抗栓治疗进展（ppt）课件

ACS 抗凝、抗栓治疗,解放军305医院 心脏病中心 李运田,ACS,概述 ACS病理机制 ACS危险分层 ACS患者治疗的现状 用于ACS抗凝和抗栓药物 ACS抗栓、抗凝治疗最新指南,在我国心脏疾病已超越恶性肿瘤成为首要死亡原因,我国冠心病年死亡率接近100/100,000人,急性冠状动脉综合征的流行病学,据流调资料显示我国急性冠脉综合征的年发病率为50/100,000人，而且这一数字正在逐年增加,急性冠脉综合症（ACS）是指冠状动脉粥样硬化斑块破裂，继发血栓部分或全部阻塞血管，导致一组急性临床综合征。包括不稳定性心绞痛、急性心肌梗死 和心源性猝死。临床上具有如下特点：突发性、不易预测、严重性和机制上的一致性。,急性冠脉综合症根据心电图ST段分为: ST段抬高急性冠脉综合症(STEACS) 非ST段抬高急性冠脉综合症(NSTEACS),Acute Coronary Syndromes,Van de Werf F. Throm Haemost. 1997; 78(1):210-213.,SUDDEN DEATH,SUDDEN DEATH,Unstable Angina 不稳定型心绞痛,Non-ST-Elevation Myocardial Infarction 非ST段抬高心肌梗死,ST-Elevation Myocardial Infarction ST段抬高心肌梗死,猝死,猝死,ACS,概述 ACS病理机制 ACS危险分层 ACS患者治疗的现状 用于ACS抗凝和抗栓药物 ACS抗栓、抗凝治疗最新指南,Troponins & CK elevated 肌钙蛋白 & 肌酸激酶升高,Troponins elevated or not 肌钙蛋白升高或并不升高,ACS without ST- Elevation NSTEMI / Unstable A.p. 非ST段抬高的ACS NSTEMI / Unstable A.p,ACS with ST- Elevation STEMI ST段抬高的ACS STEMI,在斑块破裂部位血小板经GP IIb-IIIa受体结合通过纤维蛋白原发生交联,Platelet 血小板,Fibrinogen 纤维蛋白原,破裂的斑块,GP IIb-IIIa,NSTE ACS通常是由在冠状动脉中部分闭塞的，血小板富集的血栓引起的,Unobstructed lumen 非梗阻管腔,Thrombus 血栓,动脉管壁,Van de Werf F. Thromb Haemost. 1997;78(1):210-213 Moser M, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;41(4):586-592; Davies MJ. Heart. 2000;83(3):361-366.,血小板在非ST段抬高急性冠脉综合征中的作用,ST段抬高型心肌梗死的血栓,纤维蛋白网络稳定血小板在斑块破裂部位的聚集,Platelet 血小板,RBC* 红细胞,fibrin mesh 纤维蛋白网络,STEMI通常是由在冠状动脉中完全闭塞的纤维蛋白富集的血栓引起的,*RBC = red blood cell. RBC=红细胞 GP IIb-IIIa inhibitors are not indicated for STEMI. GP IIb-IIIa抑制剂并不适用于STEMI Van de Werf F. Thromb Haemost. 1997;78(1):210-213; White HD. Am J Cardiol. 1997;80(4A):2B-10B; Davies MJ. Heart. 2000;83(3):361-366.,急性冠脉综合征的发病机理,主流机制: 斑块破裂诱发急性血栓形成(闭塞性和非闭塞性) 次要机制: 斑块破裂或内膜损伤诱发血管收缩或痉挛, 可与 血栓形成并存, 亦可单独存在 粥样斑块因脂质浸润而急剧增大 粥样斑块内滋养血管出血而斑块增大压迫管腔,决定斑块破裂的因素,脂核的大小 斑块内炎症活化的程度 (巨噬C和T细胞的侵润) 斑块纤维帽的厚度 (纤维帽内胶原的数量) 肩部地区,周围动脉压 冠状动脉内皮细胞功能 心率 动脉僵硬度 其他,斑块本身的因素,斑块以外的因素,mod. nach Ross R, N Engl J Med 340 (1999) & Falk