狼疮性肾炎诱导治疗的变迁与思考课件

郑大一附院肾脏病中心 郑州大学肾脏病研究所 河南省肾脏病防治中心,狼疮性肾炎诱导治疗的变迁与思考,刘章锁,自1845年,在认识SLE/LN的路上从未停止,第一部分: 认识SLE/LN,报道4例 SLE+肾炎,详细记载蝶形红斑,1845年,1895-1903年,多系统损害特点,1922年,1935年,尸检 发现Wire loop,1948年,发现LE细胞,1949年,糖皮质激素的应用,Today,更深的理解 更高的要求,系统性红斑狼疮认识简史,The conquerors make war upon themselves Blood against blood, self against self Incited by the editor of Auto-immune Disease From King Richard III,William Shakespeare (1592) ）,名人眼中的系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮不是罕见病,估计患病率6.5/10万48/10万之间 黑人与亚裔人群发病率较高，国内发病率约70/10万,I-II型38例 型148例 型297例 V型85例,郑州大学肾脏病理室 Data 2014,2011.01.01-2014.6.30 总标本例数8614例 狼疮性肾炎568例 狼疮性肾炎占 6.59%,2011-2014年病理构成,2011-2014年LN病理类型构成,郑大一附院SLE患病率,从1986年, LN诱导治疗的策略已几经更迭,第二部分: LN诱导治疗的变迁,认识的深入带动治疗策略的变迁,1986年 NIH方案,Austin,NIH欧洲改良方案2002年,1999年 首次证实MMF疗效,KDIGO指南及ACR指南确立MMF在LN治疗地位2012年,2008年 多靶点疗法,生物制剂 利妥昔单抗、依帕珠单抗、贝利单抗、阿巴西普,2012年 EULAR/ERA-EDTA 指南,T2T达标治疗 2014年,LN诱导治疗之NIH方案,生物制剂 方案,多靶点 方案,1999年- MMF 方案,2002-2009年 欧洲 方案,NIH 方案,1986-2001年,NIH方案之一,大剂量激素（n=30) (1mg/kg.d),口服CTX组(n=18) (4mg/kg.d),AZA组(n=20) (4mg/kg.d),口服CTX+AZA(n=23)(均1mg/kg.d),静脉CTX组(n=20) (0.5-1g/m2Q3m),试 验 分 组,（0.5mg/kg.d） 小剂量激素,Austin,Austin HA et al .NEJM 1986,研究结论 CTX治疗LN疗效显著 静脉优于口服,Austin HA et al .NEJM 1986,NIH方案之一,非肾衰存活率 (%),NIH方案 之二,试验分组,Lancet 1992;340:741-45,MP-6个月(n=25) 甲强龙 1.0g/m2/d3天,每月1次,CTX-6个月 (n=20) CTX 0.5-1.0g/m2 每月一次,CTX-30个月 (n=20) CTX 0.5-1.0g/m 2每月一次，6月 后改为 0.5-1.0g/m2每3月一次,所有病人应用强的松0.5mg/kg/d，4周后减量(-5mg/2w),至0.25mg/kg/2d维持,P=0.006,Lancet 1992;340:741-45,P=0.037,研究结论 应用CTX优于单用激素 长期应用CTX优于短期应用,NIH方案 之二,Scr未翻倍 (%),病情稳定 (%),Ann Intern Med. 1996;125:549-557,试 验 分 组,MP组(n=27):甲强龙 1.0g/m2/d3天 每月一次 至少12个月,CTX组(n=27): CTX 0.5-1.0g/m2 每月一次 半年后 每三月一次 共2年,联合组(n=28) :MP + CTX,所有病人应用强的松0.5mg/kg/d，4周后减量(-5mg/2w),至0.25mg/kg/2d维持,NIH方案 之三,P=0.057,P=0.028,Ann Intern Med. 1996;125:549-557,研究结论 CTX优于MP 联合效果更好,NIH方案 之三,Scr未翻倍 (%),持续缓解 (%),NIH 的一系列研究奠定了CTX治疗狼疮肾炎的地位，延用至今. 