胸外科术中区域缓释化疗研究进展课件

胸外科各位老师: 下午好! 江苏先声药业有限公司 周继奎,术中区域缓释化疗 的研究进展,Dr. Henry Brem the Director of the Department of Neurosurgery, Johns Hopkins Hospita,将抗癌药负载于可降解或不可降解的赋形剂制备成药物缓释系统，经不同方式植入（注入）肿瘤组织、瘤周组织的间质中或肿瘤切除后的瘤床，从而起到局部持久化疗的目的，降低了系统毒副反应，起到了类似靶点给药的一项治疗技术。,interstitial chemotherapy（间质化疗 ）,J Neurosurg. 1991 Mar;74(3):441-6.,IntraDose（顺铂/肾上腺素凝胶）：为一含顺铂及肾上腺素的粘性可注射凝胶，主要用于头颈部肿瘤、肝癌等肿瘤的穿刺治疗，缓释时间为5天，目前处于III期临床试验阶段。 每毫升含: 顺铂4mg/mL HNSCC的标准治疗药物 肾上腺素0.1mg/mL 用于血管收缩 胶原蛋白凝胶 使顺铂可以稳定而均匀地分布,顺铂,肾上腺素,国外研究进展,经皮穿刺肝肿瘤内植入IntraDose,瘤内高药物浓 度并维持长时间,(药物从凝胶内缓慢地分散出来.与顺铂静脉给药相比增加了恶性肿瘤细胞对高顺铂药物浓度的暴露时间、并减少了全身组织对顺铂的暴露),将药物给到 预定的给药部位,中人氟安 -氟尿嘧啶植入剂,区域缓释化疗代表产品：,白色或类白色 圆柱形颗粒,5-Fu微囊,高分子骨架,5-Fu,图3 药粒结构示意图,实样直径 0.8mm，长4mm,氟尿嘧啶植入剂,中人氟安 -产品特性,独特的缓释技术： 1、释药15天以上（有效浓度维持21天左右） 2、释放速率稳定： 24h释放20%、120h释放50%、360h释放75%以上 全新的给药方式 1、固体植入剂： 体积小，植入到组织内不会流失，不会显著增加局部组织张力 2、直接在瘤内、瘤周、瘤床、可疑亚临床病灶或微转移灶给药,中人氟安（氟尿嘧啶植入剂） -区域缓释化疗的特点,毒副反应小 大大降低了全身组织对药物的暴露,药物浓度高,作用时间长 15天以上：在病灶部位作用达21天左右,药物分布合理 以植药点为中心扩散半径3cm以上(最远达到7cm)、,理论依据,“种子土壤”学说 细胞周期理论和细胞动力学 5-FU药代学和药动学、特点,“种子”学说-术后亚临床病灶客观存在 *日本14000例进展期胃癌根治性手术后复发率50-70%，主要原因是术后人体内微小癌细胞（亚临床病灶）的存在。其中 腹膜复发： 50.4% 局部复发： 25.9% 第16组淋巴转移： 21.3-39.0% 血行转移（肝脏转移）：14.7% 朱正纲.胃癌术后复发的外科综合治疗.中华胃肠外科杂志,2003,6(6):3, 357-359,食管癌术后亚临床病灶的客观存在 根治术后局部或区域复发： 40% 复发的时间： 2年内 转移复发的部位 淋巴结：纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结 消化道：吻合口、食管残端、残胃 Roth JA,et al.Esophageal cancer.In:Devita VT,eds.CANCER principles and practice of oncology,5th ed.philadelphia:Lippincott Raven.2001,1013,术后微残留病变的三个来源 (Sugarbaker) T3或T4期肿瘤的浆膜侵润; 手术过程中从有阳性淋巴结的切断的淋巴管溢出癌细胞; 癌组织中失去的血液进入腹腔内.,New prospects for the control of peritoneal surface dissemination of gastric cancer using perioperative intraperitoneal chemotherapy Cancer Therapy 2004 Vol 2, 79-84,“种子”学说-术后亚临床病灶客观存在,“土壤”学说-术后残留癌细胞生长的良好环境,损伤、出血 生长因子血小板活化因子炎症介质增加 免疫低下 原位癌对转移癌的抑制消失,肿瘤细胞,术后1周 快速增殖,胃肠肿瘤外科综合治疗原则,胃肠道肿瘤外科综合治疗新技术 林言箴等,转移灶,各期肿瘤手术示意图,根治切除 + 术中区域化疗 + 术后化疗,多种方式的综合治疗,根治手术,亚临床残留,亚临床残留,亚临床残留,a、b,肿瘤细胞周期理论:,核心提示: 尽管亚临床病灶几乎均处于增殖状态；然而5-Fu 冲洗并留置，作用时间太短(6-8小时),仅能杀灭一部分处于S期及部分G1期的细胞，而大多数处于G2、M期的细胞逃避了打击。,几种肿瘤细胞的周期时间:,胃癌细胞增殖周期15-84小时；(1) 肠癌细胞增殖周期39-123小时；(2) 食管癌 细胞增殖周期28-41小时; (3) 提示:药物的作用时间须覆盖肿瘤细胞的数个增殖周期。 