规范临床试验的措施.docVIP

啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊规范临床试验的措施摘要随着制药行业和生物技术行业的飞速发展和全球化,生物制药行业越来越有望成为21世纪创新中心的新兴市场.为此,生物制药行业将会集中投资于对医药.啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊规范临床试验的措施啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊啊规范临床试验的措施摘要随着制药行业和生物技术行业的飞速发展和全球化，生物制药行业越来越有望成为21世纪创新中心的新兴市场。为此，生物制药行业将会集中投资于对医药法规持积极态度、并制定支持而非阻止创新的政策的市场。一些基本的、重要的法规包括：科学的、建立在国际间相互认可标准之上的法规框架，比如ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)；具有独立复审可能性的透明的程序以及对知识产权的保护。当制药行业考虑进行当地投资时，与之相关的比较重要的一个法规是临床试验规范，即在该国进行新药临床试验的申请和批准的程序。本案介绍了一系列临床试验规范的原则“全球性法规”，这些原则不仅反映了当今大部分主要的ICH成员国和非ICH成员国的制度体系，也是制药行业认为适合于规范临床研究的程序。这些原则已经被许多市场接受，并且已经在这些市场里起到了协调作用，对于有意实施全球性新药研究计划的公司，他们的研究因在若干协调化的市场中进行而大大提速。其结果是这种规范在国际间被广泛接受，并成为有意改革其新药临床研究制度的国家的首选。目前已经朝着这个方向发展的国家和地区包括美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和新加坡。“全球性法规”的主要原则如下：l 使用ICH指南来建立适用的药品申报程序，例如将新药引入临床的临床前试验的核心要求；药品临床试验管理规范(GCPs)的应用，包括研究者手册的使用(Investigators Brochure，IB)；制定适当的、关键的产品质量参数。l 改进提供关键信息的药品申报资料。l 提高收审标准，标准应该是透明的并且包括一个独立的复议程序。l 临床研究在通报相关审批机构30天后即行启动。如果根据当地法规不可能进行，那么审批机构或者在审批30天给予答复，或者将许可权委托给其它机构。l 符合GCP规范 (督查、对不符合GCP规范的警告、随访)l 避免重复，如在其他国家或地区已经实施了的临床研究，并排除与ICH相抵触的研究要求。l 避免化学和生产控制的地方性特殊要求，代之以CoAs、GMPs，以及符合ICH要求的稳定性研究。本案详细讨论了这个办法及其所面临的困难。此外，作为例子，本案附件提供了关于美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和新加坡所采用的临床研究许可制度的详细信息。显然，上述这些国家为新药临床研究提供了一个极具吸引力的、规范的环境，他们依据国际标准来发展本地的生命科学事业，并通过跨国公司吸引投资，其方式是建立合作关系，包括研究机构和大学里的顶级研究人员、本地及跨国制药企业的研究人员。已经产生的重要影响有：通过经常的合作促进了当地研究的发展；引进了投资；患者尽早地接受最先进的治疗；以及国家临床研究基地能够成为优秀的临床研究中心，这种优秀的临床研究中心能够参与具有突破性的新药的多国临床研究。这产生了积极作用引进的资金提升了研究能力和重要卫生部门的知识基础，进而带来了更多的投资，而最重要的是通过不断引入创新型治疗方式提高了人们的健康水平。PhRMA对SDA在强化并改革其医药法规体系方面已取得的进展表示赞赏。2002年4月，PhRMA曾就这个主题与SDA进行了深入的讨论，作为对此次讨论的答复，撰写了本案，以期与SDA有一个更详细的交流，探讨进一步改革中国药品临床试验管理规范的可能，以及寻求培养本地能力的潜在领域。并且，这些涉及到的领域及提出的建议是基于我们会员公司广泛的国际经验基础之上的。PhRMA认为正在与SDA建立的交流是有价值的，并且非常高兴SDA领导层已经自发地定期与我们的代表会晤，并听取我们的建议，这些建议可能带来法规体系的进一步改善。1.0序言PhRMA称赞SDA为全世界人口最多的国家在加强并改革医药规章制度方面取得的进步。为确保将中国建成亚太地区发展最快的生物技术与制药领域的研发中心，这些改革是重要的因素，因为目前已在该地区和其他一些正在进行改革的市场进行着竞争。SDA和创新的制药行业均关注的一个非常重要的领域临床试验的规章制度，尤其是新药临床试验许可程序，即申请程序和批准程序。本案基于PhRMA会员企业广泛的国际性的药品临床试验经验，针对中国制药行业药品临床试验的规章制度提出了一些建议。