晚期胰腺癌治疗进展课件

晚期胰腺癌治疗进展,广东省人民医院 广东省医学科学院 肿瘤中心 肿瘤内科 马 冬,流行病学：常见肿瘤，发病率东西方日趋相似,2012年美国胰腺癌发病率 13.94/10万，男性略高于女性，在男性和女性中均为第10大高发癌症，死亡率居第四位 在中国，胰腺癌发病率居89位，死亡率居56位 上海市胰腺癌粗发病率男性 15.94/10万，女性 13.47/10万，分别列中国人高发癌症第6、7位,1. Cancer Statistics 2012, CA Cancer J Clin, 2012,62:10-29; 2. 2012上海国际胰腺癌论坛,2012上海国际胰腺癌论坛,胰腺癌国内现状,中国抗癌协会胰腺癌专业委员会14家大医院 2340例 1年生存率 54.36% 3年生存率 13.47% 5年生存率 8.47%,J Clin Oncology 2003,胰腺癌早诊困难，预后差,1. Geer RJ, et al. Am J Surg, 1993;165:68-72; 2. Willett CG, et al. J Clin Oncol, 2005,23:4538-45,中位 OS 6 个月,转移性胰腺癌的治疗：突破少、手段有限，吉西他滨到目前为止仍为标准一线化疗,1997 年之前，5-FU 是仅有的有效化疗药物，与 BSC 相比能延长生存1,2；但 5-FU 联合方案并没能进一步延长生存 1997 年的一项 III 期研究显示3，吉西他滨与 5-FU 相比显著提高 OS，由此之后的十多年，吉西他滨是为胰腺癌的标准一线治疗,1. Sultana et al. JCO, 2007, 25: 2607-15; 2. Yip et al. Cochrane Database Syst Rev, 2006, 19: 3; 3. Burris et al. JCO, 1997,15:2403-13,吉西他滨 vs 5-FU 治疗不可切除胰腺癌,吉西他滨组 vs 5-FU 组 临床获益率（CBR） : 23.8% vs 4.8% (P = .002) 中位生存时间（MST）: 5.7 vs 4.4 months (P = .003) 1年生存率（1YRS）: 18% vs 2% (P = .0009),Burris HA, et al. J Clin Oncol. 1997;15:2403-2413.,吉西他滨疗效显著优于5-FU，吉西他滨成为晚期胰腺癌的标准一线治疗,1997-2010.04 III期 RCT,Gemcitabine,mOS,转移性胰腺癌非常难治且化疗疗效甚差: 单药吉西他滨中位生存 5-7 月14 一年生存率接近20% 13 化疗有效率4-17% 14 中位无进展生存(mPFS)大约3 个月14 单药吉西他滨能够改善晚期胰腺癌的QOL,1. Oettle H et al. Ann Oncol 2005;16:163945. 2. Louvet C et al. J Clin Oncol 2005;23:350916. 3. Rocha Lima CM et al. J Clin Oncol 2004;22:377683.4. Karasek P et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:5816.,GENCITABINE固定剂量输注速率(FDR),Poplin，ASCO，2006,以吉西他滨为基础联合化疗的研究,ONCOLOGY REPORTS 2010; 23: 1183-1192.,( p=0.08),5.3 vs 3.8 ( p=0.004),23RCTs n=5886,Banu E, et al. Drugs Agling, 2007; 24(10):865-879,Xie DR, JJCO, 2010;40(5):432-441,18RCTs n=4282,联合铂类和卡培他滨对KPS 90-100的人群可能有小的获益,吉西他滨联合新的细胞毒性药物进一步提高疗效？ 吉西他滨之外的新化疗药物、方案的探索？ 靶向药物？ 个体化治疗,Nab-paclitaxel白蛋白结合型紫杉醇,I/II期研究: nab-paclitaxel联合吉西他滨显示出临床获益 CR 2%; PR 24%; SD 41% 中位OS: 9 m SPARC表达与缓解率提高相关: 29% SPARC 阳性， RR 75%; mPFS: 6.2m 71% SPARC 阴性， RR 26%; mPFS: 4.8m (p=0.03) 没有对照组(N=49)，尚不具备完全说服力 可能存在患者的选择、其他偏倚,Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol 2009; 27(15 Suppl): Abstract 4525.,利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶剂 利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度，对肿瘤组织具有主动靶向作用。,白蛋白,紫杉醇,纳米白蛋白紫杉醇颗粒,2D概念图,白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane）：第一个基于纳米技术平台无需溶剂的新一代紫杉醇靶向制剂,平均粒径130nm （50-150nm）,白蛋白结合型紫杉醇用于胰腺癌：临床前研究1,2,人类胰腺癌细胞被移植到裸鼠上，然后分四组治疗：对照、A(Abraxane)、G (Gemcitabine)、A+G。A、G、A+G 组的肿瘤退缩率分别为 24%, 36% 和 55%。A+G 组的肿瘤内吉西他滨浓度较单独 G 治疗组升高 2.8 倍1,A + G 治疗消除基质纤维增生的特性得以证实：癌性增生腺体“背靠背”排列，中间仅有胶原束相隔1 与吉西他滨 (Gem) 具有协同作用：下调Gem的降解酶2,1. Von Hoff DD, et al. J Clin Oncol. 2011;29:4548-4554. 