et al., Circulation 92 (1995),纤维帽 形成,巨嗜细胞 积聚,坏死核心 形成,血管壁,有脂核的冠状动脉斑块,动脉粥样硬化的病理 不稳定的有纤维帽的斑块,血栓形成机理：,血管壁病变或内皮受损 血流减慢或粘度增加 血小板数量过多或功能亢进 凝血因子激活、增多或异常 抗凝物质减少或异常 纤溶活性过低或异常,促凝因素,抗凝因素,17,For Internal Training Purposes Only,休眠状态,血小板聚集,血小板粘附,凝血级联,血小板集合 & 活化,影响血栓形成类型的因素,损伤程度:窄而短、宽而深(累及I、III型胶原) 脂质核心暴露于血循环 表面粗糙程度 斑块破裂前的局部狭窄程度 血栓形成和血栓溶解间的平衡 曾使用过药物,ACS,概述 ACS病理机制 ACS危险分层 ACS患者治疗的现状 用于ACS抗凝和抗栓药物 ACS抗栓、抗凝治疗最新指南,NSTE-ACS的危险分层 必须做，而目前临床未做,危险分层已成为治疗指南中初始而关键的一环 NSTE-ACS危险评分的方法:,GRACE评分 PURSUIT评分 TIMI评分,ACS的 危险分层,目的：选择合理的早期治疗策略,NSTEACS危险度分层的目的 初发或加重的心前区疼痛患者都面临着猝死或非致命性心肌梗死的危险，及时准确的危险度分层有助于： （1） 决定患者是否需要住院或住CCU治疗； （2） 决定选择哪种治疗方案：药物治疗、介入治疗或外科手术治疗。,NSTEACS危险分层,常用危险分层模型 TIMI风险评分（传统和改良）网址获得 PURSUIT风险模型 GRACE风险模型,NSTEACS的危险度分层,主要根据下列条件分为高、中、低危险组： 1、病史 2、症状 3、心电图 4、生物标志物,危险因素,以下危险因素越多，患者的危险性越高。 高龄（65岁以上）； 有CHD家族史； 吸烟； 患有肥胖症、高血压、血脂异常、糖尿病； 有心梗史； 剧烈运动及情绪过度紧张,临床评估,临床表现： 胸痛发作的持续时间、强弱程度；对药物治疗的反应 反复心肌缺血发作、左室功能不全提示高危,根据临床情况对患者的危险程度 进行动态评估,观察12导ECG的变化（初诊、10分钟、6小时、24小时、出院前），尤其是当症状变化时。 立即测肌钙蛋白，阴性，应于612小时后重复。 病情稳定、ECG正常、肌钙蛋白阴性者出院前可进行无创检查。,ECG评估,ECG表现： ECG改变广泛提示高危 ST段同时有上移或下移表现者，在随后1年的随访中发生心梗或死亡的危险性升高，而无STT改变的患者预后较好； ST段发生在胸导者预后较差，ST段降低继而过渡到深倒T波，多提示前降支有高度狭窄，可能在随后数周有较高的发生广泛前壁心梗的危险； 胸痛发作时有明显的多导ST段下移者为高危者,心肌生物标记物评估,肌钙蛋白I与T和ACS患者的死亡呈定量关系，其浓度升高者为高危患者,GRACE评分,评分参数包括年龄、HR、SBP、Cr、Killip分级、ST段压低、心肌标志物升高、心脏骤停 计算较为复杂，但网上可以免费使用专用的计算器，输入参数即可。 GRACE危险评分可用于评价住院和出院6个月时的风险。,PURSUIT评分,与30天死亡率增加或联合终点相关的临床特征包括：年龄、HR、SBP、ST段压低、心衰体征、心肌标记物,TIMI评分,较简便，但对患者远期预后的预测较差。 包括7项指标：年龄65岁；至少具有3个CAD危险因素；冠状动脉狭窄50%；ECG显示ST段变化；24h内至少有2次心绞痛发作；7天内使用阿司匹林；心肌标志物升高。 每项指标计1分。 低危02分；中危34分；高危57分,TIMI风险评分,年龄65岁 至少3个冠心病危险因素 既往冠脉狭窄50% 心电图有ST段变化,24小时内有至少2次心绞痛发作 之前7天曾使用过阿斯匹林 心肌标志水平升高,US/NSTEMI TIMI风险评分,ACS-UA危险度分层的依据,ACS患者病情严重性的判断主要依据心脏病病史、体征和心电图，特别是发作时的心电图。病史中的关键点是1个月来的心绞痛发作特点，尤其是近1周的发作情况。,ACS-UA危险度分层的标准,ACS发病时的危险度分层主要指UA的危险度分层，目前国际上无统一的标准，我国2000年参考1989年 Blaunwald UA分类结合具体国情作出的分层标准如下。 