相关文献出处: 3 (1):1)Cancer Res. 1984 Nov;44(11):5266-72. Cell proliferation and growth of gastric carcinoma induced in inbred Wistar rats by N-methyl-N-nitro-N-nitrosogu anidine 2)Cells Tissues Organs. 2004;177(1):37-46 Establishment and characterization of a human gastric carcinoma cell line TMC-1 (2) J Surg Res. 1991 Dec;51(6):457-62 Cell cycle parameters and DNA ploidy in colorectal carcinomas (3)Gut. 1992 Apr;33(4):524-9, 524-529 Proliferation in human gastrointestinal epithelium using bromodeoxyuridine in vivo: data for different sites, proximity to a tumour, and polyposis coli.,肿瘤细胞体积越小，增殖越快，对化疗越敏感。随肿瘤细胞体积增大，增殖放慢，对化疗越发不敏感。（提示G0期细胞增加）,引自：UICC 临床肿瘤学手册 第七版 2000:2,Gompertz曲线,术前肿瘤细胞生物学特点： 1、肿瘤体积大：1克至1000克（细胞数约1091012） 2、癌细胞生长增殖比率低（约10%40%），G0期细胞（非增殖）含量约为60%90%；而我们常用药5-Fu，DDP，ADM均对G0期细胞无作用。 3、自发耐药细胞数量，其机率约为总负荷10-5； (例：1cm3癌细胞约含109癌细胞，即有104自发耐药细胞） 因G0期细胞多、自发耐药细胞多，实体瘤化疗效果差，手术切除是首选,术中肿瘤细胞生物学特点 ： 1、负荷小（103107） ; 2、残留癌病灶迅速（24小时内）进入增殖状态，增殖比率高（约100%）。几乎所有细胞均可进入5-Fu敏感的时相（G1、S期）；此时的癌细胞对化疗药物异常敏感; 3、正因为负荷小，所以自发耐药细胞数量少; 4、一周内可增殖24-27倍，成为可见肿瘤。 术中是消灭残留灶，降低复发率的最佳机会，此机会稍纵即逝，外科医生独有,5-FU药代学（经静脉全身化疗）,国内外循证医学的证据：, 5-Fu移植瘤裸鼠试验 临床应用报告,国外5-Fu移植瘤裸鼠试验 1.手术前化疗组 2.术中化疗组 3.术后常规化疗组 4.单纯手术切除组 5.单独5-Fu腹腔化疗组 6.对照组 Rashidi B, An ZL, Sun FX, et al. Efficacy of intra-hepatectomy 5-FU on recurrence and metastasis of human hepatocellular carcinoma in nude mice.Int J Cancer, 2001, 231-5,实验报告：,结果：术中化疗效果显著优于其它组 1、术中化疗组的宿主生存期（中位数127天）明显长于对照组（中位数53天）和其他治疗组。 2、术中化疗组淋巴结转移率为20%，其余各组达63-100% 3、术中化疗组腹腔内癌症复发率明显降低,50%的裸鼠在150天观察期无肿瘤复发。 Rashidi B, An ZL, Sun FX, et al. Efficacy of intra-hepatectomy 5-FU on recurrence and metastasis of human hepatocellular carcinoma in nude mice.Int J Cancer, 2001, 231-5,中晚期胃癌术中氟尿嘧啶植入剂的疗效观察 二军大长海医院外科毕建威教授等,2年生存率提高28.7% （73.1% vs 44.4%; p0.05）,试验分组,三组临床资料经X2检验无显著性差异（P0. 05），具有可比性。,上海胸科医院林强,试验组术中给药方法：,所有患者接受根治性手术（扩大范围的淋巴结清扫术），三组患者手术方式比较无显著性差异，在试验组患者癌肿周围区域的食管床均匀撒入缓释氟尿嘧啶植入剂200mg300mg，腹腔内撒入300mg400mg，总量为500mg700mg ，给药部位距吻合口至少2cm ，为防止药物脱落，撒入的药物以生物蛋白胶固定。,研究结果-全身安全性,试验组所有患者术后至第一次全身化疗期间均未出现血液系统、消化系统、神经系统的全身不良反应。,研究结果-局部安全性,三组患者术后并发症的比较,三组患者的局部安全性经X2检验无显著性差异（P0. 05）,研究结果-2年生存率,三组患者2年生存率比较,三组患者的2年生存率经X2检验有显著性差异（P0. 05）,研究结论：,本研究结果显示，该制剂具有良好的耐受性，无明显的不良反应和毒副作用，不会影响病人术后的恢复和全身静脉化疗的正常进行。 本研究2年生存率随访提示术中应用氟尿嘧啶缓释植入剂及时化疗，不但对给药区域高浓度化疗药物的冲击作用，而且可以维持相对较长的药物作用时间，可提高患者