抗肿瘤药物研究与发展.ppt

1,抗肿瘤药物的研究进展及发展方向 肿瘤组织十分复杂，包含有各群、各期和各型的肿瘤细胞 。 各群： 肿瘤由增殖细胞群（干细胞），非增殖细胞群（Go期细胞）和 无增殖能力细胞群组成；此外还有化疗后产生的耐药细胞群。 。 各期: 增殖细胞群（干细胞）由G1期（DNA合成前期）、S期（DNA 合成期）、G2期（细胞分裂前期）和M 期（细胞分裂期）。 各型： 恶性肿瘤由包含不同遗传突变的各种细胞混杂构成， 而每一 种突变细胞都将造成不同的症状。有的突变可形成肿瘤；有的会 生成新的毛细血管，供给新生肿瘤营养，促使肿瘤迅速增殖； 有的则浸润，侵袭正常组织致扩散转移，形成全身多灶性分布。 所以，很难用一种药物来抑制和杀灭肿瘤。 这是联合用药和综合治疗的依据。,2,一. 癌症的临床特点 及 抗癌药的研究及发展方向 1. 难早发现 发展方向：由治癌向 防癌 （早期诊断剂）方向发展。 2. 增殖迅速 传统抗癌药能有效地抑制迅速增长的肿瘤组织，但特异 性较差，毒副作用大。 研究方向：高效低毒、高特异性的抗癌药 例如： 抗体介导酶前体药物（ADEP） 肿瘤血管生成抑制剂 (TAI),3,2.1 ADEP（抗体介导的酶前体药物） 化学方法 将特异性单克隆抗体与一种活化酶交联借助抗体有识 别肿瘤细胞表面抗原的特性把酶带到靶组织，同时用该酶 的底物对抗癌药进行化学修饰合成无抗癌活性的前药。该 前药进入体内后在靶位被酶活化为具有抗癌活性的药物从 而达到增强抗癌的选择性杀伤作用。降低毒性的目的。 2.2 TAI（肿瘤血管生成抑制剂） 体内直径超过2mm实体瘤，瘤体内无一例外都有 新生 血管的形成。 新生血管的生成是肿瘤发展转移的重要条件，也是所 有癌症的共性。所以抑制新生血管生成可以阻断肿瘤营养 供给，达到抑制肿瘤和抗转移的目的。,4,3. 癌细胞易产生耐药性（化疗难点） 增强疗效或者降低 毒性 抗癌药的联合应用 （综合化疗205） 易产生耐药性 导致疗效降低，化疗失败（主要原因） MDR（多药耐药）：是导致肿瘤化疗失败的最重要的原因， 是肿瘤化疗中的一大难点， 是化疗急需解决的问题。 研究方向： MDR逆转剂,5,肿瘤细胞的耐药特点 这是一种独特的广谱耐药现象，许多天然和合成的抗癌药 都极易发生多药耐药性。 根据肿瘤细胞的耐药特点，耐药可分为原药耐药（PDR） 和多药耐药（MDR）。 PDR ( 原药耐药) ：癌细胞只对诱导药物产生耐药性，而 对其他药物不产生交叉耐药性。 MDR （ 多药耐药） 癌细胞一旦对某种抗癌药产生耐药性， 同时对其他结构上无甚相同至作用机 理也各异的药物产生交叉耐药性。,6,4. 易转移扩散 临床诊断的肿瘤患者大约有50%以上的已经发了转移， 而大部分癌症患者最后都死于转移。 研究方向： 抗肿瘤转移药。 （1）肿瘤转移多肽抑制剂， （2）肿瘤细胞水解酶抑制剂，如：MMP抑制剂。 发展方向：开发体内作用时间长、可口服的伪肽类抗转移药。 （半衰期短 、 体内易被酶破坏） 5. 易复发根治 研究方向：开发杀灭对传统抗癌药不敏感的非增殖期的肿瘤细胞； 发现杀灭癌细胞的基因； 通过药物使癌细胞转变成正常细胞。,7,M M P抑制剂 不同的癌细胞释放出不同的水解酶降解ECM（细外基质）和BM（基底膜），突破ECM、BM的阻挡（转移屏障），促进肿瘤的侵袭和转移。 MMP是这类水解酶的一大类酶， 其中的明胶酶在肿瘤 的侵袭和转移中占有重要地位。 抑制这些酶（MMP等酶）的活性，即可抑制肿瘤的转移 明胶酶其高度表达与肿瘤转移能力呈强平行关系； 其在正常组织细胞中则低水平表达，或根本不表达 （特异性酶）。