表2 不稳定性心绞痛临床危险度分层 心绞痛类型 发作时 持续 肌钙蛋白 ST幅度 时间 T或I 低危险组 初发，恶化劳力型，无静息时发作 1mm 20min 正常 中危险组 A:1个月内出现的静息心绞痛, 1mm 20min 正常或 但48h内无发作者(多数由劳力 轻度升高 型心绞痛进展而来) B:梗死后心绞痛 高危险组 A:48h内反复发作静息心绞痛 1mm 20min 升高 B:梗死后心绞痛,根据危险程度阶梯化抗栓、抗凝治疗,根据危险程度制定相应治疗策略（药物、介入和手术） 低危患者-基本抗栓和抗凝治疗 中危患者-较强抗凝和抗栓治疗 高危患者-强化抗凝和抗栓治疗基础上积极进行血运重建,“低危”ACS患者仍有危险,症状为UA，但无动态ECG改变，肌钙蛋白升高和心律失常或低血压等表现 39%ECG异常 28% 进行负荷试验 35% 进行超声心动 51% 行冠脉造影 六个月随访时: 16.6% 再次住院 8.7%血管重建 2.2% 死亡 0.2% 心梗,“低危” “无危险”,ACS后患者风险的长期存在,UA/NSTEMI 的累积年死亡率,UA/NSTEMI 4年内的死亡原因,Toneja AK. Eur Heart J 2004;25:20:2013-18,70% 的死亡属于心血管疾病,16,15,19,50,ACS,概述 ACS病理机制 ACS危险分层 ACS患者治疗的现状 ACS抗凝和抗栓治疗,ACS患者治疗的现状,大部分ACS患者都做了血运重建吗? 非血运重建患者都是低危的吗? 非血运重建治疗患者接受指南推荐药物治疗的情况如何？ 非血运重建患者预后如何?,不是,临床有40%以上的ACS患者是单纯药物治疗.,不是的,由ACS患者特征和临床治疗现状可见,非血运重建的ACS患者并不都是低危患者.,非血运重建ACS患者并未得到如PCI患者一样的充分治疗.,采用保守治疗的患者预后往往比血运重建患者更差.,药物治疗的ACS患者 接受指南推荐的药物治疗情况不理想,REACH基线资料分析表明（n=40411） ： 非血运重建史患者接受指南推荐的药物治疗使用率较低 既往PCI 患者接受指南推荐的抗血小板治疗比例较其他患者高,1种抗血小板治疗 抗栓治疗,Benjamin A. et al. Am J Cardiol 2007;99:12121215),药物治疗ACS患者抗血小板治疗有待提高,GRACE登记研究分析了12,665名ACS患者的数据,只有38%的STEMI患者得到了氯吡格雷与阿司匹林的联合治疗,在药物治疗的ACS患者中，只有8.8的患者得到了氯吡格雷的治疗,GRACE研究：ACS患者住院期间 MACEs发生 未行 PCI 者风险更高,P=0.306,P=0.001,P=0.001,STEMI 患者,NSTEMI 患者,P=0.049,UA患者,TREAD研究：药物治疗NSTE-ACS患者入院24h内高达89%患者未用氯吡格雷300mg负荷量,TREAD:未接受PCI NSTE-ACS患者治疗情况及治疗指南遵从情况调查,TREAD study interim report.,总患者人数2623,TREAD 研究：非介入治疗的 ACS 患者出院后 长期给予双联抗血小板治疗的不到 20%,91% 2.0% 1.1% 5.9%,*,17.4% 35.1% 13.5% 33.6%,*,美国CRUSADE研究显示： 对治疗指南遵循直接改善院内的临床结果,对指南的遵循每增加10% 死亡率下降11%,Peterson et al, JAMA 2006;295:1912-1920,新的 ACS 抗血小板治疗的指南,总的原则： 不论采取何种治疗方案，都应给以双重抗血小板治疗 尽早使用 给以负荷剂量 长期使用，最好一年，尤其是植入支架患者,ACS,概述 ACS病理机制 ACS危险分层 ACS患者治疗的现状 用于ACS抗凝和抗栓药物 ACS抗栓、抗凝治疗最新指南,常用的抗栓,阿司匹林 氯吡格雷 普拉格雷 西洛他唑 GP IIb/IIIa Inhibitors,Plaque rupture,Platelet adhesion,Platelet activation,Partially occlusive arterial thrombosis & unstable angina,Microembolization & non-ST elevation MI,Totally occlusive arterial thrombosis & ST elevation MI,Pathogenesis of ACS,Adapted from Davies MJ. Circulation. 