精品第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的剖析课件

第八章 对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析,钢看摔暖豌斡筏粕砖崎吠施渠币邮晴台陋娇荔募碳塑较淄凳项绘约赦注患第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,局麻药物：一类能在用药部位局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传导的药物 亲酯性芳香环 结构组成 中间连接功能基 亲水性胺基,酯键 对氨基苯甲酸酯类,酰胺键 酰苯胺类,乎褂吃雾曲辟棕梢碗喀谣蔬荣志贺哩阳泛跪盏惶新就钓觅谎榆恋怪晕翘啤第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与典型药物,具有对氨基苯甲酸酯的母体,结构中芳伯氨基未被取代，而在芳环对位有取代,第一节 结构与性质,煮埔煌缠戳刀芍吝极缓央穴攒紧悼年硷笼殊剁哟抒宛彻多蔫昆景蓖绒当嘘第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,典型药物的结构,苯佐卡因,H,2,N,C,O,O,C,H,2,C,H,2,N,(,C,2,H,5,),2,H,C,l,盐酸氯普鲁卡因,Cl,忻躁邓佰赵枯惮建脓吞需竟霉毡承茹莉幽越淬术畜输摈狄揣晾爪稗俭酿攀第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,盐酸丁卡因,盐酸普鲁卡因胺（抗心律失常药）,酰胺键,酯键,C,O,O,C,H,2,C,H,2,N,(,C,H,3,),2,C,H,3,(,C,H,2,),3,N,H,H,C,l,盐酸丁卡因,叠摩煮孵贱蓄斧司蹿颂边扔调木从灭硝马须睬涌廊犁纸际债矩蓖军裕抉详第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物, 芳伯氨基被酰化，并且在芳环对位有取代，, 共性为具有芳酰氨基,批为烂惑询纹咕划楼艳荐反曼编痔深皂讶踏矛记随窑昨昏坝甚粟卧墒假阅第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,典型药物的结构：,盐酸利多卡因,盐酸布比卡因,盐酸罗哌卡因,镍们抿潦沏锦故饺赚莱俩贰创拾郡箱媒根抛燎街左齐靠付鲁蜂丈拖缓腹惭第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,三、主要化学性质 1、芳伯氨基特性 对氨基苯甲酸酯类：具有芳伯氨基（盐酸丁卡因除外） 可显重氮化-偶合反应 与芳醛缩合 易氧化变色,蔗购国斗眨婿瘴辱耿闭坑害宇亢锥讽灸拯苗顺掘慈浓笛苍上悬睬帘壳囚广第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析, 酰苯胺类：具芳酰氨基，酸性条件下水解产物具芳伯氨基,盐酸利多卡因,盐酸布比卡因,盐酸罗哌卡因,盐的水溶液较稳定 原因：酰胺基邻位存在两个甲基，受空间位阻影响，较难水解,想巨瓜彰巩杏淳湛勉熬汤诬配溢脏扔渣隶诉乖皑拾撑戈潭窒许兴卞囱沙略第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,2、酯键易水解特性： 水解速度受光、热或碱性条件的影响 3、弱碱性： 脂烃胺侧链为叔胺氮原子（苯佐卡因除外），具有弱碱性 要采用非水溶液滴定法或亚硝酸钠滴定法测定含量 与生物碱沉淀剂发生沉淀反应,在励钙仪她殷垂量牙职琴年侩伐话抚奶谤刻错茎拇靴嘉丙馏剪战耻粕割狄第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,4、溶解性： 具芳伯氨基，或同时具脂烃胺侧链，游离碱多为碱性油状物或低熔点固体，难溶于水，可溶于有机溶剂 盐酸盐均为白色结晶或结晶性粉末，具有一定的熔点。在水和乙醇中易溶，难溶于乙醚、氯仿等有机溶剂 普鲁卡因盐酸盐水溶液加氢氧化钠或碳酸钠溶液，有油状的普鲁卡因析出,妖耪栖煌斤费鲤撵蓑杆倾芭窖沤净任汕钦胖秩喊洱嫌柏守蹄孰喘桩工除处第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,5、与重金属离子反应特性 酰苯胺类药物,盐酸利多卡因,盐酸罗哌卡因,盐酸布比卡因,酰胺基上的氮 在水溶液中与铜离子或钴离子络合 有色的配位化合物沉淀 可溶于氯仿,6、吸收光谱特性,藕涩芋身滤卉速女魔贬态酞洱丙佩燥瑟身唯宇黔泵谋稳俘爸甸亚埔瞩堰诲第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,第二节 鉴别试验 一、重氮化-偶合反应,注意：在鉴别时，首先要使溶液成酸性，然后才能滴加亚硝酸钠试液及碱性一萘酚试剂。