,8,例如： MMP抑制剂 BB-94,侵袭率35%、 转移率10%、转移灶局限在腹腔、无明显毒性。,空 白,侵袭率67%、 转移率33%、 各部位 广泛转移,9,例如： 口服 明胶酶抑制剂 和 环磷酰胺,延缓了肿瘤生长、 减少了转移灶的数目、 减少了转移灶的体积。,明显优于单一用药,10,20世纪末一项极为重要的科学发现表明： 癌症 是由人体中的有害基因造成的， 是由人体细胞基因的病变或缺陷引起的。 （有害基因产生异常细胞，又不幸的被复制成两个、多个, 不受控制的自我复制，并使其避免了通常情况下基因对 一个 新组织生长的调控，从而形成了不断生长的肿瘤组织。） 2002年10月7日诺贝尔生理、医学奖授予的发现项目是： “细胞程序性死亡”是由基因控制的。对这些基因的研究有助 于发现治疗癌症等疾病的新方法。 2002年11月10日英国科学界声称：在英国癌症 研究院 凯.帕金森博士的带领下，不久将可以找到控制 癌 细胞生死 大权 的基因，其存在与否直接 决定一个人是否会患上 癌症。 只要找 出该基因，创造出“替代品”就能够杀灭癌细胞。,11,在今后20年中，随着基因导入系统、基因表达的可控性 的深入研究以及更好更多的治疗基因的发现，基因治疗将会 成为综合治疗恶性肿瘤一种极为有效的方法。并将在防止转 移复发方面占据极重要的地位，最终达到根治的目的。 从发展趋势看，今后治疗癌症将以基因治疗和免疫治疗 为主。 离WHO “六年后攻克癌症”的预言还有4年时间，我们期待 着这一天。,让生命之树常绿,12,参考书： 药物化学进展、 药物化学回顾与发展 彭司勋（院士） 主编 药物化学总论 郭宗儒 编著,13,案例学习 李某,女，45岁，最近被确诊为乳腺癌。 经活组织检查，X线检查时可见肿块是恶性的，并已转移至周围的淋巴结。医生建议先进行 原发肿块的切除及淋巴结的清扫，然后在进行 系统地化疗。医生如何给这位患者进行化疗呢？,1 请说明抗肿瘤药物氟尿嘧啶和环磷酰胺 的作用机制和特点。 氟尿嘧啶：为抗代谢抗肿瘤药物，是胸腺嘧啶合成酶 的抑制剂，在体内首先转变成氟尿嘧啶 脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合， 再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用，,14,脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合， 再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用，,15,16,案例学习 李某,女，45岁，最近被确诊为乳腺癌。经活 组织检查，X线检查时可见肿块是恶性的，并已转移 至周围的淋巴结。医生建议先进行原发肿块的切除 及淋巴结的清扫，然后在进行系统地化疗。医生如何 给这位患者进行化疗呢？ 1 请说明抗肿瘤药物氟尿嘧啶和环磷酰胺 的作用机制和特点。 氟尿嘧啶：为抗代谢抗肿瘤药物，是胸腺嘧啶合成酶 的抑制剂，在体内首先转变成氟尿嘧啶 脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合， 再与辅酶5，10-次甲基四氢叶酸作用， 环磷酰胺属于烷化剂类抗肿瘤药，也是广谱药物，其毒性比其它氮芥类药物小，临床广泛用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、卵巢癌、乳腺癌等的治疗