1990; 82 (supl II): 30-46.,Sites of Anti-Thrombotic Drugs,Tissue factor,Plasma clotting cascade,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,Fibrin,Thrombus,Platelet aggregation,Conformational activation of GPIIb/IIIa,Collagen,Thromboxane A2,ADP,AT,AT,Aspirin,Ticlopidine Clopidogrel,GPIIb/IIIa inhibitors,Bivalirudin Hirudin Argatroban,Factor Xa,LMWH Heparin,Thrombo- lytics,52,（普通肝素、低分子肝素、比伐卢定、依诺肝素）凝血酶受体,胶原,剪切力,血清素,加压素,肾上腺素,（氯吡格雷）,纤维蛋白原,GP Iib/IIIa 受体,GP Iib/IIIa 抑制剂,不同种类抗血小板聚集药的作用机理,PGI2 PGE1,促进,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,5AMP,PDE,西洛他唑,Ca2+,Ca,Ca2+,Ca,贮藏颗粒,释放ADP，5羟色胺等,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,二次聚集,诱导血小板聚集 引起血管收缩,血栓素 合成酶,氯吡格雷,阿司匹林,环氧化酶,纤维蛋白原,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,氯吡格雷 药效学和药代学,氯吡格雷的药效学(75mg),参 数 起效时间 2小时 ADP诱导的血小板聚集的 最大抑制率 4060 出血时间 基线的12倍 恢复正常时间（作用结束） 7天,普拉格雷,普拉格雷是新一代强效噻蒽并吡啶类抗血小板药。 作用比氯吡格雷有更快更强更持久的抗血小板作用,能显著减少缺血事件的发生率,但出血的危险性有所增加。 一个无活性的前体药物，需经细胞色素P450酶系代谢转化至活性代谢物后才能不可逆地抑制血小板上的P2Y12二磷酸腺苷受体。 尚未发现抵抗现象,普拉格雷,负荷剂量：60mg;维持剂量：10mg/日 适应症：中风、不稳定心绞痛等心脑血管疾病。有急性冠状动脉综合症需要进行经皮冠脉介入术的患者。,西洛他唑片（Cilostazol tablets）,作用机理 本品通过抑制血小板及血管平滑肌内的环腺苷酸磷酸二酯酶活性，从而发挥血小板作用及血管扩张作用。 抑制由ADP、胶原、花生四烯酸、肾上腺素等导致的血小板聚集。停用本品即可使抑制的血小板聚集能随本品血药浓度的衰减恢复到给药前值，未发现有反跳现象（聚集亢进）,西洛他唑片,抗血小板作用 抗血栓作用 血管扩张作用 抑制血管内膜增生，减低再狭窄率 用法：100mg/次，Bid,西洛他唑片,副作用有：过敏皮疹、荨麻疹、瘙痒感；心动过速,血压异常，发热；头痛、头重感、眩晕、失眠、发麻、偶感困倦；胃部不适、胸骨后烧灼感、恶心、呕吐、食欲不振、软便、腹泻、腹痛、腹部胀満感；间质性肺炎；有可能出现全血细胞减少症、粒细胞缺乏症（频度不明）、血小板减少（罕有）、贫血、白细胞减少，应注意观察，发现异常时，减量或停药有GOT、GPT、A1-P、LDH值升高等异常及黄疸；有BUN、肌酸、尿酸值升高；出血倾向：偶有消化道出血、鼻出血、皮下出血、眼底出血、血尿、肺出血、脑出血等出血倾向。应充分注意观察，有上述症状时，应停药。,糖蛋白b / a是血小板聚集的最后的共同途径，因此糖蛋白b / a拮抗剂是最强的抗血小板药。,血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂,在导致血小板聚集的众多传导通路中，阿司匹林和 ADP受体拮抗剂等仅能不可逆地抑制其中的一条或 几条通路，从而部分抑制血小板聚集。 GPIIb/IIIa受体拮抗剂作用于最终的唯一通路，竞争 性占据GPIIb/IIIa受体，阻止纤维蛋白原与该受体的 结合，从而最快速，最完全地抑制血小板聚集。