影响药物代谢的因素.ppt

第三章 影响药物代谢的因素,3.1 物种差异 对于同一种物质，由于在药效和毒性方面存在很大的物种差异，即不同的生物物种出现不同的响应。 药物代谢是决定化合物在体内的生物活性、作用持续时间和毒性等的一个重要因素。所以了解、认识不同物种间药物代谢过程的异同，有助于开发新结构的药物时由动物实验获得的数据来设计临床实验。 细胞色素P450酶系是生物代谢的主要酶系，不同物种包括人体内都存在有多种同功酶，通常不同物种的某些同功酶在蛋白质结构和催化能力上高度一致，其底物在不同的代谢动力学表现出类似性。 苯丙胺衍生物芳环氧化和脱氨代谢的物种差异,3.2 给药途径与首过代谢 3.2.1 首过代谢-药物在吸收时，第一次通过胃肠道粘膜时即部分被代谢，还有部分被肝脏摄取并生物转化，使进入体循环的药量减少，称为首过代谢或首过效应 3.2.2 首过代谢个体差异的影响因素 a 食物的影响。 b 药物代谢酶的诱导和抑制。 c 遗传因素的影响,3.3 年龄与健康因素对药物代谢的影响 3.3.1 年龄的影响 由于新生儿特别是早产儿，参与药物代谢的几种酶的配置尚不完备。新生儿羟基化代谢能力低，出生时体内细胞色素p450酶系的活性约为成年人的一半-。这些就导致新生儿对药物代谢缓慢，用药在剂量上应特别注意。 在老年人中，由于细胞色素p450催化作用减慢，导致部分药物代谢速度降低。 另一方面，老年人由于血浆白蛋白浓度降低而使药物与蛋白质结合的部分减少，导致药物游离的部分增加，生物转化率提高，引起药物中毒。,3.3.2 肝功能失常的影响 肝是药物代谢的主要器官，肝功能失常就会导致生物转化能力下降，表现为如下特征： a. 体 内药物的血浆消除半衰期显著延长。 b. 一些药物的首过代谢被解除，血药浓度异常升高。 c. 多剂量给药后药物在体内蓄积，稳态血药浓度有超过中毒量的危险。 肝功能失常对经肝代谢的药物有不同的影响，代谢明显受肝功能影响的药物包括：苯巴比妥类，苯二氮卓类，镇痛药等 其作用机制包括：肝血流量下降、药物的肝摄取程度下降、肝药酶活性降低、肝组织对药物 的结合能力改变、血浆蛋白结合率下降等。 3.3.3 肾功能失常的影响,3.4 遗传因素对药物代谢的影响 人体内参与药物代谢的各种酶的活性是由遗传因素和环境因素共同决定的，所以存在很大的个体差异，导致相应的药物代谢基础速率的个体差异。 异烟肼在人体内主要通过乙酰化代谢失活， 这一代谢反应进行的速度有较大的个体差异。 出于用药安全的理由，对于那些主要代谢 途径具有多态性的药物，多剂量用药前应对用 药者进行表现型检验。 3.5 代谢相互作用 酶诱导剂-某些脂溶性好,在肝中停留时间长的化合物,能够诱导参与其生物转化的酶,加速酶的生成,这种物质称为酶诱导剂。酶诱导的结果使代谢能力及相应的生物转化率提高,导致体内药物及其他物质生物半衰期延长，代谢变慢。,根据其所诱导的酶不同,将酶诱导剂分为两类:苯巴比妥类型和甲基胆蒽类型。 3.5.1 巴比妥类型诱导剂作用机制 a. 使内质网增生加强,导致肝重显著增加。 b. 作用于细胞色素p450，使葡萄糖醛酸转移酶，谷胱甘肽转移酶和环氧化物水合酶过量生成。结果使代谢能力及生物转化率提高，生物半衰期缩短。 酶诱导的结果使代谢能力及相应的生物转化率提高，药物生物半衰期缩短。,3.5.2 甲基胆蒽类型诱导剂-该类型诱导剂主要是增加细胞色素P448与葡萄糖醛酸转移酶的合成而起诱导作用的。 3.5.3 药物治疗中酶诱导产生不良后果的机理 a 长期应用具有酶诱导作用的药物 时，若剂量不变，则该药的血药浓度随着治疗进程而下降，体内一些物质的血药浓度也会降到异常低水平。 b 药物 与酶诱导剂同时使用，会出现危险的 药物相互作用。,3.5.4 酶抑制剂 某些药物能够抑制体内的生物转化过程，引起其它物质作用延长或增加。 酶抑制实现的方式： a 药物导致内质网酶合成减少或分解增多。 b 两种或多种药物竞争酶上的结合位置而导致代谢的竞争性抑制。 上述原因都可使药物代谢变慢。,第四章 药物代谢与药物设计,4.1 生物转化与生物毒性化 4.1.1 生物解毒： 药物在体内经过生物转化，随着分子极性增强，水溶性提高，药理活性减弱以致完全失活称为生物解毒。 4.1.2 生物活化： 少数药物代谢产物的药理活性高于母体药物，称为生物活化。 4.1.3 生物毒性： 代谢过程可使某些药物和其他外源性物质毒性增强，称为生物毒性化。 4.2 硬药，软药与前体药物 4.2.1 硬药-设计的药物使它在体内不被氧化代谢，或只以可忽略不计的微量经历氧化代谢，称为硬药。 4.2.2 软药-设计的药物使其在体内易通过水解或结合反应代谢的药物。 4.2.3 前体药物- 该药物本身无活性的，其化学结构与活性有区别，在体内经酶促反应或非酶促反应转变为活性形式。,4.2.4 利用前体药物解决的问题有： 1. 技术难题，如药物的水溶性差、物理化学性质不稳定、恶劣的气味或味道。 2. 药物具有高度的系统毒性。 3. 药物缺乏器官或组织的作用专一性。 4. 不利的药物动力学性质，如作用时间短、吸收不良或不能通过血脑屏障等。,作业,1 . 名词解释： 首过代谢 药物代谢反应 生