临床医学2010乙肝防治指南新课件

慢性乙型肝炎防治教育,中医肝胆科 王修锋,前 言,为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了慢性乙型肝炎防治指南。 近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对本指南进行更新。,乙型肝炎的病原学,乙型肝炎病毒(HBV)的病原学,HBV的结构及特性 HBV共价闭合环状DNA (HBV cccDNA) HBV基因型及其临床意义,乙型肝炎病毒的结构,小球形颗粒,Danes 颗粒,管形颗粒,乙型肝炎病毒的特性,属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强，但6510 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。 环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。,HBV的复制过程,修补正链,宿主RNA聚合酶,HBV基因型及其临床意义,HBV已发现有AI 9个基因型，在我国以C型和B型为主。 HBV基因型和疾病进展和干扰素治疗效果有关。 与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌；并且HBeAg阳性患者对干扰素治疗的应答率高于C基因型； A基因型患者高于D基因型,乙型肝炎的流行病学自然史及预防,全球HBV流行状况,WHO and CDC fact sheets, available at and ,世界人口60亿,约20 亿人具有HBV感染的证据,3.5 亿人慢性HBV感染,25%40% 将死于肝硬化和肝癌 每年约100万人死于HBV感染相关的肝衰竭、肝硬化和肝癌,全球约1/2人口生活在HBV高流行区,全球HBV 流行分布,慢性感染流行率,主要感染年龄,围产期和儿童 儿童 成人,既往感染流行率,40% 90% 16% 55% 4% 15%,8% - High 2% - 8% - Intermediate 2% - Low,WHO/CDS/CSR/LYO/2002.2:Hepatitis B,我国乙型肝炎的流行情况,2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明，我国1-59岁一般人群中HBsAg携带率为9.09%， 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%，据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。,经血和血制品传播：对献血员筛查HBsAg后显著降低 母婴传播：围生 (产) 期传播是母婴传播的主要方式，多为分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播()随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少。 经破损的皮肤和黏膜传播： 未严格消毒的医疗器械、注射器 侵入性诊疗操作和手术 静脉内滥用毒品 修足、纹身、扎耳环孔() 医务人员工作中的意外暴露() 共用剃须刀和牙刷等() 性接触传播：与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高 (),HBV传播方式,Hepatitis B. World Health WHO Web site ./mediacentre/ factsheets/fs204/en/ in html. EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. J Hepatol，2003, 39 (Suppl):S3-S25. 中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891,HBV不经呼吸道和消化道传播，日常工作或生活接触，如同一办公室工作(包括用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。经吸血昆虫(蚊、臭虫等) 传播未被证实。,指南指出：,HBV感染的自然史,感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素 围生(产)期感染的慢性化率 90% 婴幼儿时期感染的慢性化率 25-30% 5岁以上儿童，成人 2%-5%,慢性HBV感染的自然病程,免疫耐受期（多见于新生儿时期感染HBV ） 免疫清除期（多见于青少年和成年时期感染HBV ） 非活动或低 (非) 复制期 再活动期,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症,慢性HBV感染的自然病程,免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制期 再活动,活动性慢性乙型肝炎 肝硬化,HBsAg,活动性慢性乙型肝炎 肝硬化,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682 Yim HJ, Lok AS. Hepatology, 2006,43:S173-S181,免疫耐受期特点,血清HBsAg和HBeAg阳性， HBV DNA载量高 ( 常常 106 IU/mL，相当于107拷贝/mL)， ALT水平正常， 肝组织学：无明显异常并可维持多年，或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。,免疫清除期的特点,血清HBV DNA滴度 2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）， 伴有ALT持续或间歇升高， 肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。,非活动或低 (非) 复制期的特点,HBeAg阴性、抗-HBe阳性， HBV DNA持续低于2000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）或检测不出 (PCR法)、 ALT水平正常， 肝组织学无炎症或仅有轻度炎症；（这是HBV感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少，在一些持续HBV DNA转阴数年的患者，自发性HBsAg血清学转换率为13%年）,再活动期的特点,部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作， 多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性 HBV DNA活动性复制、 ALT持续或反复异常， 为HBeAg阴性慢性乙型肝炎：这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC；也有部分患者可出現自发性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA降低或检测不到，因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg,HBeAg血清学转换的影响因素,自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%15%， 其中年龄小于40岁、 ALT升高 感染HBV基因A型和B型者发生率较高。