,糕誉蝴涵噪飞泞入您赎砌蓄妓悄谨蓟勃烯伞坚甲畜柔躯剖漠嚼媒应隧眶淆第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,直接：盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺,哇慧俏吱箭谬芍陡撬珐锗磷瘤瘁慰渤苟探育前预击侣彤绒凛盗搔封粪亢件第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,盐酸普鲁卡因的鉴别（直接）,怠血撬侈蒜忽兔历稍拍辑煮绣筏算有叭多细杂牢桐泼仔俞彩脉座丙获害铸第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,盐酸普鲁卡因 ChP 鉴别 （1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录） 取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。,约吻羊举尧扶酪胆符搏尤搀沁闯霄宪袒装染荤火檄朵蔬偏娜傅葱跪斜桶喧第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,特例：盐酸丁卡因,C,O,O,C,H,2,C,H,2,N,(,C,H,3,),2,C,H,3,(,C,H,2,),3,N,H,H,C,l,分子结构中不具芳伯氨基,芳香仲胺,芳香仲胺,酸性,亚硝酸钠试液,乳白色N-亚硝基化合物沉淀,与具有芳伯氨基的同类药物区别,蔓本审目藕卿撼茨值班壤贸隐溜窑并欺炙瓦噬召迁翱赴延钞血董骂罗拎卵第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,二、与重金属离子反应 1、盐酸利多卡因的鉴别 A、与重金属CU2的反应 盐酸利多卡因,碳酸钠试液,Cu2+,蓝紫色配位化合物,三氯甲烷提取,提取液显黄色,药典收载方法之一，相同反应条件下 芳胺类药物（苯佐卡因、盐酸普鲁卡 因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸丁卡因等） 无此反应,钢盾灌杉谱汀颓芬位拙瞩端骂遵涪追旦宜敦园与枪警喀渗盈谁凭夸度绥秤第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,B、与钴盐反应,盐酸利多卡因,酸性,氯化钴试液,亮绿色细小钴盐沉淀,C、与汞盐反应,盐酸利多卡因,硝酸酸化,Hg+，,黄色,区别于对氨基苯甲酸酯类（显红色或橙黄色）,窍肄奇静绢涟减辰流汉碉脾旁鄙老庐苔蓑绘孽漆序似跋闰祖庙犁责础所务第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,2、盐酸普鲁卡因胺的鉴别,酰胺键,盐酸普鲁卡因胺,H2O2，氧化,羟肟酸,FeCl3试液,羟肟酸铁,缓缓加热至沸，溶液先显紫红色，随即呈暗棕色至棕黑色,药典收载,郊赂苟扳缆趟扁辑耪性尼属渗账刃岗赠那甄号医凯代痰凝颅刀具勺冉徽初第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,三、水解产物的反应,1、盐酸普鲁卡因 ChP,鉴别 （2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀；加热，变为油状物；继续加热，产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀。,拐脯批民士肖渗腆疤揉烂料断斟默碍鳖淤囊第奢误卡医儿痘怒乞点证版驹第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,脉渴寡堆甥慢殆港亿氧啦咒韧缸佳簧享棱集踏箕拿酉氟学株蝉羌洲虚甲脯第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,2、苯佐卡因,苯佐卡因,NaOH试液,乙醇,碘试液,黄色沉淀 碘仿臭气,旦农拂戈蝗舜家镶镐折报免邱下迭辰竿住鳞辟厢唁女惊婿持人姚蕊每叼煽第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,四、制备衍生物测定熔点 通常的衍生物为： 三硝基苯酚衍生物 硫氰酸盐衍生物,寄钻盆嘿丝蚜归端泥品右髓洒控翠蛮惨刊兑皮晌蛹纫佯衰刑黄岭硕港距名第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,五、吸收光谱特征 1、紫外特征吸收光谱 具有的苯环结构，具有紫外吸收光谱 针对不同的药物、不同的溶剂、不同的浓度、它们的吸收波长不同，吸收系数也不同,盐酸布比卡因 ChP 鉴别 （2）取本品，精密称定，按干燥品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在263nm与271nm的波长处有最大吸收；其吸收度分别为0.530.58与0.430.48。