可治愈HD 1967 Kaplan 剂量反应曲线 DeVita MOPP 治愈晚期HD、 Rye分类 1971 Ann Arbor分期 1975 Bonadonna ABVD 非交叉耐药方案， 1996 显微切割单细胞PCR -明确B细胞起源 2000 WHO新分类,HD/HL 病理分类演变,淋巴组织肿瘤WHO分类依据,组织形态 免疫学表型 细胞及分子遗传学改变 原发部位、临床表现、生物学行为 将淋巴组织肿瘤界定为各自独立的疾病实体（entity)！ 认识仍将继续深入！,淋巴组织肿瘤WHO分类（2001）,B细胞肿瘤（13） 前驱B细胞肿瘤、成熟B细胞肿瘤 T细胞肿瘤（14） 前驱T细胞肿瘤、成熟T细胞肿瘤 Hodgkin淋巴瘤（5）,淋巴组织肿瘤WHO分类（2001） Hodgkin 淋巴瘤,结节性淋巴细胞为主型Hodgkin淋巴瘤（NLPHL） 典型Hodgkin淋巴瘤（CHL） 结节硬化型（MS） 富于淋巴细胞典型HL 混合细胞型（MCHL） 淋巴细胞削减型（LDHL）,HL组织病理学改变,淋巴结正常结构全部或部分破坏 肿瘤细胞:散在于多形性炎性细胞浸润的背景中 Reed-Sternberg( R-S )细胞 变异型: Hodgkin细胞、腔隙型、多型性R-S L & H 细胞 背景：多种炎性细胞浸润、毛细血管增生和不同程度的纤维化。,霍奇金淋巴瘤特征性细胞 R-S细胞,二、病因、发病机制,Hodgkins disease HD / Hodgkins lymphoma HL “谜” 一样神秘的疾病？ 放、化疗成功治疗肿瘤的典范！,细胞起源与肿瘤发生机制,1898、1902 Sternberg、Reed 描述特征性多核畸形细胞“镜影”、“枭眼”细胞 肿瘤性H-RS细胞数目极少（1%），表型怪异，表达多种类型细胞标志 正常组织对应细胞 ？ 曾推测可能为淋巴结稀有细胞来源：并指状树突状细胞或其与淋巴细胞融合，B/T?,细胞起源与肿瘤发生机制,1979 建立细胞系L428L540 H-RS相关抗原CD30、CD70，信号通路、新靶点药物 Kuppers 建立原代组织单细胞切割，PCR 1996 通过对免疫染色切片显微切割获得的单个H-RS细胞进行免疫球蛋白可变区（VAR）基因重排分析，H-RS细胞的起源最终得以确立 H-RS细胞为克隆性、起源于顿挫的生发中心B（GCB）！,如何寻找与研究R-S细胞？,Wing C Chan University of Nebraska Medical Center,H-RS细胞 B表型丢失,H-RS细胞 染色体数目异常、易位，但缺乏非随机染色体异常 B细胞转录因子Oct-2, Bob-1下调，表型丢失 BCR(Ig),Fig. 1. The peculiar phenotype of HRS cells.,H-RS 、L&H细胞B细胞起源相关的遗传与表型特征 Genotypic and Phenotypic Features of H-RS and L&H Cells Relating to Their B-Cell Origin,HL转化机制,EBV 阳性率40 LMP-1表达可能是导致核转录因子-B（NF-B）持续活性的初始原因 LMP-2，起模拟B细胞受体的作用。 推测在挽救已获得VAR基因解构性突变的H-RS前体细胞免于凋亡中发挥重要作用,细胞凋亡,凋亡的定义为 caspase介导的细胞死亡 多个部分叠搭的caspase激活通路 死亡受体通路、线粒体通路、内质网通路以及grazyme B 介导的caspase 3直接激活。 caspase 3激活是外源性受体通路和内源性线粒体相关通路的会聚点。