HBeAg血清学转换后每年大约0.5%1.0%发生HBsAg清除。,慢性HBV感染者的肝硬化发生因素,与感染状态有关：免疫耐受期较少，免疫清除期是肝硬化的高发时期(I) 。 持续高病毒载量呈正相关（HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素） (I) 。 嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等 (I)。,HBV DNA高负荷是肝硬化发生的重要相关因素, N=3,774; p value for log-rank test, 0.001,Chen CJ et al JAMA 2006;295:65 Iloeje U et al Gastroenterology 2006 (In Press),随着HBV载量升高，肝硬化发生率增加,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,HBV DNA (拷贝/mL),发生率,/100 000,人,-,年,300,10,4,10,4,10,5,10,5,10,6,10,6,300,HBeAg阳性者,p=004,趋势检验,HBeAg阴性者,p0001,趋势检验,影响肝癌发生的因素,非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中其年发生率为3%6%； HBeAg阳性和/或HBV DNA 2,000 IU/mL（相当于104拷贝/mL）是肝硬化和HCC发生的显著危险因素。 年龄大； 男性； ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素； HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要。,HBeAg 增加了肝癌发生的危险性,Yang HI et al. N Engl J Med. 2002, 347:168-174. .,肝癌累积发生率 (%),0,HBsAg+ HBeAg+,HBsAg+, HBeAg-,HBsAg-, HBeAg-,1,2,4,3,5,6,7,8,10 years,9,0,2,4,6,8,12,10,台湾对11,893例乙肝病人的长期随访, 研究HBeAg和肝癌的关系,慢性HBV感染肝癌的发病率 (-2),HBsAg HBeAg ALT Relative Risk - - 正常 1 (23/71,105 person-yr) - - 升高 5.4 + - 正常 10.3 + - 升高 29.3 + + 正常 61.3 + + 升高 109,Yang et al NEJM, 2002; 347:168-74,总亲属数 总死亡人数 HCC 其他肿瘤 其他肝脏 其他疾病,无肝炎病毒感染 8662(56.2%) 151(1.7%) 19(12.6%) 48(31.8%) 4(2.6%) 80(53.0%),HBV感染组 5830(37.0%) 196(3.4%) 95(48.7%)* 32(16.2%) 27(13.7%)* 42(21.3%),肝癌的发生中，HBV感染比家族史更重要(-3),台湾地区：历时8年对肝癌患者三代直系亲属的调查，15410人,* 与无肝炎病毒感染组相比，p0.05,Tai DI, et al. J Gastroenterol Hepatol 2002,17:682-689,HBV感染的转归,急性HBV感染,慢性HBV感染,成年期感染 5%10%,肝硬化,肝功能衰竭,肝细胞癌,慢性乙型肝炎,5年发生率12%25%,5年发生率5%15%,5年发生率20%23%,肝移植,婴儿期感染 85%95 %,乙肝预防措施包括：,乙型肝炎疫苗预防 切断传播途径 意外暴露HBV后预防 对患者和携带者的管理,中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891,新生儿HBV疫苗纳入计划免疫管理，但疫苗需自费,1992.01.01,2002.01.01,HBV疫苗纳入计划免疫，疫苗免费，但需支付手续费，约10元人民币,2005.06.01,新生儿HBV疫苗接种完全免费,乙肝疫苗是预防HBV感染的最有效方法,中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891,乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿和高危人群,中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891,高危人群,医务人员； 经常接触血液的人员； 托幼机构工作人员； 器官移植患者； 经常接受输血或血液制品者； 免疫功能低下者； 易发生外伤者； HBsAg阳性者的家庭成员； 男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等。,乙型肝炎疫苗接种方法,全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。 新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。,乙型肝炎疫苗在阻断母婴传播的接种方法,对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早（最好在出生后12 h）注射HBIG，剂量应100 IU，同时在不同部位接种10 g重组酵母或20g中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果(-3)。 也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种一针10 g重组酵母或20g CHO乙型肝炎疫苗，间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳(III)。,一般人群乙型肝炎疫苗的接种方法,HBsAg阴性母亲的新生儿：可用5g或10g酵母或10g CHO乙型肝炎疫苗免疫； 新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5g或10g重组酵母或10g CHO乙型肝炎疫苗； 成人建议接种20g酵母或20g CHO乙型肝炎疫苗。 免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量（如60g）和针次； 对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后12个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种一针60g重组酵母乙型肝炎疫苗。