立普妥更强逆转斑块.ppt

稳定逆转斑块 更早降低事件,斑块：心血管事件的核心问题,Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H,不稳定 心绞痛,心肌梗死,猝死,稳定性 (劳力性) 心绞痛,不稳定斑块的进展过程,稳定斑块的进展过程,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.,Ambrose,1988,Nobuyoshi,1991,Giroud,1992,14%,18%,68%,0,70%,5070%,50%,MI 前狭窄程度,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Little,1988,80%以上的MI发生在不严重狭窄,MI患者数(n),MI患者数(n),汇总,86%狭窄70%,录像： 动脉粥样硬化的生物学过程,斑块破裂，血栓形成，引发事件,立普妥 ：稳定逆转斑块，更早降低事件,1、立普妥 ：能更强效稳定逆转斑块 2、立普妥 ：能更早降低事件 3、立普妥 ：稳定逆转斑块 更早获益的机制 独特的分子结构和药代动力学,4、立普妥 ：安全性好,1、立普妥 稳定逆转斑块,立普妥：通过多种途径稳定、逆转斑块,不稳定斑块,稳定斑块,Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431,抗炎症,抗氧化,降低LDL-C,斑块高回声指数变化百分比(%),“立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变， 而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”,立普妥组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,GAIN：立普妥平均32.5mg/天 稳定冠心病患者斑块，减少斑块破裂,P=0.021,Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.,n=46,n=50,ESTABLISH：立普妥20mg/日 6个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块,Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68,p0.0001,立普妥20mg (n=24),常规治疗组 n=24,斑块体积变化百分比(%),*,#,*与基线相比P0.0001 #与基线相比P=0.0276,ESTABLISH： 6个月后，对照组斑块仍在进展,管腔面积 6.2mm2,血管截面 13.9mm2,基线 斑块面积7.6mm2,6个月后 斑块面积9.0mm2,管腔面积 3.9mm2,血管截面 12.8mm2,进展,Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068,ESTABLISH：立普妥20mg/日 6个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块,管腔面积 10.0mm2,血管截面 18.6mm2,管腔面积 10.5mm2,血管截面 16.9mm2,斑块面积 8.6mm2,斑块面积 6.4mm2,逆转,基线时 斑块面积8.6mm2,立普妥治疗后 斑块面积6.4mm2,Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068,REVERSAL： 与普伐他汀比，立普妥阻断斑块进展,进展,逆转,2.7%*,-0.4%#,普伐他汀40mg n=249,* 与基线相比有显著进展P=0.001,# 与基线相比无显著差异P=0.95,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,P=0.024,立普妥80mg n=253,阻断斑块进展，立普妥只需LDL-C降低45，普伐他汀需要降低60,20,斑块体积变化, mm3,15,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组 (n=249),立普妥组 (n=253),接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低 50% 斑块仍在进展。60%,LDL-C降低相同幅度，立普妥组斑块进展低于普伐他汀组。45%,虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限,LDL-C变化%,Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080,2. 立普妥更早降低事件,临床获益出现时间,数月,立普妥,普伐他汀,辛伐他汀,1.5-2年后,Gresser U, et al. Eur J Med Res 2004;9:1-17,1.5-2年后,氟伐他汀,1.5-2年后,立普妥的临床获益在数月就显现出来,在5个主要 ACS 研究中，只有MIRACL和PROVE IT 显示：立普妥显著降低ACS患者心血管事件,Ray KK et al. Am J Cardiol. 2005;46:1405-1410.,MIRACL,A-to-Z,10,0,5,15,0,2,3,1,4 (月),主要终点发生率(),安慰剂(n=1548),立普妥 80 mg(n=1538),P=0.048,10,0,5,0,2,3,1,4 (月),安慰剂(n=2232),辛伐他汀 40 (n=2265),8.2%,8.1%,P=NS,主要终点发生率(),主要终点：死亡、急性心梗、脑卒中、不稳定心绞痛,主要终点：死亡、急性心梗、心脏停搏、不稳定心绞痛,Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F.,16%,MIRACL： 立普妥治疗16周即可显著降低心血管事件,曲线在1个月分离,16% RRR P=.005,PROVE IT：与普伐他汀相比，立普妥很早就显示出临床获益，并持续到研究结束,Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.,主要复合终点发生情况 (死亡，心梗，不稳定心绞痛住院，血管重建术，卒中),随访（月）,普伐他汀(40 mg) n=2063,立普妥 (80 mg) n=2099,死亡和主要心血管事件 (%),曲线在1个月分离,3. 立普妥 稳定逆转斑块 更早降低事件的机制,不同他汀,作用不尽相同,立普妥： 更早、更显著降低患者心血管事件,不同他汀，分子结构不尽相同,H,O,O,HO,H,H,H,H,CH3,HO,OH,CO,Na,+,O,O,HO,H,H,CH3,CH3,辛伐他汀,普伐他汀,O,H3C,H3C,H3C,O,O,H3C,H3C,O,F,OH,OH,Na,+,CO,氟伐他汀,N,CH3,CH3,Mason et al. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):11F.,因为共同的药效基团（二羟基庚酸基团，抑制HMG-CoA还原酶），都叫他汀 但不同他汀，与药效基团相连的取代基不同 造成了药效学和药代动力学的差异 疗效、安全性和降脂外作用的差异,立普妥,活性代谢产物 对HMG-CoA还原酶抑制活性与母化合物相等, 半衰期更长(20-30h) 可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成 更强抗氧化能力,Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F,立普妥独特的取代基，和药效基团共同作用 生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有,活性代谢产物 （他汀独有）,立普妥的作用活性代谢产物的作用可解释： 与其他他汀相比，立普妥更早更大幅度获益,更显著的多效性,独特的分子结构、药代动力学特性 提示了立普妥更显著的多效性,立普妥,112,立普妥多途径抗动脉粥样硬化,Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431,不稳定斑块,稳定斑块,Shishehbor MH, et al. Circulation. 2003;108:426-431,抗炎症,抗氧化,降低LDL-C,立普妥 提供无法超越的降LDL-C疗效,减少脂质核心,X,X,不同剂量他汀降LDL-C幅度比较,FDA批准的瑞舒伐他汀最大临床使用剂量不得超过40mg,A to Z研究中辛伐他汀80mg出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议,BMJ 2003: 326;17,Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.,-36,-5,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,CRP,与基线相比变化 (%),P0.001,普伐他汀,立普妥,立普妥为何更强逆转斑块？ REVERSAL：立普妥更大幅度降低CRP,立普妥为何更早降低心血管事件？ 更早获益源于更大幅度降低ACS患者CRP,*随机分组后120天的测量结果。 随机分组后90天的测量结果。 研究结束时的测量结果A to Z研究的完成时间为24个月。,Adapted from Nissen SE. JAMA. 2004;292:1365-1367.,CRP降低 (%) 降低 17 降低34,MIRACL 研究者认为： “氧化的LDL-C作为一个标志物显示了立普妥临床益处的潜在机制， 可能是早期斑块稳定的新机制。”,立普妥,Tsimikas S et al . JAMA. 2001;285:1711-1718.,MIRACL： 立普妥显著降低血浆氧化的LDL-C,氧化LDL-C变化 (%),安慰剂,立普妥使血浆氧化的LDL-C降低了30%,P0.0001,-29.7%,-0.2%,-10,0,10,20,30,40,50,60,立普妥代谢产物,抑制氧化生成 (%),立普妥原体,与对照组相比P0.01,辛伐他汀,立普妥代谢产物 抗氧化作用显著优于其它他汀,Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.,洛伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,0,0,0,小结： 为什么立普妥更早更显著降低心血管事件？,独特的分子结构及其活性代谢产物,明确抗氧化,显著降 hs-CRP,显著降LDL-C,迅速控制斑块不稳定状态， 稳定斑块,逆转斑块,更早更显著降低心血管事件,4. 立普妥更安全,立普妥安全性出色,头对头研究中LDL-C降低幅度50%,无剂量相关的肌肉副作用； 临床应用中与华法令无药物相互作用； 肾功能不全患者无需调整剂量； 以下情况无剂量受限： 维拉帕米 、胺碘酮、红霉素和吉非贝齐,1.Prescribing information for Crestor 2.Prescribing information for Vytorin 3.Prescribing information for Zocor,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,他汀中，立普妥严重不良事件更少见,0,20,40,60,80,100,120,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,立普妥,严重不良事件报告/百万处方,140,Circulation. 2005;111:3051-3057,严重不良事件：报告的致死性、威胁生命的事件或导致患者住院治疗的事件。,2003-2004年他汀 安全性报告： 美国FDA收到的临床常用他汀不良事件报告分析显示：临床实践中，立普妥严重不良事件更少见,只有立普妥积累了万例80mg安全性证据,MIRACL n=3086,REVERSAL n=654,PROVE IT n=4162,TNT n=10001,IDEAL n=8888,立普妥 80mg,vs,安慰剂,立普妥 80mg,vs,普伐他汀 40mg,立普妥 80mg,vs,普伐他汀 40mg,立普妥 80mg,vs,立普妥 10mg,立普妥 80mg,vs,辛伐他汀 20-40mg,没有发生与治疗相关的横纹肌溶解 肝酶升高大于3倍正常上限的比率1,Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291:1071-1080 Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350 LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352 Pedersen TR, et al. JAMA;294: 2437-2445 Waters DD. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):69F-75F Newman, et al. Am J Cardiol. 2006;97:61-67,“辛伐他汀在40mg/日剂量时，肝酶升高和肌病的发生率仍然很低，但是，辛伐他汀80mg/日剂量时，肌病的发生率上升至1/250” David D. Waters,在中国患者， 立普妥20mg的安全性得到证实,李建勇、胡大一等，中国心血管病杂志. 2005;12:1085-1087,立普妥在中国冠心病患者中进行的多中心、随机、开放对照的8周达标研究 (n=361),立普妥拥有最广泛的循证医学证据,CURVES NASDAC Pediatrics Study,降脂疗效,临床终点,替代终点,非心血管,亚组分析,ALLIANCE ASCOT-LLA ASPEN AVERT CARDS 4D IDEAL MIRACL SPARCL TNT GREACE* PROVE IT*,ASAP BELLS REVERSAL SAGE