,GPIIb/IIIa受体拮抗剂 最快速 最直接 最完全 抑制血小板聚集,目前的GPIIb/IIIa受体拮抗剂依据化学结构的不同可分为三类,单克隆抗体：Abciximab（阿昔单抗） 最早应用于临床的GPIIb/IIIa受体拮抗剂，是GPIIb/IIIa受体的单克隆抗体，通过占据受体的位置而阻断血小板聚集反应。 肽类抑制剂：Eptifibatide（埃替非巴肽） 是一类含有GPIIb/IIIa受体识别序列的低分子多肽。 非肽类抑制剂：Tirofiban（替罗非班） 合成非肽类，其药理性质与埃替非巴肽相似。 口服非肽类抑制剂，Xemilofiban、Orbofiban、Rocifiban、Sibrafiban、Lefradafiban但试验结果均以失败告终。,安慰剂较好,IIb/IIIa 较好,试验,安慰剂,IIb/IIIa,N,0.1,1,10,RESTORE,1.1%,0.9%,12,940,EPILOG,1.2%,0.9%,4891,RAPPORT,1.3%,1.0%,5374,CAPTURE,1.3%,1.0%,6639,EPIC,1.7%,1.5%,2099,1.3%,IMPACT I,1.0%,6789,1.2%,IMPACT II,0.9%,10,799,ESPRIT,1.0%,0.8%,17,403,ISAR-2,1.1%,0.8%,17,804,ADMIRAL,1.2%,0.8%,18,104,EPISTENT,1.1%,0.8%,15,339,1.3%,CADILLAC,0.9%,20,186,OR & 95% CI,0.73 (0.55, 0.96) P=0.024,30 天死亡,27% P=0.024,GPIIb/IIIa受体拮抗剂在PCI中的应用,安慰剂更好,IIb/IIIa 拮抗剂更好,0,0.5,1,1.5,2,危险比 & 95% CI,试验名称,安慰剂,IIb/IIIa,N,EPIC,9.6%,6.6%,2,099,IMPACT-II,8.5%,7.0%,4,010,EPILOG,9.1%,4.0%,2,792,CAPTURE,9.0%,4.8%,1,265,6.3%,RESTORE,5.1%,2,141,10.2%,EPISTENT,5.2%,2,399,0.62 (0.55, 0.71) p 0.000000001,8.8%,汇总,5.6%,16,770,ESPRIT,2,064,10.2%,6.3%,30 天死亡/心梗,38% (P 0.00000001),GPIIb/IIIa受体拮抗剂在PCI中的应用,GPIIb/IIIa受体拮抗剂在ACS中的应用,PRISM 7.1% 5.8%* 0.80 0.60-1.06 PRISM-PLUS 12.0% (*) 8.7% 0.70 0.50-0.98 ( ) 13.6%* 1.17 0.80-1.70 PARAGON-A 11.7% (l) 10.3% 0.87 0.58-1.29 (h) 12.3% 1.06 0.72-1.55 PURSUIT 15.7% (l) 13.4% 0.83 0.70-0.99 (h) 14.2% 0.89 0.79-1.00 PARAGON-B 11.4% 10.6% 0.92 0.77-1.09 GUSTO-IV 8.0% (24h) 8.2% 1.02 0.83-1.24 (48h) 9.1% 1.15 0.94-1.39 Overall 11.8% 10.8%t 0.91 0.85-0.98,O R,Placebo,IV Gp IIb/IIIa,95% CI,Placebo Better,Gp IIb/IIIa Better,0,1.0,2.0,Study,P=.015,* Without heparin. With/without heparin. (l), Low dose; (h), High-dose. Boersma E, et al. Lancet. 