,“接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs10 mIU/mL，可给予加强免疫30 ( )”,中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891,推广安全注射，对牙科器械、内镜等医疗器具严格消毒 医务人员应严格防止医源性传播 服务行业中理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具应严格消毒 注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品,若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗 有多个性伴侣者应定期检查, 加强管理, 提倡使用安全套,对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。,对献血员严格筛查HBsAg,经血和血制品传播,母婴传播,经破损的皮肤和黏膜传播,性接触传播,传播途径 预防措施,中华肝脏病杂志, 2005, 13:881-891,切断传播途径,意外暴露后HBV预防,如已接种过HBV疫苗，且已知抗-HBs10mIU /ml者，,不用特殊处理,如未接种过HBV疫苗，或虽接种过HBV疫苗，但抗-HBs10 mIU/mL或抗-HBs水平不详,立即注射HBIG 200400 IU ，并同时于不同部位接种一针HBV疫苗 (20g)，于1和6个月后分别接种第2和第3针 (各20g)。,暴露者情况,处理意见,对患者和携带者的管理,对急性或慢性乙型肝炎患者医务人员应及时向当地CDC报告发现的病例。 建议对患者的家庭成员及其密切接触者进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对易感者接种乙肝疫苗。 ，乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV DNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者除不能献血及从事国家有关规定的特殊职业（如服兵役）外，可照常生活、学习和工作，但要加强随访。 。,慢性乙型肝炎的诊断,慢性HBV感染的定义,有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。,临床诊断 实验诊断 生化学检查 HBV血清学检查 HBV DNA、基因型和变异检查 影像学诊断 病理学诊断,诊断依据,（一） 慢性乙型肝炎 （二） 乙型肝炎肝硬化 （三） 携带者 （四） 隐匿性慢性乙型肝炎,临床诊断类型,HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性，抗-HBe阴性，血清ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。,HBeAg阳性慢性乙型肝炎的诊断,HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBV DNA阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，血清ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。,HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断,慢性乙型肝炎的病变程度判断,根据生化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度。,乙型肝炎肝硬化诊断,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成。,代偿期肝硬化诊断,代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。,失代偿期肝硬化诊断条件,失代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。,乙型肝炎肝硬化,亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期,慢性HBV携带者的诊断条件,慢性HBV携带者：多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST 正常范围，肝组织学检查无明显异常,非活动性HBsAg携带者诊断条件,非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：Knodell 肝炎活动指数（HAI） 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。,隐匿性慢性乙型肝炎的诊断,隐匿性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,慢性HBV感染临床诊断小结,携带者,慢性乙肝,HBeAg-乙肝,乙肝 肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,HBV携带者(HBV DNA+),非活动性HBsAg携带者(HBV DNA),轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,HBeAg+乙肝,实验室检查,生物化学检查： 血清ALT和AST 血清胆红素 凝血酶原时间（PT）及 PTA 胆碱酯酶 甲胎蛋白（AFP） HBV血清学检测 HBV DNA、基因型和变异检测,生物化学诊断,ALT和AST：血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。,生物化学诊断,胆红素：通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升1倍正常值上限（ULN），可10ULN；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。,生物化学诊断,凝血酶原时间（PT）及PTA：PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，20%者提示预后不良。亦有用国际标准化比值（INR）来表示此项指标者，INR值的升高同PTA值的下降有同样意义。,生物化学诊断,胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。,生物化学诊断,血清白蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降。,生物化学诊断,甲胎蛋白（AFP）：AFP明显升高主要见于HCC，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系，并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析 。,HBV血清学检测,HBV血清学标志及其意义 项目 意义 HBsAg 表示HBV感染 抗-HBs 表示对HBV有免疫力 HBeAg 可作为HBV复制和传染性高的指标 抗-HBe 表示HBV复制水平低 （但有前C区突变者例外） 抗-HBc 感染过HBV，无论是否被清除，均为阳性 抗-HBc IgM 抗-HBc IgM阳性提示HBV复制 为了解有无HBV与丁型肝炎病毒（HDV）同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。,HBV DNA、基因型和变异检测,HBV DNA定量检测 可反映病毒复制水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。 