,H-RS细胞 抗凋亡机制,NFB持续活性赋予H-RS细胞凋亡抵抗表型 c-FLIP抑制蛋白 c-FLIP和连锁凋亡蛋白抑制物（XIAP） 导致caspase 3 未能激活，同时抑制了CD95和TNF受体凋亡诱导配体（TRAIL）诱导的凋亡 BAX活化的缺陷 、IAP1,IAP2和 survivin 丝裂原激活蛋白激酶/细胞外受体激酶（MEK/ERK）通路、AP1通路以及PI3K信号传导瀑布等,HL转化机制与抗凋亡表型,L&H细胞通常为EBV阴性 细胞遗传学和分子突变研究报道极少 BCL-6基因异常的研究较多，在相当多数病例中存在该基因染色体易位,H-RS细胞与环境相互作用细胞因子网络,HL 细胞因子/趋化因子及其可能的生物学和临床影响,IL-1/TNF B症状 IL-5 嗜酸粒细胞增多 IL-6 浆细胞反应 IL-7、8 炎性细胞浸润 IL-9 肿瘤细胞自分泌生长 IL-13 自分泌生长、纤维化、调节Th2细胞 IL-10 诱导Th2型反应 TGF- 免疫抑制、纤维化,H-RS与微环境相互作用,H-RS细胞特异细胞因子谱、调节性T细胞： 保护H-RS细胞免于凋亡 调节性T细胞是HL病变特异性细胞环境的特征 细胞毒性T细胞可能受抗炎细胞因子如IL-10或TGF-的抑制。,三、 诊断、分期和预后因素,诊断检查,病史及体检、影像学检查 组织病理学检查 _ 确诊依据! 免疫组化 有助于鉴别诊断和分类,免疫组化,表达激活淋巴细胞标志: H-RS 细胞及变异型 : CD30、CD15、CD25、转铁蛋白受体： L/H 细胞 CD20、CD45RA阳性。,实验室检查,WBC 可增高，淋巴细胞可减少； ESR、LDH、ALP：可增高 细胞免疫功能缺陷,鉴别诊断,1.结核病 2.传染性单核细胞增多症 3.结节病 4.NHL：ALCL,LBCL,LBL 5.转移癌 6.胸腺瘤 7.巨大淋巴结增生,诊断后医患共同关注的问题,疾病分期 恶性程度 有无不良预后因素 预后判断 可选的治疗手段/方法，最适治疗决策？ 最后的效果，最坏的结局 并发症、后遗症 治疗费用,疾病评估与分期（evaluation staging）,病史、全面体检 全血细胞计数、ESR 血液生化： CRP、ALP、ALB、LDH 胸X线、胸腹CT 、 PET！ 骨髓活检 剖腹探查分期不推荐,疾病评估与分期（evaluation staging）,按Ann Arbor分期，记述B症状、巨大肿块、脾及结外病变，危险因素评估， 帮助制定治疗决策！,Ann Arbor/Cotswolds分期法 （1971/1989）,期为淋巴结疾病 期：单个淋巴结区域或淋巴样组织如脾、胸腺、韦氏环侵犯。 期：膈肌同侧二个或二个以上淋巴结区域淋巴结构侵犯，侵犯部位的数目应标明( 如II 3)。 纵隔内所有的淋巴结数目考虑为单个淋巴结区域。 期：膈肌两侧淋巴结区域或淋巴结构侵犯 1 脾、脾门、腹腔及肺门淋巴结侵犯； 2 主动脉旁、回肠或肠系膜淋巴结侵犯 X：代表巨块疾病 E：代表结外病变 期：有广泛的结外侵犯,有关分期的几个问题,CT、淋巴管造影、镓扫描假阴性率2025% 纵隔大肿块伴胸水、心包积液 _ 多为局部侵犯 皮疹与皮肤结节,早期HL不良预后因素 _欧洲 EORTC、 GHSG,纵隔大肿块: 胸X线1/3胸廓内径或CT 7.5cm 结外病变 结节性脾累及 ESR 50mm/h或 30mm/h伴B症状 淋巴结受累区 3个 年龄 60岁？ ESMO 2005年推荐 ！ Annals of Oncology 16 (Supplement 1): i54i55, 2005,早期HL不良预后因素 _ 美国,巨大肿块 解剖分期 B症状,晚期HL国际预后评分International Prognostic Score (IPS),男性 45岁以上 IV期病变 ALB 15X109/L 淋巴细胞0.6x109/L Hasenclever D,Diehl V et al. N Engl J Med 1998;339:1506,PET在HL中的应用,精确分期 判断治疗反应、预测疗效 FDG摄取率下降速度 ，持续阳性复发机会大，PPV 67100% 鉴别残留病灶性质、提早发现复发 NPV 80100%，PPV 25100% 不推荐用于随访,不能单独依赖其结果决策!,PET的影像,四、治 疗,HL传统治疗模式,、期无B症状：次全淋巴结照射（STLI） 、期伴B症状：全淋巴结照射（TLI），妇女除更年期、绝经期外不照盆腔，放疗后家化疗4周期 A、 、期LD型及大纵隔，放疗前后各加化疗3周期 B、 ：联合化疗达CR后巩固2周期，必要时局部辅助放疗 儿童及未成年：足量联合化疗为主，需放疗者依年龄调整剂量：5岁 20GY,510岁 25GY，1115岁 30gy,HL治疗观念的更新,根治的概念 剂量强度概念：量效关系，减少耐药 综合治疗： 提高治愈率，减少毒性及远期 并发症，合理程序安排 个体化治疗：依预后因素调整治疗策略， 考虑年龄、性别、脏器功能、生育要求,早期HL治疗的三个时期,时 期 目 标： 1960 -1985 提高生存率 疾病为重点 1985 -1995 提高无病生存率、减少复发，挽救治 疗研究及晚期并发症改进治疗 1995 - 生存与生活质量并重！