不良反应发生率高，尤其是感染 对于重症LN和严重肾功不全者效差 ,NIH方案启示,LN诱导治疗之欧洲方案,生物制剂 方案,多靶点 方案,1999年- MMF 方案,欧洲 方案,NIH 方案,1986-2001年,2002-2009年,欧洲方案,Arthritis & Rheumatism 2002,46,2121-2137,大剂量CTX CTX 0.5-1.0g/m2每月一次6 次，每三月一次2次 AZA（2mg/kg/d）维持2年以上,小剂量CTX CTX 0.5g 每2周一次6 次， AZA (2mg/kg/d）维持2年以上,试 验 分 组,甲强龙0.75g/d3天，强的松0.5mg/kg/d，4周后减量(-5mg/月),5-7.5mg/d维持,Arthritis & Rheumatism,P=0.80,Arthritis & Rheumatism 2002,46,2121-2137,P=0.36,缓解率 (%),非肾脏复发 (%),研究结论 两组疗效无差异,欧洲方案,Arthritis & Rheumatism,Ann Rheum Dis 2009,两组间死亡,ESRD,肌酐翻倍的发生率无统计学差异,欧洲方案十年结果,欧洲方案是改良的NIH方案 小剂量CTX与大剂量CTX疗效相当 长期安全性可能较好 病例选择主要为白人、病情轻，在其他人种中的疗效有待论证 临床应用不甚广泛 ,欧洲方案启示,LN诱导治疗之MMF方案,生物制剂 方案,多靶点 方案,MMF 方案,欧洲 方案,NIH 方案,1986-2001年,2002-2009年,1999年-,曾经的预言,MMF问世对狼疮治疗具有划时代意义 未来必将成为狼疮治疗的一个里程碑！,中国工程院 黎磊石院士,MMF方案1,NEJM ,2000.343:1156-1162,研究结论：随访1年，MMF与CTX诱导疗效相当 随访5年，两组疗效依然无差异,J Am Soc Nephrol 2005;16:1076-1084,NEJM 353.2005,激素(1.0mg/kg/d) + MMF(0.5 bid 至 1.0 tid)共24周,激素(1.0mg/kg/d) + CTX (0.5-1.0/m2每月1次 )共24周,MMF组,CTX组,试 验 分 组,MMF 方案2,研究结论：诱导缓解，MMF优于CTX,MMF方案-序贯疗法,NEJM Mar 4,2004 vol.350 NO 10,诱导治疗 CTX（0.5-1.0 g/m2/m)+激素,CTX(0.5-1g/m2/3月) + 激素,AZA()1-3mg/kg/d +激素,MMF(0.5-3g/d) +激素,无复发生存率 MMFCTX,累积生存率 AZACTX,7m,2012年 MMF被写入三大指南,1986年 NIH方案,Austin,NIH欧洲改良方案2002年,1999年 首次证实MMF疗效,KDIGO指南及ACR指南确立MMF在LN治疗地位2012年,2008年 多靶点疗法,生物制剂 利妥昔单抗、依帕珠单抗、贝利单抗、阿巴西普,2012年 EULAR/ERA-EDTA 指南,初始治疗推荐激素联合环磷酰胺或霉酚酸酯,维持治疗推荐小剂量激素联合AZA或霉酚酸酯,或IV型为代表的弥漫增殖性LN治疗： 分为初始治疗和维持治疗,2012年KDIGO肾小球肾炎临床实践指南,主张根据不同病理类型确定LN分型治疗方案,抗CD20单抗 或加用钙调蛋白抑制剂,交叉治疗,MMF或CTX + 静脉激素,建议对或IV型LN进行诱导治疗,ACR狼疮性肾炎诊治指南,Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(6):797-808.,IV(A)或IV(A/C)及伴有(V型)病变患者， 推荐采用MMF或CTX作为初始治疗首选,V型LN伴大量蛋白尿患者，可采用MMF联合激素治疗,初始治疗有效患者建议使用MMF或AZA维持治疗3年,EULAR/ERA-EDTA LN治疗指南,Ann Rheum Dis. 2012 Nov;71(11):1771-82.,MMF方案 ALMS试验,J Am Soc Nephrol 20:1103-1112,2009,试 验 分 组,MMF 3.0g/d+激素 24周(n=185),CTX 0.5-1.0g/m2 +激素24周(n=185),MMF组,CTX组,研究结论：退组率、感染率、死亡率显著高于CTX,研究对象：56例不同肾功能状态LN患者 分组：Group1 (n=38)：eGFR60ml/(min*1.73m2) Group2 (n=18) ：eGFR 60ml/(min*1.73m2),Am J Nephrol 2013;37:509517,新的循证1: MMF治疗不同肾功LN,研究结果,复发率比较：组1 vs 组2 6个月: 20.6% vs 23.5% P=0.81 12个月: 25.0% vs 17.6% P=0.72,Am J Nephrol 2013;37:509517,不良事件发生率比较无差异,P=0.85,不良事件发生率无差异,结论： 无论肾功能正常或肾功能不全的LN，接受MMF治疗是安全、有效的。,肾功能变化反应时间无差异,Am J Nephrol 2013;37:509517,分组： MMF组20例： MMF 3 g/d CTX 组12例： CTX 0.5-1 g/m2 结果： 治疗反应无差异：MMF组 vs CTX组：20.0% vs 16.7%(P = 0.9) MMF组 eGFR 改善快： 1.51 mL/min/ week (P 0.001). 不良事件无差异： MMF组 vs CTX组： 9 (45.0%) vs 7 (63.6%) (P = 0.5),结论： 与CTX组相比，MMF组eGFR改善更快，严重不良事件发生率低,MMF组,CTX组,eGFR变化,Am J Kidney Dis. 2013 May;61(5):710-5.,新的循证2: MMF治疗肾功较差的LN,2013年3月，香港学者发表于风湿病学(Rheumatology)杂志的一项回顾性研究，分析了经激素联合MMF诱导与维持治疗增殖性LN的远期疗效,Rheumatology (Oxford). 