这些建议反映了在这个领域里国际上最好的管理规范所考虑的内容，并通过其他主要市场的实例来加以阐明。总之，有必要声明，作为全球产品发展的一部分，建立一个有效的、流水型的临床试验基础的总体目标应该是允许医生和病人参与新产品的最好的临床试验。2.0背景由于各种原因，药品临床试验规则正成为一个愈加重要的话题。制药行业和生物技术行业正飞跃发展，随着这些发展，全球化的行业正在有人认为已经形成。随着行业主导的研究活动的总量不断扩大，生物制药行业愈加关注新兴的市场，即有望成为包括临床研究在内的具有高附加值的药品研发活动中心的市场。在制药行业决定在何处建立临床开发中心时，很明显，当地规范的环境将是作出决定的关键，同时也意味着，一个制订规章的当局今天所做的选择，将决定该国的明天是否会成为药品研究的先导，或将来成为可能产生重要的、创新性医疗方式的地方。纵观全球，有几个国家的临床研究活动已出现了一些令人感兴趣的进展。众所周知，ICH成员国（美国、日本和欧盟）已经采用了ICH发布的关于临床前和临床研究的权威指南。也许鲜为人知的是，一些非ICH成员国最近已经逐步接受而不仅仅是采纳一些关键的ICH指南，甚至还进一步将自己发展成更适合进行临床研究的国家。而这些国家的成功，都是通过改进与临床试验许可相联系的几个关键领域来实现的：流水型资料审批工作（依据ICH指南并修订各自的规则）；加速进入临床研究的审批程序；加强对临床研究的监控。推动这些国家同时采纳ICH指南并改革其规章体系的因素有：以ICH文件的形式提供了权威的国际性标准；对一个国际公认的科学标准的认可是帮助确保其临床研究处于国际前沿的关键；有时基于过去经验的特殊规章制度会造成制药行业在这个国家减少或限制研发投入，并且也会导致创新药品的延迟上市；在他们的国家建立完善的研究中心的一个明确愿望，在这个研究中心，与最先进的科学和最大程度捍卫人类尊严相符的研究能迅速展开。朝着这个方向发展的国家（如加拿大、澳大利亚、新加坡）在 “全球性法规”的基础上已经开始建立规章制度。全球性法规包括统一的资料要求、程式化的许可程序、GCP认证等，正在一群主要的国家（也包括ICH成员国）中进行。在这些国家中，临床研究法规在很大程度上是协调的，且使得多国家、多中心的临床研究更容易进行。在现行制药行业的临床开发标准下，显然在全球性法规的指导下对其临床研究制度进行改革的国家将会从行业研发投入中获得最大的收益。本案描述了令人感兴趣的“全球性法规”的特征（见3.0部分），并且还提供了当今临床研究处于最前沿的几个市场的法规体系的更详细的信息（见附录1）。这些例子包括加拿大健康制度、澳大利亚治疗用品管理制度和新加坡医药管理中心、美国FDA已经确立的IND制度以及正在多国实施的欧盟临床试验指导。3.0 “全球性法规”的主要原理通过对一些主要国家（ICH成员或非ICH成员）的临床试验许可制度的综述，有可能在所有这些能促进和便利临床研究的规章制度中发现一些主要因素。这些“全球性法规”有以下主要因素：符合ICH指南、提高临床研究审批速度、强化临床试验管理。仔细地分析，这样的制度应该包括：l 希望申报资料符合ICH指南要求，包括：ICH关于临床前研究的安全性文件（ICHS），这是证明人用药品安全的核心数据。GCPs和其他ICHE指南（临床安全性和有效性）：l 按照便利于多国家临床试验的国际统一形式，汇总了迄今关于药品研究的主要资料，编制的研究者手册（IB）。l 必须遵守的知情同意要求。l 伦理委员会的有意义的评论。l 申报者、研究机构和药政机构对临床研究的督查。ICH关于药品质量文件（ICHQ）：对药品主要活性成分的基本参数（如稳定性、纯度和GMPs）。l 包括必要信息、排除冗余部分的流水型申报要求l 提高收审标准，标准应该是透明的并且包括一个独立的复议程序。l 临床研究在通报相关审批机构30天后即行启动。如果根据当地法规不可能进行，那么审批机构或者在审批30天给予答复，或者将许可权委托给其它机构，比如澳大利亚所实施的方法。l 符合GCP规范 (督查、对不符合GCP规范的警告、随访)下面进一步讨论其中的几点：3.1 “全球性法规”申报资料要求的类型当更详细地考虑“全球性法规”的运用的时候，围绕申请内容要求，有几点应该注意。指导临床研究的申请条款与本国是否处于削减研究费用的状态密切相关。希望鼓励当地创新药品临床发展的审批机构将会接受到的申报资料(包括代表当前技术发展水平的临床前研究和药理学研究得出的有效的全球统一的安全性数据)，可能由于其治疗方法的新颖性而仅包括很少一点或者几乎完全不包括人体试验数据。这是因为临床试验是首次或者最早将一种药品用于人。任何要求以广泛的临床实践或者长期的临床前研究为临床试验批准先决条件的审批机构，都无意识地在拒绝本国的研究中心进行创新性研究，因为只有到药品的所有研究项目彻底完成后才可能提供这些信息。那么这就意味着随着试验要求的统一化，为进行临床试验所准备的所有资料必须标准化，甚至在数量上有所减少。