2002;359:189-198.,9% (P=0.015),30 天死亡/心梗,9%,替洛非班的用法,起始30分钟内，静脉输注0.4g/kg/min，随后0.1g/kg/min维持至少48小时；应与肝素联用，维持APTT在正常的1.5-2.0倍或ACT在200-250秒；或与低分子肝素联用 严重肾功能不全（血清肌酐清除率30ml）的患者应用时剂量减少50%,替洛非班的不良反应和禁忌症,不良反应 出血和血小板减少 禁忌症 对替洛非班过敏者 活动性内出血患者 颅内出血史、颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤患者 曾应用替洛非班造成血小板减少的患者,常用的抗凝药物,普通肝素 低分子肝素 比伐卢定 磺达肝癸钠,Thrombosis: Platelets and the Coagulation System,X,Intrinsic System,Extrinsic System,Surface contact,Platelet membrane,XII,XIIa,XI,XIa,IX,IXa + VIII + Ca,Injury,Tissue Thromboplastin + VII,Xa + V + Ca,Prothrombinase complex,Platelet membrane,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,Stabili- zation,XIIIa,Fibrin,1. Collagen,vWF,2. Thrombin,3. ADP-Serotonin 4. TxA2,Platelet,-chain,Fibronectin,vWF,-chain,Fibrinogen,IIIa,IIb,Ib,Ia,IIIa,IIb,IIIa,IIb,Ca+,Ca+,IIIa,IIb,Ca+,IIIa,IIb,Ca+,Stein et al. J Am Coll Cardiol. 1989;14:813-836.,正常凝血示意图：,XIIa,XIa,IXa,内源性凝血 (surface contact),Xa,外源性凝血 (tissue factor),VIIa,凝血酶 (IIa),凝血酶纤维蛋白 凝块,APTT,PT,普通肝素 / LMWH (结合AT-III),普通肝素 Unfractionated Heparin (UFH),对于NSTE-ACS患者，推荐短期（48小时）普通肝素与抗血小板治疗联合应用；普通肝素的初始剂量最好应根据公斤体重调整,抗血小板与短期普通肝素联合治疗降低周内NSTE-ACS患者的死亡和心梗率,Circulation 1994;89:81-88,普通肝素的用法,固定剂量：负荷量5000U静注，随后1000U/小时持续静注，将aPTT维持于50到75秒或正常值的1.5-2.5倍（ACT 200-300秒） 按体重调节：负荷量60-70U/kg（最大5000U ），随后12-15U/kg/小时（最大1000U/小时），将aPTT维持于50到75秒或正常值的1.5-2.5倍 （ACT 200-300秒）,低分子肝素 Low-Molecular-Weight Heparin (LMWH),对于NSTE-ACS患者，推荐应用低分子肝素替代普通肝素 对于已经接受了低分子肝素抗凝的NSTE-ACS的患者，建议在PCI术中继续应用低分子肝素抗凝,低分子肝素与普通肝素,低分子肝素 2:1 - 4:1 长 固定 高 无需 低 小,抗 Xa:IIa 活性比值 血浆半衰期 清除率 生物利用度 需 APTT 监测 对 PF4 的敏感性 对血小板抑制作用,普通肝素 1:1 短 不固定 低 需要 高 大,低分子肝素的优势,疗效方面： 比小剂量肝素抗凝效果更好 可以预计的临床效果 固定剂量 良好的药代动力学（半衰期长，可每日一至两次给药） 抗因子 Xa作用较抗凝血酶 （IIa) 作用强 安全性方面： 出血的风险减少 血小板减少症发生减少 由于对血小板聚集的影响减少，对最初的止血影响减少。,LMWH与UFH相比减少NSTE-ACS患者30日死亡及心梗率,JAMA 2004;292:89-96,LMWH的用法,ih Q12h 推荐疗程7-14日 必要时可监测血浆抗Xa因子活性 严重肾功能不全（血清肌酐清除率30ml/h）者需使用时可每日1次,UFH 和LMWH的不良反应和禁忌症,不良反应 出血和血小板减少 禁忌症 对UFH 和LMWH过敏 严重凝血功能障碍 有肝素诱导的血小板减少症史 活动性消化道溃疡或有出血倾向的器官损伤 急性感染性心内膜炎,人工合成、活化因子X选择性抑制剂 选择性结合于ATIII，增强（大约300倍）ATIII对因子Xa的中和活性，打断凝血级联反应，并抑制凝血酶的形成和血栓的增大 不能灭活凝血酶（活化因子II），并对血小板没有作用。