基于危险的个体化治疗 患者为重点,当前HL疗效水平,HD现代化、放疗治疗治愈率 早 期 80%90% 进展期 50%60%,治疗原则1,HL对放疗和很多化疗药物都敏感，并且，在大部分的疾病分期，都有多于一种的有效治疗选择。疾病的分期是决定治疗方案和预后最重要的因素。所有的患者，不管分期如何，都要把治愈患者作为治疗的目标。,治疗原则 2,预后良好或者不良的早期经典HL首选治疗是较短疗程的化疗之后受累野放疗（IFRT）。 绝大多数取得到良好疗效并且毒性比较低的治疗是采用4周期ABVD和IFRT 30-36Gy。 3个最好的随机化研究还显示化疗后再给予扩大野放疗是没有必要的，小的受累野放疗就足够了。,治疗原则 3,在预后良好的患者化疗缩短至ABVD方案2个周期、IFRT剂量减少至20G y取得了很好的疗效（表3）。如果这个由德国HL研究组得到的优秀结果接着在接下来的随访中能继续保持的话，短期ABVD和低剂量IFRT联合将会变成预后良好早期HL的标准治疗方案。,治疗原则 4,美国全国综合癌症网（NCCN）指南推荐联合治疗模式作为预后良好或者预后不良经典HL的首选治疗选择。关于单用化疗治疗的意见有分歧，并且仍然是有高度争议性的。,欧洲肿瘤内科学会（ ESMO ） 2005年HL临床指南 ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis,treatment and follow-up of Hodgkins disease Annals of Oncology 16 (Supplement 1): i54i55, 2005,ESMO HL疾病分层,ESMO推荐治疗原则,局限期 (CS，不伴RF) ABVD（或等同方案）24 + IFRT 3036GY 中期 ( CS， 伴RF) ABVD （或等同方案） 4 + IFRT 3036GY 广泛期 (CS，) ABVD / BEACOPP8 大肿块（7.5cm）或化疗后残留病变RT 3036GY *新方案（Stanford V, BEACOPP）优势尚待评价！,ESMO NLPHL治疗,NLPHL为具有复发倾向的惰性疾病 期 IFRT 30GY 复发应避免强烈治疗，可选用美罗华 期以上 同CHL治疗,ESMO 化疗后复发HL治疗,解救方案： DHAP、EPOCH、Dexa-BEAM， APBSCT： 对于化疗敏感、PS状态良好 对于不适于强烈治疗者：可采用的强度治疗,单用新药或局部放疗，部分患者有可能保持生活质量,DIAGNOSIS,Excisional biopsy （recommended)） Core needle biopsy （ may be adequate if diagnostic） FNA alone is insufficient！,Immunohistochemistry,Recommended but not necessary for classical Hodgkin disease. For nodular lymphocytepredominant Hodgkin disease, recommend CD20, CD57, CD15, CD30, CD3, CD21 For typical classical Hodgkin disease,recommend CD15, CD30, CD3, CD20, CD45,Classical Hodgkin Lymphoma,最常用方案为ABVD and Stanford V. 一些单位多于不良预后因素的高危患者，尤其IPS 4分以上者采用BEACOPP.,Stage IA-IIA non-bulky disease,ABVD 4 cycles. 评效 +巩固放疗 预后良好者：2 周期 ABVD + 30 Gy RT 可能足够。 