另外，由于申报者、研究人员、伦理委员会和研究院承担着重大的责任，审批机构正由数据的审查者演变成为其它机构的审计者，以便更直接监督试验并审查数据。这种从一个直接的法规制订者向监督、审查者转变的倾向在新近修订的澳大利亚的制度中明显体现（见附录1），这种类似的变化倾向在美国、欧盟、加拿大及新加坡的制度中几乎也可以看到。在加拿大和欧盟，最新的临床试验许可制度都增加了GCP审查。3.2“全球性法规”与GCP规范这样的制度体系的一个重要原理就是制订规章制度的机构将对人权保护的责任转交给研究者。这导致了一个如上所述的基于审查和达标的最新体系，而不是一个集权保护的体系。象在中国这样一个拥有许多受过高级培训的研究人员的国家，朝着这样一个制度体系发展是可行的，并通过SDA在GCPs方面的培训、包括知情同意、伦理委员会及人权保护的其他要素都可以实现。类似的能力培训也是企业所支持的，也可以通过如APEC及其生命科学创新（Life Science Innovation）等组织。3.3 “全球性法规”的普及如所描述的“全球性法规”这样的体系一旦被建立，下面几个因素就需重点考虑。l 避免重复研究、排除与ICH相抵触的研究：在临床研究领域，这样的冗余可以通过许可其他任何地方的研究数据来避免，这在ICH E5指南里有参照原则。在化学和生产控制领域，可避免制定国家的特殊要求，而替代之以CoAs、符合并执行GMPs规范以及遵从ICH在稳定性等方面要求，所有这些一起提供了高质量保证。关于重复性试验 的问题，已在本案的附录4中详细讨论，但考虑到国家临床试验基础，立刻进行改革是不可能。4.0 改革依据创新所面临的全球环境与竞争对制订制药行业规章制度的当局，今天主要的一个挑战是建立一个能够提供强有力的人权保护并且不会阻碍有价值的研究的临床试验规则。在临床研究评价中，目前的全球化趋势最近已经被加拿大卫生署总结在其文件里，文件中还修订了临床试验要求以及明确地描述了在这个研究领域中的全球性增长。报告提到：l 全球范围内的临床试验数量以20%的年增长率增加；l 北美以外的临床试验占到60%以上，其中英国所占的数量最大；l 加拿大排在欧盟和美国之后，处于第三位，由于在加拿大实施临床试验已成为例行公事；l 全球面临统一规则并加速试验审查的压力；l 电子资料的使用已经广泛被接受；l 涉及到临床研究中人体安全性的伦理道德已经加强；l 有必要在特殊病人中进行临床实验；l 在对临床试验的评价中，有必要明确各种参与者的任务和责任。本案中讨论了澳大利亚、加拿大、欧盟、新加坡和美国这五个国家（地区）关于临床试验要求的政府申明，在吸引临床研究方面，他们都表示了强烈的兴趣。这有力地表明在他们临床试验的规章制度文中称为“全球性法规”是致力于解决相同的问题，即平衡对人体研究的人权保护的需要和创新性研究的需要。5.0 改革面临的挑战尽管被迫来考虑改革，但同时很重要的一点是，中国应意识到成为一个主要的创新型研究中心所存在的障碍。这个问题可以分成两个方面：一方面是目前正在充实并需要继续完善的法规；另一方面是正阻碍研究的许多法规。需要继续发展的主要地方有：l 能很好地理解并有能力应用GCP的研究人员，以及经过训练的临床督查人员；l 独立的伦理委员会；l GCL；l 生物统计人员/经过训练的数据处理员；l 愿意投资在中国进行临床试验的制药企业，其原因在上文已阐述。也许部分是因为需要对上面正在发展的方面进行补整，SDA的法规可以看成是一个广泛的、在每一个临床试验程序都高度集权控制的制度体系，包括：l 对临床研究阶段的数据要求与药品在大多数其他主要市场获批/注册的相同。对已经在其他国家上市的药品来说，需要花费612个月来审批（据规定，药品审评会一年召开两次），并且还要花费918个月来进行临床试验。l 在某些情况下，申报者需要重复在其他地方已经完成了的临床前试验；l 申请临床试验时（甚至包括首次将药品用于人体试验为目的的研究），要求提供临床试验数据；l 通常要求在当地进行的临床研究，而这个研究常常是在其他地方实施过的研究的重复。尽管过去几年中，中国已经有一些简化的临床研究程序，但是审批程序仍然极其烦琐、耗时和复杂。同时中国的临床研究审批资料和药品上市审批资料极其雷同，这可能是由于在过去许多年里，中国的临床研究总是跟从其他国家的临床研究。那么，中国的官员也有可能在审批时期望参照别的国家的临床研究数据来管理临床研究，而不是用这些数据来作出一个比较科学的判断来证明试验的正确性和为审批药品寻求依据。6.0 SDA实施“全球性法规”的几点建议SDA在考虑本案中提及的临床试验授权制度改革事宜时，应重点关注根据本案第3项中的各项陈述该项依据其它主要市场所展示的“最佳操作”对此制度已予以详细阐述。这类市场实例包括美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和新加坡。