,安卓 的药理作用,IIa,II,纤维 蛋白原,纤维蛋白 凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,AT,AT,抗凝血酶 (AT),Adapted from Turpie AGG et al. N Engl J Med. 2001;344:619. Prescribing Information for 安卓.,*安卓 通过与ATIII 结合而间接抑制Xa因子,磺达肝癸钠 作用机理 安卓与AT III结合作用于Xa因子，可循环利用,Xa,循环利用,IIa,含有高亲合力戊糖结构的多糖(18糖),Xa,ATIII,含有高亲和力戊糖结构的多糖 (18糖),安卓具有纯粹的高亲和力的戊糖结构，选择性作用于Xa因子,不含高亲和力戊糖结构的多糖,作用于Xa，起抗凝作用1,4,作用于Xa和IIa，起抗凝作用; 与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险2,治疗剂量几乎无抗凝作用; 与血小板、蛋白等结合，可能增加出血风险3,1.Turpie AGG, et al. N Engl J Med 2001; 344: 619-25. 2.Lane DA Biochem J 1984;218:72532 3.Greinacher A Thromb Haemost 1994;71:24751 4. Olson ST, et al. J. Biol. Chem. 1992; 267:1252812538 5.Hirsh J, et al. Chest 2004; 64: 1575-96.,选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控,LMWH和UFH无选择性，作用于不同的活化凝血因子(II, IX, X, XI, XII)和血小板5,肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠,普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 强 弱 无 血小板4因子中和 强 弱 无 肝素诱导的血小板减少症（HIT) 1% 0.1% 0% 监测抗凝活性 常规 非常规 不需要 骨质疏松症 高 低 无 清除方式 网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏 半衰期（SC) 2h 3-5h 17-21h 根据体重调整 需要 需要 不需要 鱼精蛋白中和 可以 部分 不可以,凝血酶直接抑制剂,对于NSTE-ACS患者， 不推荐DTIs 作为首选抗凝治疗，除非患者出现肝素诱导的血小板减少症（heparin-induced thrombocytopenia, HIT）或既往有HIT病史,比伐卢定,是一种合成的抗凝药，是天然产生的水蛭素的类似物，能高亲和地与凝血酶结合而特异地抑制凝血酶活性，抑制凝血酶所催化和诱导的反应。 比伐卢定不仅能与血浆游离的凝血酶结合，也能与血块相连的凝血酶结合，此结合是可逆的，且不需要AT-的存在。,适应症:不稳定型心绞痛患者接受PTCA术 经皮干预冠脉的急性缺血性并发症 出血为主要的不良反应。背痛、恶心、低血压和头痛、过敏反应 建议在进行PTCA之前，立即静脉注射本品1mg/kg，继而以每小时2.5mg/kg的速度持续输注本品4h。最长可用20h。,比伐卢定,ACS抗栓、抗凝治疗最新指南,ACS,概述 ACS病理机制 ACS危险分层 ACS患者治疗的现状 用于ACS抗凝和抗栓药物 ACS抗栓、抗凝治疗最新指南,阿司匹林治疗建议,NSTE-ACS所有患者，应尽早给予阿司匹林，负荷剂量150300mg，维持剂量为75100 mg, 长期治疗 ACS患者拟行CABG术前不建议停药 STEMI患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林150300mg嚼服，随后每天75150mg长期治疗 有出血危险因素的患者，选择较低剂量阿司匹林(75mg-100mg/天)。不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代。