Stanford V 2周期（8周），评效， 原发灶3周内给与30 Gy,Stage I-II bulky disease,ABVD 4-6 周期. 4或6周期评效。达 CR or PR后，可加2周期（ maximum 6). 治疗结束给予巩固放疗 Stanford V 12 wks (3 cycles)。 治疗前 5 cm 病灶及化疗后残余灶 PET呈阳性，在 3 周内给与放疗36 Gy 。,Stage IB-IIB non-bulky, Stage III-IV,ABVD 6-8 周期。 4周期评效，达CR or PR继续用2周期. 巨块病变可加巩固放疗 consolidative RT. Stanford V 用12 wks (3 cycles). 完成后评效。3周内开始巩固放疗： I-IIB, 30 Gy ：原发灶 II-IV, 36 Gy ： 5cm的原发灶或脾内灶性结节或残余灶 PET 阳性.,Stage IB-IIB non-bulky, Stage III-IV,BEACOPP (escalated dose) 每3周用药，4 周期与 8结束时评效。 巩固放疗 30 Gy 5 cm的原发灶 40 Gy PET 阳性残余灶,Lymphocyte-predominant Hodgkin Lymphoma,NCCN 成员单位最常用化疗: ABVD rituximab CHOP rituximab EPOCH rituximab CVP rituximab Single agent rituximab,PRINCIPLES OF RADIATION THERAPY,RT-ALONE DOSES (uncommon scenario): Involved regions: 30-44 Gy Uninvolved regions: 30-36 Gy COMBINED MODALITY-RT DOSES: Stage I-IV; bulky disease: 20-36 Gy Stage I-IV, nonbulky disease: 20-30 Gy,PRINCIPLES OF RADIATION THERAPY,二线治疗原则,根据复发方式及先前治疗药物决定 常用方案包括ICE, DHAP, ESHAP,GVD, IGEV，Mini-BEAM, MINE , VIM-D 某些研究提示多于瘤负荷极少者移植前可不化疗，但由于瘤负荷低与疗效相关，仍给与化疗；同时化疗可检测二线药物敏感性，并且有助于采集干细胞。 氮芥、甲基苄肼,BCNU和melphalan 可能影响患者干细胞采集的质量和数量。,PRINCIPLES OF RADIATION THERAPY,放疗野与技术,HL常用化疗方案,HL重要临床试验回顾,表3：早期HL进行短期化疗后IFRT的前瞻随机研究结果,放疗的比较研究,扩大野放疗可减少局部病灶10年内复发，但对总生存无影响。 联合放化疗与单纯放疗10年生存率无统计学差异，但单纯放疗晚期并发症较多。联合放化疗不增加心血管事件的发生率。 缩小放射野或减少剂量的作用有待证实。 足量足程化疗CR后有可能不必放疗。,单纯化疗的可行性,NCIC-CTG n=399 Straus n=152 5y-EFS 5y-OS 5y-EFS 5y-OS 单纯化疗 87 96 86 97% CT-RT 93 94 81 92% P=0.006 P=0.4 P0.05 P0.05,儿童早期HL治疗研究,减少或避免放疗，减少烷化剂和BLM VAMP（VLB、ADM、MTX、PDN） CR 15GY IF RT PR 25GY IF RT 5年OS、 99%、 DFS 95% Donaldson SS et al. JCO 2002；20：3081,晚期（进展期）HL,、期，巨块、B症状 ABVD仍为标准治疗,40%治疗失败 巨块病灶辅助放疗IFRT, 改善DFS BEACOPP（含辅助放疗）强度增大、疗效提高，5y OS 80%，副作用可耐受,N Engl J Med 348;24,12, 2003,Standard and Increased-Dose BEACOPP Chemotherapy Compared with COPP-ABVD for Advanced Hodgkins