SDA对 GCP操作规范和国际准则的实施、及其发展成为临床试验的某一地区性领导者，不仅是该法规的建立基础，反之亦将受这一法规的推动。临床试验的推荐性“全球性法规”将包括：依据ICH统一性数据组、及时做出决策、加强GCP监控。SDA应对以下关键几点予以考虑：a. 大幅简化临床试验授权程序，并使其更透明。b. 提高收审标准、缩短审批时限；并引入独立的复审程序。c. 加强规章制度的科学基础。迄今为止，SDA已在内部职员的科学素质强化方面取得了巨大进步。如果根据ICH安全试验条例试验已完成，且试验结果预测（药物）对人体不存在异常伤害，该药可进入用于人体的按GCP进行的临床试验。d. GCP规程亦对受试者的权利和安全予以保护包括知情同意、由伦理委员会审阅和监控。如此，通过在中国长期严格执行这一方案，伦理委员会的代表亦将如其它国家的代表一样发挥其相应作用。e. 在申报开展临床试验时应呈报相应的临床试验结果：如果申报的宗旨在于获准开展临床试验，则不应抱有该药已进行过临床试验的期望。就另一方面而言，倘若的确存在该药的临床试验（例如：已在其它国家开展、或用于其它适应证）、或存在关于该药用于人体的任何信息，则在申报获准进行临床试验时应包含此信息。换言之，即该药进行临床试验前不必已有临床试验先例。f. 严格遵照最终期限的限定，对申报开展临床试验的申请予以及时决断，并应促进由多国参与的临床试验。g. 在美国、加拿大和欧洲（经提议），临床试验必须获得伦理委员会的通过，但如果药品监管部门在30天内未对临床试验表示异议、或将其暂时中止，则研发单位无需再等待药监部门的批准即可开始临床试验。履行上述所有步骤时，应将病例的安全放在首位；并对当前的研发力量进行培训，使其从重复性研究转向创新性研究，审核GCP亦当如是。全球各大制药公司的药物研发科学家对由多国参与、遵照法规标准、时限合理的临床试验给出了如下令人信服的见解：有多国参与的试验可使研发公司在有限的时间段内招募到更多的患者，并使试验在由于某一制度制约、或受到研发竞争而受挫时继续进行。起草国际研究草案可培养能更好开展全球性工作的研发力量，并有助于试验快捷便利地进行，以及试验目的策划的一致性3。7.0 “全球性法规”中包括能力培养中国快速实行GCP规程，国家的制药和卫生系统发生了巨大的变化，带来了人材培训和其它方面能力构建的大量需求。本案调查的其它国家在其国内外的能力培养方面已取得长足进步。当今制药的发展和GCP贯彻实施均有赖于全球、地区和国家三方面大力加强其能力和技术的培养。近期（2002年10月）APEC会议上建立的生命科学创新论坛为地区内共享资源的互通有无、为该地区依托科学制订符合时宜、清晰明了的制药规则的能力培养，提供了极好的发展机遇。该论坛将在未来的6个月内制订一项计划，其早期活动有望以提高诸如GCP等核心竞争力为关注焦点。中国参与此论坛，将有助于其踏上重要的能力构建道路届时还可受到国家计划、或与包括PhRMA在内的第三方的合作而更上一层楼。APEC在该领域的另一开拓创新亦在产生日益深远的影响位于新加坡的APEC- GCP合作中心（APECCC-GCP）。该中心创建于1996年，紧随1995年新加坡国立大学创办GCP启蒙计划之后。此后，APECCC-GCP举行了一系列讨论会，新加坡亦成功吸引了大量的临床试验在该国进行。加拿大与本报告中论及的其它国家一样，正计划提高其临床试验监控水平；故其新药所需进行的临床试验将因此受到多方面的监控其中研究申办者、调查方、伦理委员会/学院将对试验是否遵照GCP承担主要责任，健康产品分支部门将被授予更大责权和资源，以行使其监管和调控职能。与此相类似的是，澳大利亚也在加强其海外临床试验的能力资源。其计划项目中还颇有创意地增添了“热线”的使用参与临床试验的任何方面均有权拨打此电话号码，论述其对于所进行试验的各种观点。欧盟也在加强GCP的遵循力度。多项新的规程正待实施。工厂车间等组织机构都在为加强普通大众对新的临床试验指南和GCP的理解出力献策。美国FDA也在加强警惕，以杜绝临床调查尤其是基因治疗试验中出现的疏忽。FDA还对在其它国家进行的临床试验予以关注，尤其鼓励其实施ICH GCP。这样的越国举措亦可见于健康与人类服务秘书处的受试人群保护部门。8.0 结论在临床试验领域，中国面临着巨大的机遇和挑战。为建立一个可被更广泛接受的架构，不断革新临床试验基础建设即本论述所提到的“全球性法规”，中国应采取强制性举措。这样的革新将为中国带来更多的创新性新药的临床试验，随着创新性新药的尽早进入临床试验，地区性研究能力亦将有所增长。根据诸多审查意见，PhRMA将继续其与SDA的对话，以帮助中国尽快制订流水型的、既有益于提高公众健康水平、又有利于创新性新药研发的条例框架。附件1 几大主要市场的临床试验授权规程正如本案中所提及的，所有经调查的国家（美国、欧盟、加拿大、澳大利亚、新加坡）都在不同程度上检查完善其临床试验条款。上述各国都已、或正在实施ICH条款，避免GCP和治疗疗法方面的监查疏忽，加速临床试验的启动步骤。