因胃肠道出血而使用氯吡格雷替代阿司匹林时，应同时给质子泵抑制剂,氯吡格雷治疗建议(一),NSTE-ACS患者,不准备进行早期（5天内）诊断性冠脉造影或CABG术者，所有患者立即给予氯吡格雷负荷剂量300 mg，继之75 mg/天维持剂量。 除非有出血的高风险，应持续应用12个月 STEMI患者,无论是否采用纤溶治疗，应给予首剂负荷剂量300mg（75岁以上和出血高危的患者不用负荷剂量）,继之75 mg/天维持剂量，应至少持续两周14天，可考虑长期治疗，如1年,氯吡格雷治疗建议(二),服用氯吡格雷患者，拟行择期CABG术患者，建议术前停用氯吡格雷至少5天，最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险 如果患者有长期抗凝治疗的适应证：如慢性房颤和房扑，左心室血栓，应用华法林使INR控制在2-3，但此时联合应用阿司匹林和/或氯吡格雷会增加出血风险，应该严密监测。将INR调整在2-2.5，阿司匹林剂量建议为75mg，氯吡格雷剂量为75mg,GPIIb/IIIa受体拮抗剂治疗建议,中高危NSTE-ACS患者(尤其TnT、ST或糖尿病)，可在氯吡格雷75mg+ ASA基础上，加用GPIIb/IIIa拮抗剂 不建议STEMI患者溶栓时联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，尤其是年龄大于75岁的患者 GPIIb/IIIa拮抗剂应在抗凝治疗基础上应用(UFH或LMWH) 出血危险较高患者慎用或禁忌；若应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂，应监测血红蛋白和血小板计数,关于抗血小板药物“反应的多样性”,“ASA抵抗”或“氯吡格雷抵抗”的说法是不准确的,其实是血小板对于抗血小板药物反应多样性的体现 服用ASA和/或氯吡格雷的患者，均不需常规检测血小板聚集抑制情况 服用ASA和/或氯吡格雷时不建议联合NSAIDs 包括选择性COX-2抑制剂和非选择性NSAIDs 氯吡格雷可与所有的他汀合用,特殊人群的抗血小板治疗,治疗决策需个体化 老年人同样从ASA+氯吡格雷的治疗方案中获益 急性期抗血小板药物负荷剂量应酌情降低或不用, ASA+氯吡格雷长期治疗剂量无需改变，阿司匹林的剂量建议不要超过100mg 是ACS预后不良的独立危险因素 目前无证据显示，对于肾功能不全患者需要调整阿司匹林及氯吡格雷的剂量 要正确评价肾功能，并据此调节GPIIb/IIIa受体拮抗剂的剂量。严重肾功能不全的患者（肌酐清除率30%）应减量 择期手术：需平衡手术带来出血和停药后血栓事件风险,决定是否停用抗血小板治疗 紧急手术：服阿司匹林和/或氯吡格雷的患者,需紧急进行外科手术或围术期有威胁生命的出血风险时，建议输血小板或给予止血药物，如氨甲环酸,手术或有创操作时的处理,肾功能不全患者,老年人,PCI患者抗栓和抗凝治疗,至少在手术前服用3天波立维75mg +阿司匹林 术前低分子肝素或磺达肝癸钠 术中普通肝素负荷（70-85U/kg），每一小时追加1000u 术后24小时后给予波立维150mg/d+阿司匹林服用6d,以后75mg/d维持（2011年最新美国ACC/AHA指南推荐为可信度B级） 最好用至12个月,目前最长2年 （2011年美国ACC/AHA指南推荐为可信度B级）4，5,复杂高危冠脉介入术后抗栓和抗凝,1998年AHA/ACC对冠脉病变进行分型，分为A型、B1和2型、C型，其中B2和C型病变属于复杂病变 复杂病变包括：开口病变，长病变，钙化病变，扭曲成角病变，分叉病变，慢性闭塞病变，血栓病变等 高危病变包括：左主干病变，孤支血管病变，左心功能不全（LVEF35%）等,强化抗凝和抗栓治疗,目前对高危和复杂病变介入术后抗栓和抗凝治疗尚无循证医学证据和医学指南 波立维起效时间长和存在抵抗等不足的原因 参考多中心一些资料和经验： 1、阿司匹林100mg/d+波立维150mg/d服用1月后改为波立维75mg/d维持12-24月。 2、阿司匹林100mg/d+波立维75mg/d+西洛他唑100mg Bid服用3月后改为波立维75mg/d维持维持12-24月。 3、阿司匹林100mg/d+波立维75mg/d+华法林服用1月后改为波立维75mg/d维持维持12-24月。,强化抗凝和抗栓治疗存在问题,药物