HBV DNA的检测值可以国际单位（IU）/mL或拷贝/mL表示，根据检测方法的不同，1 IU相当于5.6拷贝 HBV基因分型和耐药突变株检测 常用的方法有 基因型特异性引物PCR法； 限制性片段长度多态性分析法（RFLP）； 线性探针反向杂交法（INNO-LiPA）； 基因序列测定法等,影像学诊断,可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质，尤其是筛查和诊断HCC。 肝脏弹性测定（hepatic elastography）的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化早期肝硬化。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响，其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两级肝纤维化,病理学诊断,肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。 慢性乙型肝炎的病理学特点：明显的汇管区及其周围炎症；界面肝炎（interface hepatitis），又称碎屑样坏死（piecemeal necrosis）。亦可见小叶内融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。 慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级（G14）、纤维化程度的分期（S14）。,慢性乙型肝炎的治疗,最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化 延缓和阻止疾病进展 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生 从而改善生活质量和延长存活时间。,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒 免疫调节 抗炎保肝 抗纤维化 对症治疗 抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。,HBVDNA水平与肝癌的相关性,test of trend p0.01,Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35),test of trend p 0.01,(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访),1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,0.80,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存分布函数,生存时间 (年),HBV DNA 103 cp/mL,肝癌病死率与基线HBV病毒载量关系,Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362,低水平HBV DNA 1.6 x 103 - 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8),高水平HBV DNA 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0),Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362,Yang HI et al. N Engl J Med. 2002, 347:168-174. .,肝癌累积发生率 (%),0,HBsAg+ HBeAg+,HBsAg+, HBeAg-,HBsAg-, HBeAg-,1,2,4,3,5,6,7,8,10 years,9,0,2,4,6,8,12,10,台湾对11,893例乙肝病人的长期随访, 研究HBeAg和肝癌的关系,HBeAg和肝癌的关系,肝硬化,例数 %/年,1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Liaw YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002;,HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5 HBeAg 血清转换3 269 8.6 21 0.9,状态,例数,随访(年),HBeAg转换可以有效减少肝硬化的发生率,血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性,基线 HBV DNA 水平, log10 copies/mL,log10 HBV DNA 中位数的降低,组织学活动度（HAI）,在未经抗病毒治疗患者中，HAI与 HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001),在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与 HBV DNA改变的相关性 (r=0.96; P3x10-6),Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.,对26个前瞻性研究的回顾,0,2,4,6,8,10,12,0,2,4,6,8,10,12,2,1,0,1,2,3,4,5,1,2,3,4,5,HAI评分的中位改善,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； ALT 2ULN； 如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平2ULN 如ALT 2 ULN， 但肝组织学显示Knodell HAI 4， 或G2炎症坏死或纤维化S2 。 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗,对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗 （1）对ALT大于正常上限且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗 (III)。 （2）对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗（II）。 在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。,抗病毒治疗的一般适应证,干扰素治疗慢性乙型肝炎 普通干扰素 聚乙二醇干扰素（2a和2b）,干扰素治疗慢性乙型肝炎,荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%90%， 但持久应答率仅为10%47% (平均24%) ()。 有研究认为，普通IFN- 疗程至少1年才能获得较好的（）。,Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323,37%,33%,8%,2%,17%,0,10,20,30,40,50,HBV DNA,106 拷贝/mL,HBeAg 消失,HBsAg,阴性,干扰素,未治疗,12%,对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人),IFN 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月,普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析,病人比例 ,HBV DNA -,n ALT,两者都应答,HBsAg -,干扰素6-12 个月,对照组,28%,29%,24%,2.5%,10%,0%,0%,6.4%,0,20,40,普通-干扰素治疗HBeAg阴性慢乙肝荟萃分析,Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136 Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589 Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835,Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229 Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25,患者%,干扰素治疗慢性乙型肝炎,国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干扰素-2a（PegIFN-2a）治疗(87%为亚洲人) 48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%；停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% ； 国外研究显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，应用聚乙二醇化干扰素-2b（PegIFN-2b）也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率。,干扰素治疗慢性乙型肝炎,对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-2a治疗48周，停药后随访24周时HBV DNA 2104拷贝/mL（2000 IU/mL）的患者为43%，停药后随访48周时为42%；HBsAg消失率在停药随访24周时为3，停药随访至3年时增加至8。,干扰素治疗慢性乙型肝炎,干扰素抗病毒疗效的预测因素 干扰素治疗的监测和随访 干扰素的不良反应及其处理 干扰素治疗的禁忌证,干扰素抗病毒疗效的预测因素,治疗前高ALT水平； HBV DNA 2108 拷贝ml； 女性； 病程短； 非母婴传播； 肝脏组织炎症坏死较重纤维化程度轻； 对治疗的依从性好； 无HCV、HDV或HIV合并感染者。 HBV基因A型 （10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出 有研究表明，在PEG IFN-2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用。,干扰素治疗的监测和随访,干扰素不良反应及处理,干扰素治疗的禁忌证,核苷(酸)类似物,拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 替比夫定 替诺福韦酯,拉米夫定 (lamivudine),拉米夫定,国内外随机对照临床试验结果表明： 每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28和35；治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高。 慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。 国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性。 拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)。,疾病进展患者的比例,月,安慰剂 (n=215),ITT 人群,拉米夫定,(n=436),p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,21%,9%,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定延缓了肝硬化患者的疾病进展,安慰剂,安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436),诊断HCC的比例,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,P=0.047,不包括第一年的5个病例: HR=0.47; P=0.052,Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定应用降低了HCC的发生,5%,10%,0,2,4,6,8,10,12,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,血清 HBV DNA (pg/mL),0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,血清 ALT (xULN),ALT,HBV DNA,n=30,n=19,Perrillo et al 1999,终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果,胆红素 (xULN),1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,-10,-5,0,5,10,白蛋白 (% 变化),n=30,n=19,Perrillo et al 1999,终末期肝病应用拉米夫定治疗的效果,野生型 (n=221),YMDD变异 (n=209) (49%),随机化之后的时间 (月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展 的患者%,安慰剂 (n=215),YMDD变异,野生型,安慰剂,5%,13%,21%,Liaw et al, NEJM 2004,拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展,阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil),阿德福韦酯,国内外随机双盲临床试验表明： HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBV DNA1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；耐药率分别为0%、1.6%和3.1%。 对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%；治疗4年、5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%；轻度肌酐升高者为3%。 阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效。,阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝,Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135,ALT 复常,HBV DNA 3 log copies/ml,HBeAg阴转,HBeAg 血清转换,(PCR方法 1000 copies/mL),0,20,40,60,80,28,43,29,12,51,42,21,81,71,58,56,45,%,48周,144周,96周,阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙肝 5年研究结果 (ITT),68%,75%,71%,72%,77%,67%,78%,75%,0,20,40,60,80,100,患者 (%),血清HBV DNA 1000 拷贝/mL,ALT 正常化,治疗时间 (周),48,96,144,192,48,96,144,192,Hadziyannis et al. EASL 2005, Hadziyannis et al. AASLD 2005,n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55,67%,240,69%,240,Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101,* p0.001 与拉米夫定比,阿德福韦酯 +拉米夫定* (n=20),阿德福韦酯 (n= 19)*,拉米夫定 (n=19),治疗时间（周）,0,8,16,24,32,40,48,HBV DNA 改变 (log10 copies/mL),换用阿德福韦酯单独治疗的 患者中37% 出现ALT升高,0.0,- 3.6,- 4.0,拉米夫定耐药加用或换用阿德福韦酯后 HBV DNA中位改变,拉米夫定耐药代偿患者加用阿德福韦酯,Perrillo et al J Hepatol (abst); 2004,2年结果,阿德福韦酯基因耐药变异 和病毒学生物化学反弹,M： 检测到基因耐药变异 VR： 病毒学突破 ALT：生化学突破*,发生率（%）,*ALT1ULN,K Borroto-Esods et al,EASL 2006,恩替卡韦 (entecavir),恩替卡韦,一项随机双盲对照临床试验表明： 对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者；但两组HBeAg血清转换率相似（21%和18%）； 对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% 88。 长期随访研究表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.73.3。 研究结果还提示，拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标，但疗效较初治者降低，且病毒学突破发生率明显增高，故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似。,恩替卡韦治疗48周时 HBV DNA 300 c/mL,ETV (n=354) LVD (n=355),ETV (n=325) LVD (n=313),ETV (n=141) LVD (n=145),67,患者比例 ,36,90,72,19,1,P 0.001 P 0.001 P 0.0001,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020,ETV (n=314) LVD (n=314),ETV (n=296) LVD (n=287),ETV (n=124) LVD (n=116),72,患者比例 ,62,70,61,55,28,P = 0.009 P = 0.01 P 0.0001,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020026 研究,恩替卡韦治疗48周时组织学改善情况,LVD,ETV,P = 0.02 P 0.05 P 0.0001,患者比例 ,恩替卡韦治疗48周时ALT复常比例,初治 eAg+,初治 eAg-,LVD失效 eAg+,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 CLLai. NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 10121020,P = 0.33,LVD,ETV,患者比例 ,48周时,96周时,TT Chang NEJM 354(10), Mar 9, 2006: 1001-1010 RG Gish, et al. 56th Annual Meeting of AASLD,恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢乙肝 48周和96周时HBeAg血清转换比例,替比夫定 （telbivudine，LdT）,替比夫定,一项为期2年的全球多中心临床试验表明： HBeAg阳性患者治疗52周时，替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%，均优于拉米夫定治疗组，但其 HBeAg血清转换率（22.5%）与后者相似； HBeAg阴性患者治疗52周时，其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时，其总体疗效（除HBeAg消失及血清转换率外）和耐药发生率亦优于拉米夫定组。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定。 替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶（CK）升高者为分别7.5% 和12.9%，而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%。,112,HBeAg阳性患者中，第24和52周替比夫定组HBV DNA300copies/ml 的百分率显著高于拉米夫定 组,替比夫定,拉米夫定,* 替比夫定 vs 拉米夫定: 第24周p = 0.0001，第52周p 0.0001,GLOBE研究:随机双盲多中心研究，1367例慢乙肝患者随机予LdT600mg/d（n680）和LAM100mg/d（n687）治疗2年,GLOBE 研究和015研究中530例没有出现基因型耐药的替比夫定治疗患者继续进入 2303延长研究(继续延长2年替比夫定治疗)，其中443例完成4年治疗,替比夫定治疗4年仍维持高HBV DNA PCR检测不到率,HBV DNA 300 copies/mL,HBeAg阳性患者,Jia JD, et al. Hepatol Int 2010; 4: 56.,ALT复常,替诺福韦酯 （tenofovir disoproxil fumarate）,替诺福韦酯,TDF与阿德福韦酯结构相似，但肾毒性较小，治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。 在一项随机双盲对照临床试验中，TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 H