澳大利亚、加拿大和欧盟均于2001年颁布了全面的临床试验修正法案，这些近期制订的法规权限考虑周密，为SDA将来在把握其法规的制订方向时提供了很好的参考。例如，加拿大的新法规中包括有下列条款：l 在加拿大进行I期到III期人体临床试验的申报方经30天的默认审查期后开展试验；l 用于申报的材料、信息、附加资料、声明、标签、记录和报告应清晰明了；l 对全球通用的“GCP”条例和“药品生产管理规范”引进监测制度；l 在加拿大，对不符合新制订的条款的药物应明确地拒批或暂停其申报、或中止向临床销售该药品；l 根据GCP，申办者应进行所有的临床试验，包括IV期试验，但可减免其IV期试验。http:/www.hc-sc.gc.ca/hpfb-dgpsa/inspectorate/food_drug_reg_amend_1024_gcp_entire_e.html在该文件中，加拿大卫生署将其职责描述为：依托众多参与方包括生产公司、研究授权顾问团、医药委员会、伦理委员会和联邦政府的有效合作而进行药物研发。在这一合作关系中，加拿大卫生署提供确保临床试验正确设计、合理进行，以及受试患者不受到异常伤害的关键服务。该文件还声明道：加拿大卫生署有责任确保其决策的及时性，不至于给人用药物在加拿大的研究和发展带来不利影响。加拿大卫生部的法规框架旨在达到下列目标：l 在不危及加拿大公众健康和安全的前提下，缩短临床试验申报所需的审批时间；l 提高临床试验参与者的安全机制，如严格遵循普遍接受的药品临床试验管理规范准则；l 阐述加拿大审计长的意见：法规制订方应更紧密地参与到临床试验的监控及其后的随访工作中；l 确保加拿大的临床试验法规具有可变通性，但又能充分保证临床试验申报的审批工作不会受到不当的拖延；l 提高运作效率l 在加拿大进行的计划外试验或研究，若不伤及加拿大公众的健康和安全，则应避免其进程受到阻挠；l 对提议进行的变更、及其对在加拿大进行的研发和对加拿大公众的健康和安全可能产生的影响进行评估；l 确保加拿大公众能有更多的机会用上创新药物，更便捷地从新药研究经验丰富的医师处获得意见。1.0 申报资料：ICH、美国、欧盟、加拿大、澳大利亚和新加坡1.1 人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）A. 安全性准则ICH已制订一系列的指导原则，在本案中作为附件加以阐述（附件2：ICH主题和原则；）。“S”系列原则对临床前试验进行了系统详尽的阐述，覆盖了病例可能会面临的各种潜在危险。除非临床前试验显示药物的潜在危险性大于其潜在效用，ICH安全性准则指出：已完成临床前试验的药物可根据GCP临床调查资料筹备开展人体试验。14版ICH有关动物试验安全性准则覆盖了药物的致癌毒性、遗传毒性、动力学、毒性、生殖毒性、生物制品的安全性和药理学数据。全面执行这些准则可作为药物非临床安全性试验的指南，为非临床安全性试验提供了范围和期限的参考意见，并为启动临床试验提供支持(ICH M3, July 1997)。B. GCPsGCP即为“临床试验的设计、执行、操作、调控、审计、记录、分析和报道的标准，其确保记录数据和报道结果的可信性与准确性，并对受试病例的权利、安全与机密性予以保护。” (ICH GCP 1.24)。各国可将ICH GCP指导原则视作向伦理委员会4和法规制订方递呈数据的权威性指南。ICH GCP指导原则发布后即反映了试验参与国与非参与国的最佳操作，并自发布之时起即成为该领域的国际性通行原则。ICH GCP罗列了开始一项临床试验的普遍要求(ICH GCP 2.1-2.13)，以及筹备临床试验的申办者必须纳入计划、予以确保的详实数据：试验路线、所需剂量、试验持续时间以及试验中受试病例的人数(ICH GCP 5.12)。需要重点指出的是：一张“必要文件”审核表可有助于确保在临床试验进行前、过程中和进行后进行规范的记录(ICH GCP 8.1- 8.4)，准予主要调查人员、申办者、 以及所有监控方、研究机构和有关当局介入调控。研究者手册(IB)是ICH GCP（亦是由多国参与的临床试验的主要机制）中的另一关键文件。IB是（非临床和临床）受试产品的相关研究数据汇编，包括可行的市场经验(ICH GCP 7.1, 7.35, 7.36)。其目的在于向研究者和其它试验相关人员提供信息，有助于其理解本案关键条款的基本原理，以便其更好地遵照执行。本案期望可用的信息其类型与范围将随受试产品不同的研究级别进行相应变化。若受试产品已经上市销售，医药研究者充分了解其药理性质，研究者手册可以不包括详尽的药品信息。(ICH GCP7.1)尽可能给出临床前与临床试验的具体信息。