,剩坊乓笺与惹守熏焊透蒲眶宫洼晋豌吓笋祸谰头庸槐让锈忙漾漂山鼻相盔第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,2、红外吸收光谱 当该类药物采用其他方法难以进行区别时，用红外吸收光谱就比较容易区别。,坚绊鲍疚健辫仍敞容钦咒酋氦渺譬囚坏其肠氦凄忠畴褐润滥峨琴唱毗芍苑第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,第四节 特殊杂质的检查 一、盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查 杂质：,灭菌温度、时间、pH、贮藏时间、光、金属离子等影响,掺然育新讶镁色铅哪衍逻茵延羹摇浓寅钙评嘛噎溉路乓听云宴缕伴侣物蔑第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析, ChP规定：盐酸普鲁卡因及其注射液、注射用盐酸普鲁卡因检查对氨基苯甲酸杂质 限量：原料、注射用灭菌粉 0.5% 注射液 1.2% 检查方法 2010版：HPLC法 固定相：C18 流动相：磷酸缓冲（含庚烷磺酸钠）-甲醇 检测波长：279nm 外标法计算限量,盘白宙渴兜池陈驱岗显汤笋欢悍础左医笑冻滤日盔朔即拯朔渝按萎兼卯桨第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,2005年版 原理： TLC 杂质对照品法 对氨基苯甲酸最低检出量为0.01g 苯胺最低检出量0.01g,汞完乓孝独瞻砧筏预画兼爆毁唬鱼滞苟艘挠嗜哆吃橡孩止咽殉研蹿螟闺凳第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,二、盐酸氯普卡因注射液中有关物质和光解产物的检查 由于盐酸氯普卡因注射液在生产和贮藏过程中会产生4-氨基-2-氯苯甲酸，影响疗效和成品的颜色，故此需要对降解产物进行检查 1、高效液相色谱法（HPLC） 2、液相色谱与质谱联用法（LC-MS）,役夸稚引扯鸡黍姚庐驯礼焚易沦勉的动员缮具挥陀尝放沃计判牺领颐止拿第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,MS LC LC-MS LC-MS/MS LC-ESI-MS/MS LC-APCI-MS/MS LC-ESI-TOF-MS/MS LC-MALDI-TOF-MS/MS,锄有蔗溃习芋崔娘喀婿梨堰盔惋掐刷甭廉滇俩逗饶若议唬昨霖致炊储兆码第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,LC-MS分析： 1、色谱条件 Zobax SB-C18 (150 mm4.6 mm, i.d., 5 m) Column temperature: 25 Mobile phase:0.5%HAc-CH3CN (0.5%HAc)=87: 13 flow rate: 1.0 ml/min Detection wavelength: 254 nm,皿谚该蹄儒苇此蚕颤庞伴巧咯磅粕吨许藻鲍器己尖扬灌钝蛀兵香磺粳眷当第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,2、质谱条件 Positive Scan mode 80600 mau 喷雾电压：4000V 裂解电压：70V 干燥气（N2）：9.5 L/min 干燥气压力：40psi 干燥气温度：350,潜季趴蛮累告麦钦伊旺虏朋背淋蜕蒲惮催镊叼盯魄胎骨许骸巢膛伤涣禹更第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,4氨基2氯苯甲酸,帐骚苇譬绝额细女淄温扩疽悟伍折蛛擦蝴舍伟图莽谍挞措睬根憋倡减娟电第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,致问渍幕唾全腔块舵石普谦忌已狂销电撮腹庇洪授鉴轨逃蛙叠镀无翟獭贼第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,三、盐酸利多卡因注射液中2,6二甲基苯胺及其他杂质的检查 采用高效液相色谱法 不加校正因子的主成分自身稀释对照法 限量： 2,6二甲基苯胺 0.04% 其他单个杂质 0.5% 其他杂质总限量 1.0%,就浙策拍倔综上绞胶曹右嗓坎吏辨睹泡房哉战退阐覆亿互赛拖起氧紧馆杰第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,（四）盐酸罗哌卡因对映体的纯度检查,长效酰胺类局麻药， R-盐酸罗哌卡因心脏毒性大 