A型胰岛素抵抗综合征与受体.docx

【关键词】：胰岛素受体 变异 胰岛素抵抗【摘要】：A型胰岛素抵抗综合征是一种由于基因突变导致细胞膜上的胰岛素受体变异导致极度胰岛素抵抗状态。此病患者多为女性，呈严重高血糖及高胰岛素血症。多数患者合并黑色棘皮及多毛症，女性可伴有闭经、阴帝及阴唇肥大、多囊卵巢等。胰岛素作为人体内重要的合成激素，其作用涵盖了包括代谢、生长发育、生殖系统、神经系统等方面，甚至对记忆等均有作用。其生物学效应经过胰岛素的合成、分泌、与受体的结合等一系列过程发挥作 用。该途径的任意一个环节异常或缺陷可能导致胰岛素生理正常功能的破坏，引发一系列相关的生理异常甚至疾病状态。极度胰岛素抵抗 产生的重要原因之一就是胰岛素受体基因缺陷。A型胰岛素抵抗综 合征 ( typeAinsulinresistancesyndrome ，TAIRS ) 就是由于胰岛素受体突变或受体后异常导致的一种极度胰岛素抵抗状态，继而引发一系列生理和病理异常最终产生疾病，主要表现为高雄激素血症、严重胰岛素抵抗和黑棘皮样变。胰岛素受体属于酪氨酸蛋白激酶型受体大家族成员，几乎分布在体内所有细胞的细胞膜上。胰岛素受体基因位于19号染色体短臂远端p13.3p13.2区带，全长120000以上包括基因区和侧区。基因区由22个外显子和21个内含子组成。胰岛素受体的突变型有8种，它们分别分布在亚基、亚基及受体前体的加工过程。胰岛素受体基因的突变可能影响胰岛素受体结构和功能的许多环节， 目前已经发现具有意义的已有60余种自然突变的胰岛素受体基因突 变。Taylor等曾将胰岛素受体突变分为5类：受体合成受损;受体转运至细胞膜障碍;受体对胰岛素的亲和力下降;受体膜内部分酪氨酸激酶 活性降低以及胰岛素受体降解加速。临床表现1976年Kahn等对6例严重胰岛素抵抗伴有黑棘皮样变的妇女以及以 往对于类似表现的患者根据发病特点、胰岛素和胰岛素受体结合情 况将严重胰岛素抵抗分为A和B2种类型。其中A型即为胰岛素受体基因缺陷所致。TAIRS临床较为罕见，现报道约数十例。而国内仅庞璨等报道1例。患者多为青少年女性，男性少见报道，年龄8 30岁。Ozawa等报道1例34岁男性患者。临床上常用TAIRS来描述高雄激素血症、严重胰岛素抵抗和黑棘皮样变三联症。严重胰岛素抵抗多表现为早期血糖正常， 晚期可继发糖尿病，然而少数甚至表现出低血糖。通常患者既不肥胖也无脂肪萎缩，有严重的胰岛素抵抗、黑棘皮样变和高雄激素血症，常有卵巢功能低下和多囊卵巢，伴有原发性或继发性闭经多毛和不同程度的男性化特征。少数TAIRS患者由于突变基因的不同偶尔会合并其他少见表现如癫痫和第5掌骨短小等。诊断 首先， 对具有高雄激素血症、严重胰岛素抵抗和黑棘皮样变典型临 床表现的青少年女性患者，无肥胖或脂肪萎缩，伴或不伴糖尿病及 多囊卵巢，可初步诊断TAIRS。血清学检查要排除胰岛素受体抗体和其他自身免疫异常; 糖尿病患者普通胰岛素和口服降糖药治疗无效。其 次，进行基因突变筛查，明确胰岛素受体基因序列是否存在纯合或杂 合突变。常用有PCR扩增直接测序、PCR - SSCP(聚合酶链反应-单链构型多态性技术)或cDNA探针杂交等方法。最后，确定突变基因后，进行胰岛素受体功能的测定。目前多是使用患者的白细胞、成纤维细胞或经Epstein-Barr病毒转化的淋巴细胞，必要时可进行转染。由于基因测序的繁琐和困难， Semple等提出用脂联素水平对相关胰岛素受体突 变患者进行筛选，有望快速检测出变异基因。同其他胰岛素受体突变所致胰岛素抵抗综合征相似，目前TAIRS仍无较为有效的治疗方法。二甲双胍、磺脲类和胰岛素增敏剂均有使用， 大剂量外源性胰岛素注射仍被用于控制血糖。Yoshiyuki等使用吡格 列酮治疗1例15岁TAIRS患者，血清睾酮明显下降并且月经恢复。Riq ue等使用二甲双胍治疗1例13岁患者，5个月和10个月后血清雄激素和胰岛素水平均显著下降，并伴有乳房发育和月经初潮。新近，一类被称为合成限速酶钒化合物的口服药物具有激活胰岛素受体底物 - 1和糖原合成酶激酶 -3的作用，且作用不依赖于胰岛素受体的磷酸化，该类药物在动物试验上已显示良好的降糖作用，这可能为将来严重胰岛素