(ICH GCP, 7.3.5, 7.3.6)IB是向伦理委员会提供的诸多文件中的关键部分： “伦理委员会可能会要求申办者提供下述资料以履行其职责：试验草案/补充条款、书面意向表以及反映试验申办者最新提议的书面意向表、病例招募程序（例如：广告）、向病例提供的研究者手册(IB) 书面信息、有效的安全性信息、给予病例的钱款及补偿信息、研究者当前的个人履历和/或其它证明其资格的文件，以及其它相关文件。” (ICH GCP 3.1.2.)根据ICH GCP，申办者须引起重视的是：其必须在提议将药物用于人体前充分开展非临床试验，并将其药物的试验结果和最新发现全面告知调查人员和伦理委员会。在向有关当局递交有关声明或资料时，申办者应达到各方面条件，并“保存可证明其与草案条例一致性的所有材料” (ICH GCP 5.10)。根据ICH文件，下列几点可视作为关键条目：l 在这些ICH GCP的各种规定中，没有要求先提供临床数据以供临床试验审批，临床数据不是临床试验审批文件中的必要项目。在实践操作中，若有此类要求，药物将永远不会被用于人体研究。l 与此相对的是，对已有的临床数据、或药物上市后使用的数据需进行摘要总结。l ICH GCP指导原则亦未曾要求在进行临床试验前完成所有非临床试验，即对在临床试验进行时完成的一系列毒理和病理试验亦予以认可。l 在调查阶段得出的化学和生产数据应为高度概括性陈述。l ICH文件未对详尽的化学和生产控制资料(CMC)作出要求，也未提及需向政府实验室提供药物样品用于检测。在实行ICH的早期阶段，要求递呈详尽的CMC资料或药物样品并非全球性认可的最佳科学操作， 故ICH文件中不包括上述诸条。以此而论，参考其它主要市场的操作、以及ICH发布的准则，SDA要求提供三批临床试验用药的样品的做法值得商榷。1.2 美国食品药品监督管理局（FDA）美国FDA的文件性要求与其它评述国家类似，可参见21 CFR 312部分。下例条款的关注焦点为21 CFR 312.22中提及的关键论述点（IND申报的普遍原则），312.23中包含的更详尽内容已列于本案的附件中（参见附件3）。a. 为确保某一特定申报药物已完成本章节(a)段中列出的各条项目，其IND资料中须包含的信息由该药的下列因素决定：药物的新颖性、此前该药物已开展到的试验程度、该药已知或可能存在的危险性、该药目前所处的试验期。b. 继IND之后提交的、包含新的或经修正条款的补充资料应与此前递呈的资料保持一致的逻辑性，并应由附加信息予以支持，包括动物毒理试验或其它适当的人体试验5c. 为了提高申报资料的审阅效率 ，试验申办者应遵照列于312.23部分的IND表执行，并形成惯例。申办者亦应根据其试验药物的种类和可用信息的特性，遵照每一部分的信息内容谨慎操作。1.3 欧盟（EU）欧盟的临床试验指导中指出：“进行人体临床试验的公认准则是：在有关医学和生物学原则指导下，对人的权利和尊严予以保护如1996年赫尔辛基宣言中的相关说明。临床试验病例受到的保护源于：进行任何临床试验前均须进行的毒理试验结论该结论由伦理委员会和成员国的主管当局进行筛定，故可对受试者面临的风险进行评估；以及人体数据的保护法规。”(2001/20/EC指导原则, 4 April 2001, OJ L121, 1/5/01, 导言 (6)。)欧盟的试验指导与FDA的IND有类似之处：欧盟当局具体规定，人用药物在进行临床试验时须从主管当局获得授权，递交详实的附加资料时发布声明，临床试验结束时亦应予以宣布。欧盟委员会，公司总署，ENTR/6418/01, 草案 6, 2002年7月, pp. 611。欧盟强调指出，临床数据并不是审批临床试验的前提条件：“当局并未特别规定申请方必须提供临床试验数据，方可获得临床试验批准，申请方应遵循欧盟委员会药品研发的临床试验总则临床试验普遍规则指导原则之注意事项(CPMP/ICH/291/95)”。欧盟委员会，详细指导原则， ENTR/6418/01, 草案 6, 2002年7月, pp.10.在某些欧盟成员国，伦理委员会可全权裁决是否准予进行临床试验，管理当局则不担此任。如此情况下，临床试验指导和操作指导规定：伦理委员会将一并接收（有关受试者权益和安全）的资料和在其它情况下将递呈于管理当局的、来自临床前试验的相关数据的信息资料如化学方面信息等。1.4 加拿大加拿大卫生署颁布的法规的第C.05.005节阐明了申请者申请获准分发或进口药物用于临床研究的要求。此申请必须由申请者在加拿大的高级卫生官员或技术官员及高级行政官员签准并注明日期，并且必须包含下列资料和文件：(a) 一份临床研究方案；(b) 一份陈述受试者参与临床研究后可能对其健康带来的危险和预期效益的声明，将被列入每份知情同意书中。