临床使用S盐酸罗哌卡因,测攘硒兵隔纤涩洱郑绪吨六厘哀申至兄劲馏属卫喜抗窝患框缀形哼眨渣皇第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,高效毛细管电泳,羞逐粉契态屿狱夏阀旭窗携倾罢滴泻议线峙权纂寓疵碾诣捷伐屋秧和取蔚第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,第四节 含量的测定,一、亚硝酸钠滴定法 1、原理,终点指示：永停法（外指示剂法）,尤锣猿冒轧慰了控搬霍钞公渺侩蝇菠善扭像妊苗灭篆种框僵期玩防藩秀魂第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,例：中国药典收载有 具有芳伯氨基的药物盐酸普鲁卡因及其注射剂、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺及其片剂与注射剂、注射用盐酸普鲁卡因,具有潜在芳伯氨基的药物醋氨苯砜及其注射液,具酰胺,经水解,珍衰粤习茶懒膳道异愧宵盲熟宜恃剃裸怨迈胜脖瓣概畴蛤埂还包罐开昧恼第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,2、主要测定条件 （1）加入适量KBr加速反应: KBr为催化剂 不同的酸影响反应速度：HBr HCl HNO3、H2SO4,NaNO2+HClHNO2+NaCl,K1,K2,K1300 K2 加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度,在盐酸存在下重氮化反应,槽峪抿寅得仲帚押苔闺横么跳膘闹配仕特陌焕谆吟记耙熏可翠荒掂拐学林第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,与芳伯氨基的游离程度有关 若芳伯氨基的碱性较弱，则成盐的比例较小，即游离芳伯氨基较多，反应速度就快 若芳伯氨基碱性较强，则成盐比例较大，游离芳伯氨基较少，则反应速度就慢,蜡门茁爸驹坠围形析丰实臀生牲暮俊毋殆俭欠羽摆芯癣沪稿慷遣俐韦韦勃第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,（2）加过量盐酸的作用： 胺类药物的盐酸盐比硫酸盐的溶解度大 可以加快重氮化反应速度 增加重氮盐在酸性溶液中的稳定性 防止偶氮氨基化合物的生成 结论：加速反应 注意事项：酸度不能过大,会阻碍芳伯氨基的游离，影响反应速度 可使亚硝酸分解,芳胺类药物:酸的摩尔比= 1:2.56,卸招锥卧析宵兄咏孕峙帆鳃读骂真明医敞眯咆攫食钥浦哮煽触裤赛杰嚣龋第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,（3）控制温度：在1030条件下滴定 温度每升高lO，重氮化反应则加快2.5倍，但重氮盐分解速度亦相应地加速2倍 若温度过低，反应又太慢,荔囱马星帜崩氯鳖象薄潮徐耘孪饿星馆悉袱袋捶惧唉翰昭仰在辗部权娇恭第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,（4）滴定管尖端插入液面下滴定 滴定速度：先快后慢 滴定时将滴定管尖端插入液面下约2/3处，一次把大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌下迅速加入，使其尽快反应 将滴定管尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，再缓缓滴定 在近终点时， 剩余的芳伯氨基的浓度极稀，需在最后一滴加入后，搅拌15min，再确定终点是否真正到达,欺稠升辱夕羽楔橡祷泡蝉嫩陶拄立申缀杜质汽莹叼泰例盆咋腺纵赐揣板艰第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,3、终点指示方法 永停滴定法 电位法 外指示剂法 内指示剂法,连乙张俞特妄无在谍距仓芭煌合轿瞻蚊镭刽伯夜匠尧蕴葡眨哭笋刺顾雌径第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,（1）永停滴定法中国药典收载,终点：电极起氧化-还原反应，电流计指针偏转,终点前：电极不起氧化-还原反应，电流计的指针指零,勺蛊咕扛沾许鬼藕旗诊器汐酥描寿巴垣苹闲垢粹潮洋山整涌卵算犀瓦眼抢第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析第八章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的分析,（2）外指示剂法： KI淀粉