Disease,newly diagnosed HD, in unfavorable stage IIB or IIIA or stage IIIB or IV 219 hospitals and practices in Germany, Switzerland, Austria, and the Czech Republic Randomization was stratified RT: initial bulky disease (those at least 5 cm in diameter) received 30 Gy of irradiation , residual tumor received 40 Gy The outcome of treatment was assessed three months after the completion of the protocol.,N Engl J Med 348;24, 2003; 2403,Radiotherapy in advanced hodgkins lymphoma,Stanford V前瞻性试验,256例经典型HL 每周给药放疗。 8年及12年疾病无进展率分别为91%和89%，OS均为95%。 24例疾病进展者中16例（67%）用二线治疗获得成功； 未见到继发性MDS/白血病及NHL； 在34例男性和30例妇女中（不包括治疗前生殖细胞储存者），72例治疗后成功受孕， 65胎活产，另有4例妊娠中。 表明Stanford V加放疗治疗有效且毒性低，25%的患者治疗后成功孕育。 Horning SJ, Hoppe RT, Advani R, et al: Blood 104:abstract 308,2004,放、化疗的作用地位争论：,“各期病变化疗均有效，放疗是否必要？ 尚无最后答案！” DeVita VT, N Eng J Med 2003 “放疗作用虽然有限，但很关键。” Noordijk EM， OT 2006 综合治疗可发挥各自优势，增效减毒。,进展期（I-IIB-X/III-IV）治疗,8疗程BEACOPP优于COPP-ABVD交替方案（HD9） 5y EFS/OS 87%/76%，69%/54% COPP-ABVD交替方案的疾病进展，二次肿瘤及5年死亡率高于BEACOPP Stanford V 1/周X12周，原发5cm IFRT36Gy 8Y-PFS 91%，8Y-OS 95%（中位随访6.9年） Stanford V方案、BEACOPP+IFRT 优于ABVD （ABVD不是金标准 ）?,大剂量化疗+造血干细胞移植,适应症：初治未获CR(约2030%)，早期/敏感复发 疗效：较常规解救治疗有所提高， CR率5080，40%80的患者可长期缓解。 预后因素：移植时疾病状态（复发时B症状,结外病变, 缓解1年效果差） 方案： CBV,BEAM.有待随机分组临床试验,8疗程化疗CR后一般不需放疗 PR/MR伴残留病灶患者，则IF RT 30-35Gy 强化BEACOPP，残留病灶2.5cm， 需放疗 PET+:区分假性肿瘤和残留的肿瘤有帮助,进展期HL放疗的适应症,HL 治疗新治疗靶点探索,疫苗： LMP1多肽疫苗诱导LMP1特性的CTL 细胞治疗： EBV特异性细胞毒T细胞治疗（EBV-CTL） 14例中CR 5例，持续40个月、 PR 1例 异基因细胞输注： 单抗： CD30、IL-13单抗、CD20单抗（美罗华） 抗CD25放免治疗,北京肿瘤医院HL 治疗研究,根据临床分期，结合预后分层（巨大病变、年龄、性别、器官功能、） 前瞻性： ABVD vs ABVD/COEP,北京肿瘤医院HL资料,N Treatment 5y OS(%) 19761996 108 MOPP or ABVD 50.7 19962004 50 ABVD or ABVD/COEP 71.4 中位年龄 30岁 （967岁） I-II 15/50 30% III-IV 35/50 70% 未包括NLPHL，部分行大剂量化疗、造血干细胞移植,五、疗效评价与随访： 发现复发 远期并发症监测,疗效评价,4周期及放化疗结束评价： 体查 实验室检查 治疗前影像学异常 对于影像学仍存在的病变，活