(c) 临床研究证明，由申请者在加拿大的上级卫生官员或技术官员及上级行政官员签准并注明日期，包含：(i) 方案标题和临床研究编号；(ii) 药物的商品名，化学名或编码；(iii) 药物的治疗类别和药理学分类；(iv) 药物的药用成分；(v) 药物的非药用成分；(vi) 药物的剂型；(vii) 申请者的名称，地址，电话号码及可用的传真号码和电子邮件地址；(viii) 若打算进口药物，在加拿大的经销代理商的名称、地址、电话号码及可用的传真号码和电子邮件地址；(ix) 每个临床研究基地研究者的姓名、地址、电话号码及可用的传真号码和电子邮件地址，若在提交申请时已知；(x) 每个临床研究基地批准(a)中提到的方案并批准包含(b)中提到的声明的知情同意书的研究伦理委员会的名称、地址、电话号码及可用的传真号码和电子邮件地址，若在提交申请时已知；(xi) 声明(A) 临床研究将依照GCP及法规进行；(B) 申请中包含或引用的所有资料都是完整，准确无误的；(d) 以前拒绝批准(a)中提到的方案的研究伦理委员会的名称、地址、电话号码及可用的传真号码和电子邮件地址，其拒批的原因和日期，若在提交申请时已知；(e) 包含下列产品信息的资料，即：(i) 药物的理化性质和药学性质；(ii) 药物的药理学，包括在各种受试动物中的代谢；(iii) 药物的药动学及其代谢，包括药物在各种受试动物中的生物转化；(iv) 根据单剂、多剂或特殊研究，在任何一种受试动物中药物的所有毒理学反应；(v) 在任何一种受试动物中药物的所有致癌性研究结果；(vi) 药物的所有临床药动学研究结果；(vii) 所有先前的药物临床研究的安全性、药效学、疗效和剂量反应的资料；省略对特殊类别药物的特定要求。(g) 若药物尚未按照第C.01.014.2(1)分段指定识别号码或是个新药，尚未按照第C.08.004(1)分段发给符合通知，包括生产场所在内的药物的化学和生产资料；(h) 在每个临床研究基地计划开始临床研究的日期（如果提交申请时已经知到）。1.5 澳大利亚根据澳大利亚治疗产品管理局（TGA）的情况说明书 “Clinical Trials at a Glance”，申请治疗产品进入临床研究可采用2种方案，临床研究通报方案（CTN）和临床研究免除方案（CTX）6。 CTN方案为通报方案：研究者应申请者的请求直接向人类研究伦理委员会（HREC）提交包括临床研究方案在内的计划进行的临床研究有关的全部材料。TGA不审评任何与临床研究有关的材料。HREC负责评价研究设计的科学有效性，药物的安全性和疗效，研究过程在伦理上的可接受性，并负责批准研究方案。临床研究基地的“批准部门”考虑HREC的意见，最终同意进行临床研究。CTN研究在通报TGA并付清相关费用后才能开始进行。 CTX方案为批准过程：申请者向TGA提交进行临床研究的申请。TGA确定是否对该产品的用法指南存在异议。若提出异议，在此异议获得满意的解决后才可进行临床研究。若未提出异议，只要产品在最初获准的用法指南范围内使用，申请者就能凭借CTX申请进行多次临床研究，而无需TGA另行评定。每项临床研究必须通报TGA。申请者在收到TGA关于申请的书面意见并获得伦理委员会和进行临床研究的医疗机构批准后才能开始进行CTX研究。申请者通常启动、组织和资助临床研究，并维护与临床研究的进行有关的医学合法性。申请者对CTN或CTX作出初步选择。伦理委员会对研究方案进行审评，然后将意见提供给“批准部门”，随后“批准部门”确定是否同意进行临床研究。至于是经由CTX还是 CTN途径获准进行临床研究的关键性决定因素取决于伦理委员会是否选取了合适的专家来评定该产品的安全性。“只要给予适当指导，使 HREC确信能根据科学的意见做出决定，那么为什么任何研究都不考虑CTN途径就显得毫无理由了。（但HREC可能决定不根据CTN方案进行审评，建议根据CTX方案进行审评）” 。参见“未获准治疗产品澳大利亚申请临床研究入门2001年5月”。对涉及基因治疗药或相关治疗药的研究方案都有特殊规定。此类方案需同时获得HREC和基因及相关治疗药研究专家小组（GTRAP）的许可。若该产品已获得其他国家管理部门（药物审评标准与TGA相同）许可进行临床研究，批准就可简化。与本案中调查的其他国家一样，在澳大利亚，未获准治疗性产品的临床研究的申请或通报与注册申请无关。注册申请在审评中时，可提交进行临床研究的通报或申请。同样，药品申请在澳大利亚的临床研究或进行中时，可提交注册申请。CTN的内容（表2954，2001年5月）i. 申请者名称ii. 方案数和临床研究数（若增加新的临床研究基地）iii. 研究题目iv. 研究类型（I、II、III、IV期，生物利用度/生物等效性）v. 使用的对照品（安慰剂或对照药）清单，是否基因治疗药，是否亦在其他国家进行临床研究vi. 预期研究的开始日期和结束日期vii. 药品的详细情况（化学名和商品名，剂型，剂量，生物来源）viii. 研究点的详细情况ix. 申请者的受训和技能证明，遵从GCP（包括伦理委员会批准）和TGA法规的承诺；x. 临床研究者证明（类似）。xi. 人类研究伦理委员会证明；xii. 批准部门的证明CTX的内容（表2954，2001年5月） 与上述的相同，再包括：xiii. 所含成分（每种成分的名称，规格，量/剂或%量）xiv. 临床用途和给药途径xv. 用法指南中的有效剂量范围和作用持续时间xvi. 