2013 Mar;52(3):480-6,新的循证3: MMF与增殖性LN诱导和维持,研究对象与分组,研究对象: 65例经激素联合MMF诱导后增殖性LN患者 分组: MMF-MMF组(n=31)： MMF维持治疗 MMF -AZA组(n=23)： MMF换为AZA维持治疗 MMF - CNI组(n=11)： MMF换为CNI维持治疗,Rheumatology (Oxford). 2013 Mar;52(3):480-6,65例激素联合MMF诱导治疗,MMF-MMF组(n=31),MMF -AZA组(n=23),MMF - CNI组(n=11),研究结果与结论,MMF-MMF组 vs MMF -AZA组vs MMF - CNI组 5年无复发生存率: 76% vs 56% vs 43% P 24个月vs MMF疗程24个月 5年无复发生存率: 88% vs 48% P 0.001 10年无复发生存率: 81% vs 28% P 0.001 MMF-MMF组患者的10年肾功能水平优于其他两组 3组间不良事件无差异,结论：激素联合MMF诱导及长期维持治疗显著降低 LN的复发率, 并改善肾功能,Rheumatology (Oxford). 2013 Mar;52(3):480-6,MMF疗效相当或优于CTX MMF不受肾功能影响 MMF对肾功能改善较CTX迅速 MMF副作用较CTX减少 远期预后和不良反应仍需长期随访 ,MMF方案启示,LN诱导治疗之多靶点方案,生物制剂 方案,多靶点 方案,MMF 方案,欧洲 方案,NIH 方案,1986-2001年,2002-2009年,1999年-,2008年-,多靶点诱导治疗问世,2008年 JASN,多靶点诱导治疗 + LN 疗效显著不良反应小安全性较高,黎磊石、刘志红院士提出多靶点诱导方案,Th1,Mac,Th2,T细胞 巨噬细胞 IgG1+ IgG3,IgG4 免疫沉积,IL-12,IL-4,增殖,IL-4 IL-10,IFN-,Th1及Th2淋巴细胞可能带来两种不同的肾组织免疫反应 Th1占优势：新月体形成 Th2占优势：膜性病变,膜性,MMF （-）,FK506 （-）,多靶点方案机制,黎磊石、刘志红院士提出多靶点诱导方案,实验分组,多靶点组,CTX组,甲强龙 0.5g,强的松(0.6mg/kgd) FK506 (4mg/d） MMF (1g/d),强的松 (0.6mg/kgd ) CTX针 (1g/月6次),对+型LN多靶点明显优于静脉用CTX,结论,全国多中心研究-多靶点,郑州大学肾脏病中心共入组58例患者，排名第二,未发表,2008年我国两院士率先提出用于LN诱导治疗 多中心研究已经证实了该方案的疗效和优势 多靶点维持治疗研究结果拭目以待 肾脏及死亡远期预后正在长期随访 ,多靶点方案启示,LN诱导治疗之生物制剂方案,生物制剂 方案,多靶点 方案,MMF 方案,欧洲 方案,NIH 方案,1986-2001年,2002-2009年,1999年-,2008年-,利妥昔单抗联合静脉激素,2013年8月，发表在风湿病年鉴(Ann Rheum Dis)杂志的一项研究尝试采用利妥昔单抗诱导和MMF维持治疗LN,Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6,研究对象,研究对象：50例、和型LN患者。 用药方法：第1及第15天静脉使用1g利妥昔单抗及500mg甲泼尼龙诱导，MMF维持治疗，不使用口服激素的治疗方案,Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6,研究结果,36例(72%) 完全缓解,中位缓解时间为36周(1158周) 9例(18%)获部分缓解,中位缓解时间为32周(1958周) 11例复发,中位复发时间为65.1周(20112周),Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6,研究结论与启示,利妥昔单抗诱导联合MMF维持，具有较高的缓解率 此研究LN的治疗方案中可避免使用口服糖皮质激素 如该结论被进一步证实，LN治疗策略将有巨大进步,副反应不常见 总体发生率18% 其中10%为感染,Ann Rheum Dis. 2013 Aug;72(8):1280-6,达标治疗的发布让未来LN的预后可期,第三部分: LN诱导治疗的思考,思考一: 免疫抑制剂的未来与LN,免疫抑制剂的发展丰富了 LN 诱导治疗 让狼疮性肾炎诱导治疗有了更多的选择,？,多靶点,欧洲 方案,NIH,思考二: 循证依据的未来与LN,？,思考三: 治疗变迁将进一步改善LN预后？,491 例LN患者 随访时间：2003-2010年 47 (10.3%) 患者到达死亡终点 5, 10, 15 和20 年生存率分别为88%, 77%, 53% 和 45%.,Lupus .2012, 21, 10491056.,T2T/SLE 初现端倪