2. Frese KK, et al. Cancer Discov. 2012;2:260-269.,白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane) 联合吉西他滨 对比 单药吉西他滨，显著延长了转移性胰腺癌的生存期。 白蛋白结合型紫杉醇 (Abraxane) 联合吉西他滨成为 转移性胰腺癌一线治疗的标准方案之一。,2013 ASCO GI 公布了MPACT研究结果,1:1, 根据 by KPS, 地区, 肝转移分层,计划入组 N = 842 IV 期 未经针对转移性疾病的治疗 KPS 70 可测量疾病 总胆红素 ULN,纳米白蛋白紫杉醇 125 mg/m2 IV 每周一次，连用3周歇一周 + 吉西他滨 1000 mg/m2 IV qw 3/4 weeks,吉西他滨 1000 mg/m2 IV 每周一次，连用7周歇一周 然后每周一次，连用3周歇一周,主要终点: OS 次要终点: 独立评估的 PFS 和 ORR (RECIST) 安全性和耐受性 CTCAE v3.0,发生 608 次事件时，可提供 90% 的效能检测 OS 的 HR = 0.769 (双侧 = 0.049) 一次无效性中期分析 治疗直至进展 每 8 周进行 CT 扫描,CT, computed tomography; KPS, Karnofsky performance status; NCI CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; RECIST, Response Criteria In Solid Tumors; ULN, upper limit of normal.,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,MPACT：研究设计,共 151 家中心在 2009 年 5 月 8 日至 2012 年 4 月 17 日期间入组了 861 例患者,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,III 期研究 MPACT (CA046),Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel.,基线特征,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,总生存,6.7m,8.5m,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,生存率,CA19-9, carbohydrate antigen 19-9; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel; ULN, upper limit of normal.,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,OS 亚组分析,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,独立评估的 PFS,3.7m,5.5m,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,CA19-9, carbohydrate antigen 19-9; Gem, gemcitabine; KPS, Karnofsky performance status; nab-P, nab-paclitaxel; ULN, upper limit of normal.,独立评估的 PFS , 亚组,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,a Includes CR + PR + SD 16 weeks. CR, complete response; Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel; PR, partial response; SD, stable disease.,缓解率,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,治疗暴露,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,a Based on lab values. b Based on investigator assessment of treatment-related events. C Grouped term. AE, adverse event, Gem, gemcitabine; nab-P, nab-paclitaxel.,安全性,结论,MPACT 是一项在社区性和学术性医疗中心一起进行的大型、国际性临床研究 纳米白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨组的 OS 优于吉西他滨: 整条生存曲线均显示生存的改善 (所有时间点) 中位 OS: 8.5 vs 6.7 月; HR 0.72; P = 0.000015 长期生存率: 1 年: 增加 59% (35% vs 22%) 2 年: 翻倍 (9% vs 4%) PFS、ORR 及其他疗效终点均显著提高; 在所有亚组中的获益一致 未增加严重危及生命的毒性; AE发生率可接受、可管理 纳米白蛋白紫杉醇 + 吉西他滨是转移性胰腺癌的一项新标准治疗, 优于吉西他滨单药，并可能成为更多新疗法的基础,Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Randomized Phase III Study of Weekly nab-Paclitaxel plus Gemcitabine vs Gemcitabine Alone in Patients with Metastatic Adenocarcinoma of the Pancreas (MPACT) abstract LBA148. Oral presentation at: The Gastrointestinal Cancers Symposium 2013; January 24-26; San Francisco, CA.,白蛋白紫杉醇联合吉西他滨用于 中国晚期胰腺癌患者的 I/II 期研究,白蛋白紫杉醇联合吉西他滨用于中国晚期胰腺癌患者的 I/II 期研究,Abraxane (80 mg/m2 、100 mg/m2、120 mg/m2)； 吉西他滨 1000 mg/m2, d1, 8，每 21 天为一个周期,最常见3/4级AE：中性粒细胞减少(9.52%)，血小板减少(4.76%)，周围神经病变(4.76%)。 