制剂生产商名称及生产地xvii. 主要生产过程的描述xviii. 成品规格xix. 容器类型，包装规格，保存期，储存注意事项xx. 分装商xxi. 进口商xxii. 活性成分和制剂的生产商名称和生产地xxiii. 质量控制地及配置1.6 新加坡新加坡卫生科学管理局自1978年以后拥有有关临床研究的法规，最近一次修改是在1998年。新加坡的法规简短清楚，临床研究申请（在下面所示的网站上）流水型、新颖。通常申请程序如下：i. 在对药用产品进行临床研究前，需要获得卫生科学管理局发出的进行临床研究许可证明（CTC）。ii. 在新加坡进行临床研究应遵守1975药品法案和1998药品（临床研究）（修正案）法规。此外，在新加坡进行临床研究必须遵守当地的GCP。iii. 申请：a. 在获得进行临床研究的医疗机构的伦理委员会认可后，由医药管理中心对CTC申请进行审评。b. 申请表可以向卫生科学管理局药物临床研究委员会秘书处索取，并进行咨询。c. CTC申请表亦可从.sg/moh/forms/index.html站点下载。 d. 申请者（必须是在当地注册的公司）应以硬拷贝并加密的形式将CTC申请提交药物临床研究委员会秘书处。e. 应完成申请表除A3和C外的所有部分。多中心研究应完成A3部分，若在临床研究中使用对照药应完成C部分。f. 申请的H部分中规定的所有文件应贴上标签，加上标记，附在完成的申请表后，整理成申请卷宗。g. 每次申请CTC都应提交原始申请卷宗（即提供主要研究者和申请者的原始申报书）。此外，原始申请卷宗应一式6份。h. 在2个或以上的当地医疗机构使用同一研究方案进行同一药物的临床研究只需申请1次。iv. 进行临床研究许可证明（CTC）a. 发给的CTC针对特定的研究药物，研究方案和进行临床研究的医疗机构。参与多中心研究的每个医疗机构都拥有自己的CTC。b. 以主要研究者的名义发给CTC。c. 除非另外说明，CTC的有效期为2年。d. 若CTC到期时研究尚未完成，申请者应提出延长CTC的书面请求，并提交中期临床报告以支持该请求。2.0 批准程序30天通报后自动批准美国，欧盟，加拿大，澳大利亚，新加坡许多主要管理当局采用的临床研究批准方法的另一要点是管理当局不需要正面批准临床研究申请。而30天后，申请即被认为已获批准。对于考虑采用此方法的管理当局，要求在临床研究开始前对其进行审评并批准，最初可能存在立法障碍。若是这种情况，管理当局可采用折衷办法，或使用内部控制在30天内做出决定或采用“默认即是批准”，或授权医疗机构主管当局批准临床研究。后者类似于澳大利亚的审评制度。2.1 美国FDAFDA关于批准临床研究的法规（21 CFR 312.40）如下：a. IND生效i. FDA收到IND后30天，除非FDA通知申请者IND中所述的研究应停止临床；或ii. 此前收到FDA通知，IND中的临床研究可以开始。FDA将通知申请者其收到IND的日期。b. 申请者可以向IND中指定的研究者递送“研究用药物”：i. FDA收到IND后30天；或ii. 此前FDA批准递送药物。c. 根据本节中的(b)，IND生效后研究者才能给予受试者研究用药物。第312.42节论述了停止临床及请求更改。关键部分如下：a. 总则： 停止临床是由FDA向申请者发出的延缓进行已申请的临床研究或暂停正在进行的研究的命令。停止临床令适用于IND中包括的1个或多个研究者。当已申请的研究被认定停止临床，就不能给予受试者研究用药物。当正在进行的研究被认定停止临床，就不能招募新的受试者加入研究并给予研究用药物；为了病人的安全，已经参与研究的病人应停止包括研究用药物的治疗，除非经FDA特别许可。b. 若IND被认定停止临床，申请者书面请求解除停止临床并提交针对停止临床令中标明问题的全面答复，FDA应在收到请求和答复后的30天内给予申请者书面答复。FDA的答复或是解除停止临床或是维持停止临床，并将陈述做出此决定的原因。即使在30天的答复期内，申请者在未收到FDA解除禁令的通知前，不能进行临床研究。c. 复审。若申请者不同意列举的停止临床理由，申请者可以根据第312.48节要求复审。根据21 CFR 312.40，类似法规适用于治疗药IND。2.2. 欧盟（EU）根据新的欧盟临床研究指令，欧盟的临床研究批准方法与美国相似。Directive 2001/20/EC, 4 April 2001, OJ L121, 1/5/01，前言第(11)段中指出：“通常，批准是默许的，即若在指定时间内未受到伦理委员会谴责和主管当局的反对，就能开始临床研究。然而，在特别复杂的情况下（如基因治疗药），临床研究申请需要明确的书面批准。第9款：（ 开始临床研究）指出，a. 申请者在伦理委员会给出同意意见，且成员国有关主管当局通知申请者所有临床研究基地都合格后，才能开始临床研究。获取这些意见的过程可同时或不同时进行，这取决于申请者。2.3. 加拿大根据加拿大最新的临床研究法规