120mg/m2组 ： PFS 5.23月，OS 12.17月。,白蛋白紫杉醇联合吉西他滨用于中国晚期胰腺癌患者的 I/II 期研究,结论 白蛋白结合型紫杉醇 (120 mg/m2) 联合吉西他滨（1000mg/m2，d1,8, 21d/cycle）在中国患者中具有良好的安全性和很高的抗肿瘤活性, 以上剂量可能是适合中国晚期胰腺癌患者的剂量。,S-1 的 GEST 研究:,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,分层因素: 转移性 vs. 局部晚期 研究中心,R,n=834,*根据体表面积（BSA）, BSA =1.5,Gem (n=277) 1000 mg/m2 d1, 8, 15 4周重复,S-1 (n=280) 80, 100, 120 mg*/body d1-28 6周重复,Gem + S-1 (n=277) GEM: 1000 mg/m2 d1, 8 S-1: 60, 80, 100 mg*/body d1-14 3周重复,不可切除的晚期胰腺癌,优效性比较： GEM + S-1 vs GEM 非劣效性比较：S-1 vs Gem 主要终点： OS 次要终点：PFS, ORR, 不良反应、生活质量,PFS和RR,T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007,优效性：Gem vs. GS GS联合化疗没有显著延长OS,非劣效性：Gem vs. S-1 S-1不劣于Gem,主要终点：OS,T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007,GEST：结论,S-1单药治疗的OS不劣于Gem单药 首个证实总生存非劣效性的III期研究 S-1的缓解率较高 ( 21% ) GS联合化疗显著提高RR、PFS，但是OS没有提高 GS化疗可能带来更好的生活质量,T. Loka et al. 2011 ASCO abstr LBA 4007,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,Prodige ACCORD 11 研究设计,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,主要终点：OS 次要终点：ORR，毒副反应，PFS，QoL,转移性胰腺癌（N=342）: 一线治疗 18-75岁 PS评分0-1 可测量病灶 总胆红素1.5UNL,随 机 分 组,分层因素: Center PS评分 (0 vs 1) 肿瘤部位 (胰头 vs 胰体尾),非含GEM三药联合治疗：生存的突破？,N Engl J Med. 2011 ，364(19):1817-1825, T Conroy, et al.,非含GEM三药联合治疗生存的突破？,FOLFIRINOX 联合化疗总生存达 11.1m, 与单药比 明显改善mOS 11.1m vs 6.8m (p 0.001),ASCO 2010 T. Conroy, et al. Abstract # 4010,N Engl J Med. 2011 ，364(19):1817-1825, T Conroy, et al.,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,非含GEM三药联合治疗：生存的突破？,N Engl J Med. 2011 ，364(19):1817-1825, T Conroy, et al.,FOLFIRINOX 方案 ACCORD 11研究结论,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,NR: No record; PFS: Progression-free survival; OS: Overall survival.,FOLFIRINOX 方案的3/4级粒缺性发热的发生率提高（5.4%），需加强管理 FOLFIRINOX方案 毒性更大，但仍属可控 明显改善了 PFS (降低53%进展风险）和OS(11.1个月，HR 0.57, p0.0001) FOLFIRINOX方案可作为PS 0-1，总胆红素1.5ULN转移性胰腺癌的标准一线治疗方案,N Engl J Med. 2011 ，364(19):1817-1825, T Conroy, et al.,目前唯一证实有效的靶向药：厄洛替尼,Gemcitabine 1000 mg/m2 plus Erlotinib 100/150 mg (n = 285),Gemcitabine 1000 mg/m2 plus placebo (n = 284),接受一线治疗的局部进 展或转移性胰腺癌患者 (N = 569),分层因素包括中心， ECOG ，PS (0/1 vs 2)，分期,NCI of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG): Phase III PA.3 研究,Morore MJ, et al. JCO, 2007, 25:1960-66,吉西他滨联合靶向药物 厄罗替尼 100mg Cohort,HR: 0.81 95% CI: 0.67-0.98 P = .03,0,20,40,60,80,100,月,0,6,1